Sarkom z interdigitujících dendritických buněk dolní končetiny rezistentní k vysokodávkované chemoterapii BEAM s autologní transplantací kmenových krvetvorných buněk – popis případu a přehled literatury

Overview

Sarkom z interdigitujících dendritických buněk je velmi vzácnou jednotkou ze skupiny malignit odvozených z buněk histiocytární linie. Identifikovat tuto nosologickou jednotku je možné pouze na základě speciálních imunohistochemických vyšetření. Mladý muž zpozoroval ve věku 25 let tumorózní zduření v proximální části levého bérce. Patologický proces postihoval proximální epifýzu tibie a přilehlé měkké tkáně. První FDG‑PET vyšetření, provedené v rámci stanovení klinického stadia nemoci, prokázalo vysokou aktivitu v oblasti primárního tumoru (SUV 7,71) a v oblasti regionální tříselné uzliny (SUV 4,25). Histologické vyšetření diagnostické exscise z tumoru v tibii a exstirpované zvětšené regionální uzliny v levém třísle bylo uzavřeno jako sarkom interdigitujících dendritických buněk. Tato diagnóza byla potvrzena patology z dalších dvou ústavů v ČR a vzhledem k neobvyklosti diagnózy také patology v Regensburgu (Německo). Léčbu jsme zahájili chemoterapií, podávanou v rámci klinických studií pacientům s agresivními lymfomy, kombinací MegaCHOP. Po 4 cyklech však nebyla zřetelná léčebná odpověď v místě primárního tumoru. Proto po těchto 4 cyklech byla léčba MegaCHOP ukončena. Dále jsme pacienta směřovali k vysokodávkované chemoterapii s autologní transplantací kostní dřeně, podobně jako u agresivních lymfomů. Sběr kmenových krvetvorných buněk z periferní krve byl úspěšně proveden po chemoterapii ESHAP. Před vysokodávkovanou chemoterapií bylo provedeno kontrolní FDG‑PET vyšetření. Byla nalezena pouze zvýšená aktivita v oblasti proximální části bérce vlevo o aktivitě SUV 4,6. V měsíčním intervalu od chemoterapie ESHAP následovala vysokodávkovaná chemoterapie BEAM s autologní transplantací krvetvorné tkáně. Na vysokodávkovanou chemoterapii navázala radioterapie cílená na primární tumor bérce (70 Gy). Třetí kontrolní FDG‑PET vyšetření bylo provedeno 3 měsíce po ukončení radioterapie. Prokázalo přetrvávající zvýšenou aktivitu v oblasti primárního tumoru (SUV 2,69) a nově se objevilo ložisko aktivity v oblasti inguinálních uzlin vlevo (SUV 4,09). Aktivita odpovídala přítomnosti viabilní nádorové tkáně v primárním ložisku a novým metastázám v tříselných uzlinách, další šíření nebylo v té době prokázáno. Provedeno odstranění tříselních uzlin vlevo. Histologické vyšetření potvrdilo postižení uzliny stejným typem tumoru, čili aktivitu nemoci i přes intenzivní chemoterapii. Pro podezření na přetrvávání viabilního tumoru v bérci dle intenzity kumulace FDG‑PET a průkazu nového postižení regionálních uzlin byla upřednostněna nyní, po selhání chemoterapie, chirurgická léčba. Po odstranění tříselních uzlin byla provedena exartikulace v kolením kloubu vlevo. Následovala radioterapie na oblast regionálních inguinálních uzlin (56 Gy). Poslední čtvrté PET-CT vyšetření, provedené 4 měsíce po ukončení ozáření inguinální oblasti, prokázalo masivní diseminaci do oblasti ilických a paraaortálních uzlin (lymfadenopatie až 6 cm v průměru) o aktivitě 5,9–6,73 jednotek SUV. V současnosti testujeme citlivost nemoci na 2-chlordeoxyadenosin a hledáme další léčebné možnosti. Uvedený popis je dle našich vědomostí prvním dokumentovaným případem lokalizace sarkomu z intedigitujících dendritických buněk v tibii a měkkých tkáních bérce. V literatuře jsme nenalezli zkušenosti s vysokodávkovanou chemoterapií s podporou autologní transplantace krvetvorné tkáně u tohoto typu tumoru. V našem případě dokumentujeme chemorezistenci k vysokodávkované chemoterapii, ale zároveň dokumentujeme určitou radiosenzitivitu tumoru.

Klíčová slova:
sarkom z interdigitujících dendritických buněk – vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací – FDG-PET zobrazení

Úvod

Neoplazie z dendritických buněk se vyskytují velmi vzácně. WHO klasifikace krevních chorob je rozčleňuje do 5 skupin:

1. histiocytózy z Langerhansových buněk
2. sarkom z Langerhansových buněk
3. sarkom z interdigitujících dendritických buněk
4. sarkom z folikulárních dendritických buněk
5. sarkom z dendritických buněk, blíže nespecifikovaný

Interdigitující dendritické buňky patří do skupiny antigen prezentujících buněk a jsou charakterizovány četnými intercelulárními junkcemi. Zpracovávají antigen na peptidové fragmenty. Interdigitující dendritické buňky se fyziologicky nacházejí v T-buněčných oblastech lymfatických uzlin a vůbec lymfatické tkáně obecně (slezina i lymfatická tkáň asociovaná s mukózou). Podobně jako Langerhansovy buňky exprimují interdigitující buňky protein S-100, ale na rozdíl od Langerhansových buněk neexprimují Birbeckova granula a CD1 antigen. Interdigitující dendritické buňky exprimují četné makrofágové receptory, ale ne komplement. Sarkomy odvozené z interdigitujících buněk jsou ve světové literatuře popisovány zcela výjimečně a primárně kostní tumor z interdigitujících buněk zatím v literatuře popsán nebyl.

Zásadní pro léčebný úspěch je možnost provedení totální resekce. Pokud to není možné, používají se stejné chemoterapeutické režimy jako pro léčbu nehodgkinských lymfomů. Uvádí se, že efekt samotné chemoterapie není tak dobrý, jako je u maligních lymfomů, i když je svou manifestací připomínají [1–3].

Popis případu

Mladý muž, narozený v roce 1981, byl až do vzniku tohoto onemocnění do svých 25 let bez vážnějších zdravotních potíží. První příznaky nemoci, bolesti v oblasti kolenního kloubu vlevo, začal pociťovat v červnu roku 2006. Později se objevilo zduření proximální části bérce. Na Ortopedickou kliniku FN u sv. Anny v Brně byl přijat v únoru roku 2007. Důvodem k přijetí byla diagnostika bolestivého zduření měkkých tkání v proximální části bérce (tibie), které nebylo pohyblivé proti spodině.

Na běžném RTG snímku byla zřetelná dvě ložiska osteolýzy na mediální straně metafýzy tibie o velikosti 20 × 20 mm. CT znázornilo v této oblasti polylobulární cystické ložisko velikosti 50 × 22 × 18 mm septované, bez rozrušení kortiky (obr. 1–6). Při klasické scintigrafii skeletu bylo zřetelné ložisko aktivity právě jen v proximálním úseku tibie. Na MR zobrazení byl popsán excentricky uložený defekt proximální tibie vlevo ventromediálně hypointenzivní proti signálu kosti, laločnatých ostrých kontur, bez známek periostální reakce a zduření měkkých tkání na proximální tibii.

Zobrazovací metody tedy jednoznačně identifikovaly maligní proces nejasného charakteru. Ke stanovení přesné histologické diagnózy provedli ortopedové exscize z tohoto tumoru koncem února roku 2007.

Do histopatologické laboratoře I. pa­tologicko‑anatomického ústavu FN u sv. Anny v Brně byly zaslány 4 fragmenty o maximálním rozměru 40 mm, žlutobělavé barvy, zčásti s přítomností tvrdých kostních tkání. Tkáně byly zablokovány a zpracovány rutinní formol-parafinovou technikou, tvrdé části byly před zpracováním dekalcifikovány pomocí 8% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Byly zhotoveny rutinní řezy barvené hematoxylin‑eozinem, dále provedena speciální barvení dle Gömöriho a Goldnerovy modifikace zeleného trichromu. Imunohistologie byla provedena polymerovou imunoperoxidázovou metodou. Pro elektronovou mikroskopii byla užita formalinem fixovaná tkáň z parafinového bloku, postfixovaná v glutaraldehydu.

Histologické nálezy v rutinním barvení zahrnovaly tumor tvořený krátce vřetenitými a polygonálními buňkami, s málo patrným až objemným dvorcem eozinofilní cytoplazmy bez zřetelných hranic, okrouhlými až protaženými jádry se světlejším chromatinem, drobnými, ale dobře patrnými jadérky. Jádra měla místy nepravidelnou konturu a příležitostně longitudinální zářezy. Celkově buňky rostly solidně, ve fascikulárním nebo vírovitém řazení. Fokálně byla příměs malých lymfocytů a plazmocytů, eozinofilní leukocyty nebyly přítomny. V nádoru byly dobře patrné mitotické figury, ně­kte­ré zřetelně abnormální, indikující maligní tumor. Mitotická aktivita byla 15 mitotických figur na 10 polí velkého zvětšení. Vaskulatura byla v nádorovém infiltrátu poměrně chudá, s přítomností drobných tenkostěnných i silnostěnných cév. V barvení dle Gömöriho byla dobře patrná retikulinová síť kolem jednotlivých buněk i jejich skupin, speciální barvení dle Goldnera demonstrovalo slabou kolagenizaci extracelulární matrix.

Byly provedeny imunohistologické reakce s panelem protilátek s těmito výsledky: difuzně pozitivní byly reakce s protilátkou proti S-100 proteinu, vimentinu, CD68 a lysozymu. Ložiskově pozitivní byla rovněž reakce s protilátkou proti LCA (leukocytární společný antigen). Negativní byly reakce s protilátkami proti CD1a, CD21, CD23, CD35, CD34, HMB45, širokospektrým cytokeratinům, EMA (epiteliální membránový antigen), desminu, hladkosvalovému aktinu a h-caldesmonu. Ki-67 proliferační index (procento Ki-67 pozitivních nádorových jader z celkového počtu nádorových jader) byl odhadem 40–50 %. Populace přimísených malých lymfocytů byla převážně CD3+, ojediněle CD20 pozitivní. Ultrastrukturální nálezy zahrnovaly elongované nádorové buňky s prominentními širokými interdigitujícími výběžky. Jádra byla nepravidelného tvaru, indentovaná. Výbava cytoplazmatickými organelami byla poměrně chudá, s hrubým endoplazmatickým retikulem, Golgiho aparátem, lyzosomy. Nebyly identifikovány melanosomy nebo Birbeckova granula. Světelně mikroskopické, imunohistologické i ultrastrukturální nálezy byly konzistentní s diagnózou sarkomu z dendritických interdigitujících buněk (obr. 7–11).

Ke stejnému závěru došli i patologové ve FN Brno-Bohunice.

Vzhledem k tomu, že primárně kostní manifestace je pro tuto diagnózu zcela neobvyklá, byly histologické vzorky konzultovány v Šiklově patologicko‑anatomickém ústavu v Plzni, kde dospěli ke stejnému závěru, neboť imunohistologické reakce vycházely stejně jako v Brně, a tak prof. MUDr. František Fakan, CSc., potvrdil diagnózu sarkomu z intedigitujících dendritických buněk, tedy stejný výsledek, k jakému došla nezávisle na sobě dvě pracoviště v Brně.

O třetí názor na exscidovaný materiál jsme požádali Institut pro patologii Lékařské fakulty Regensburg v Německu (Institut für Pathologie, Direktor Univ. Prof. Dr. Med. F. Hofstädter, Medizinische Fakultät der Universität Regensburg). Prof. Hofstäter popsal velmi celulární, převážně vřetenobuněčný tumor s atypickými mitózami. Nádorové buňky vykazovaly pozitivitu CD68, negativitu CD117, negativitu CD23, negativitu CD1a, negativitu CD5, CD20 a CD21 negativní, rovněž pancytokeratin byl negativní. Vyšetření proteinu S-100 bylo v nádorových buňkách pozitivní. Vyšetření s protilátkou MIB 1 (Ki-67) svědčilo pro vysokou proliferační aktivitu, pozitivních bylo 80 % všech nádorových jader. Patologové z Regensburgu klasifikovali nádor shodně jako sarkom z interdigitujících dendritických buněk.

Vzhledem k tomu, že sarkomy z dendritických buněk patří do skupiny maligních krevních nemocí, byl pacient po stanovení diagnózy přeložen na Interní hematoonkologickou kliniku LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice.

Při přijetí na toto pracoviště byla při klinickém vyšetření zjištěna hmatná, zvětšená uzlina v levém třísle.

Provedené FDG‑PET vyšetření v březnu roku 2007 prokázalo ložisko zvýšené aktivity svědčící pro tumor proximální části tibie vlevo a postižení popliteálních, femorálních a inguinálních uzlin. Aktivita akumulace fluorodeoxyglukózy byla v oblasti proximálního bérce SUV 7,71 a v oblasti inguinálních uzlin SUV 4,28. Proto byla patologická uzlina z třísla exscidována a podrobena histologickému vyšetření, a to opět jak na brněnském pracovišti, tak morfology v Regensburgu. Byla potvrzena infiltrace stejným typem nádoru, jako byl popsán v bérci. V preparátu popsali patologové zřetelné prorůstání nádorových buněk do cév.

V rámci vyšetření rozsahu nemoci bylo provedeno CT vyšetření malé pánve, břicha a hrudníku. Žádné známky diseminace tumor nad oblast třísla nebyly zjištěny. V dutině břišní bylo popsáno zmnožení nezvětšených lymfatických uzlin.

Měli jsme tedy před sebou pacienta s velkým tumorem v oblasti bérce a s prokázaným postižením regionálních uzlin v třísle s prokázanou angioinvazivitou. Vzhledem k tomuto nálezu se nám jevily vzdálené mikrometastázy za velmi pravděpodobné, byť je žádné vyšetření nezachytilo. Proto jsme upřednostnili medikamentózní léčbu před léčbou operační.

Léčba byla zahájena počátkem dubna roku 2007 cytostatickým režimem MegaCHOP ve složení cyklofosfamid 2 000 mg/m², adriamycin 50 mg/m², vinkristin 1,4 mg/m², vše jednorázově 1. den cyklu a prednison 100 mg (celková dávka) 1.–5. den cyklu. Intervaly mezi cykly byly 21 dní. Od 7. dne cyklu si pacient aplikoval leukocytární růstové faktory (Neupogen). Po 4 cyklech této léčby zůstávalo zduření v oblasti tibie beze změny, bez známek zmenšování. Vzhledem k nepřítomnosti zřetelné léčebné odpovědi jsme v této chemoterapii MegaCHOP dále nepokračovali, ale přistoupili jsme k podání chemoterapie ESHAP (červenec roku 2007) a k následnému sběru kmenových krvetvorných buněk (červenec roku 2007). Chemoterapie ESHAP byla podána ve složení: cisplatina 25 mg/m² 1.–4. den cyklu, etoposid 60 mg/m² den 1.–4. den cyklu, cytosinarabinosid 2 000 mg/m² den 4. Sběr kmenových krvetvorných buněk z periferní krve byl úspěšný.

Počátkem září roku 2007 byla provedena vysokodávkovaná chemoterapie režimem BEAM s podporou transplantace kmenových krvetvorných buněk, získaných z periferní krve. Předtransplantační chemoterapie BEAM byla podána v následujícím dávkování BCNU 310 mg/m² den –7, cytosinarabinosid 120 mg/m² 2krát denně ve dnech –6 až –3, etoposid 240 mg/m² 1krát denně ve dnech –6 až –3, melfalan 140 mg/m² v den –2. Vysokodávkovaná chemoterapie proběhla bez komplikací.

Několik dní před podáním vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací proběhlo v pořadí druhé FDG‑PET vyšetření. Toto vyšetření znázornilo pouze ložisko hypermetabolizmu glukózy v proximální tibii o aktivitě SUV 4,6 svědčící pro perzistenci vitální nádorové tkáně. Další ložiska patologického hypermetabolizmu glukózy nebyla nalezena, a to ani v inguinách nebo v parenchymatózních orgánech.

Proto po ukončení vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací následovala ve dnech 30. 10. 2007 až 17. 12. 2007 radikální radioterapieproximální části tibie vlevo. Na lineár­ním urychlovači byla aplikovaná dávka do ICRU bodu 70 Gy v 35 frakcích tech­nikou 2 lateroleterálních polí (2 LL pole) s postupným zmenšováním polí (po 50 Gy zmenšení bezpečnostního lemu). Použitá energie brzdného záření byla 6 MV. Při ukončení radioterapie byla hodnocena akutní toxicita stupněm 1 dle RTOG kritérií.

Za 3 měsíce po ukončení ozařování bylo v plánu provést kontrolní třetí FDG‑PET vyšetření. Na ambulantní kontrolu se dostavil pacient v únoru roku 2008. V té době již měl novou hmatnou zvětšenou uzlinu v levém třísle. Třetí kontrolní FDG‑PET vyšetření, provedené počátkem měsíce března roku 2008, prokázalo perzistenci viabilní nádorové tkáně v proximální tibii vlevo (SUV 2,69) a v regionální uzlině v levém třísle (SUV 4,09). Drobné ložisko vyšší konzumpce glukózy v břiše vpravo bylo hodnoceno jako nespecifické. Sonograficky byla v třísle zřetelná patologická uzlina velikosti 38 × 14 × 20 mm.

Takže po intenzivní chemoterapii zakončené vysokodávkovanou chemoterapií s autologní transplantací krvetvorných buněk a po ozáření primárního tumoru proximální části bérce (tibie) jsme za 4 měsíce po ukončení léčby měli průkaz metastatického postižení regionálních lymfatických uzlin v třísle a dle intenzity konzumpce glukózy viabilní nádor v tibii.

Tento vývoj signalizuje značnou chemorezistenci tumoru. S pacientem jsme probrali další možnosti: léčbu vysokodávkovanou chemoterapií s alogenní transplantací, anebo provedení možné chirurgické léčby: exartikulace v kolením kloubu a odstranění všech tříselních uzlin. Pacient souhlasil s upřednostněním radikální chirurgické léčby.

Pacient tuto operaci podstoupil v dubnu roku 2008 na I. ortopedické klinice LF MU a FN u sv. Anny v Brně, kde byla provedena exartikulace v kloubu kolením vlevo a odstranění tříselných uzlin vlevo. Stav byl komplikován sekundárním hojením.

Při histologickém vyšetření materiálu odebraného z třísla byla prokázána infiltrace dvou lymfatických uzlin sarkomem z interdigitujících dendritických buněk. Z resekované nohy byly odebrány vzorky z primárního tumoru k vyšetření, v nich však nebyla viabilní neoplastická tkáň zachycena ani při velmi pečlivém vyšetření.

Vzhledem k negativnímu histologickému nálezu z oblasti primárního tumoru po provedené radioterapii (což signalizovalo určitou radiosenzitivitu) jsme se rozhodli k radioterapii na oblast levého třísla. Plánovaná dávka 56 Gy ve 28 frakcích, použili jsme konformní radioterapii, techniku dvou protilehlých polí (AP/PA) s bolusem a kombinací svazků brzdného záření s energií 6 a 18 MV (s akutní toxicitou stupně 1–2).

Další kontrolní PET-CT vyšetření bylo provedeno v říjnu roku 2008, CT zobrazení prokázalo pakety zvětšených lymfatických uzlin v oblasti ilických a paraaortálních uzlin až velikosti 6 cm, jejichž aktivita při PET zobrazení dosahuje SUV 5,9–6,73.

Takže další progrese nemoci, zřejmě v oblasti s dříve okultními mikrometastázami došlo k proliferaci do relativně značných rozměrů, oblasti nad bránicí jsou dle PET zobrazení bez postižení.

Otázka je, jak reagovat na progresi nemoci, nereagující na MegaCHOP a vysokodávkovanou chemoterapii BEAM s autologní transplantací krvetvorné tkáně.

T.č. jsme zahájili paliativní chemoterapii 2-chlordeoxyadenosin a další postup bude dle citlivosti nemoci na tento lék. Průběh nemoci shrnuje tab. 1.

Diskuze

Sarkomy z interdigitujících dendritických buněk anebo folikulárních den­dritických buněk jsou extrémně vzácné. Jejich výskyt je tak nízký, že v literatuře nelze nalézt informace o jejich incidenci. Informace o těchto typech nádoru lze čerpat pouze z popisů jednotlivých případů nebo z popisů nevelkých skupin nemocných. Z přehledu publikací o dendritických sarkomech je zřejmé, že sarkomy z interdigitujících dendritických buněk jsou mnohem vzácnější než sarkomy z folikulárních dendritických buněk. Odborná literatura popisuje jak nodální, tak extranodální místa vzniku primárního tumoru.

Poměrně četné jsou popisy případů, kdy primární lokalizace byla v periferních uzlinách krku, podpaží a třísel [4–17]. Relativně četné jsou také popisy primární nodální či extranodální lokalizace těchto sarkomů v ORL oblasti [18–36] a v orgánech a tkáních dutiny břišní [37–48], zatímco v dutině hrudní se vyskytují méně často [49–53]. Zcela raritní jsou pak popisy dendritického sarkomu v prsu [54], víčku [55], močovém měchýři [56], varleti [57]. Současná přítomnost buněk dvou maligních linií v uzlině byla také popsána: sarkom z interdigitujících buněk a maligní lymfom [7]. O postižení kostní dřeně mluví pouze jedna práce [49]. Popis primárního vzniku tumoru v končetině jsme literatuře nenašli.

Stanovení diagnózy sarkomu z interdigitujících dendritických buněk není možné pouze na podkladě klinických nebo světelně mikroskopických nálezů, k potvrzení jsou nutná imunohistochemická a také ultrastrukturální vyšetření. Vzhledem ke vzácnosti tohoto typu tumorů je vhodné tuto diagnózu nechat potvrdit i na dalších morfologických pracovištích [58–66].

Při morfologickém vyšetření je nutné diferenciálně diagnosticky vyloučit především sarkomy z jiných typů dendritických buněk, které mají podobnou morfologii, diferencující jsou tedy jejich imunohistologické profily. Sarkom z folikulárních dendritických buněk může mít podobný vzhled, zvláště vírovitý růst vřetenitých buněk, které jsou nicméně CD21, CD23 a CD35 pozitivní [1–3]. CD21, CD23 a CD35 jsou markery folikulárních dendritických buněk a buňky sarkomu z interdigitujících dendritických buněk jsou při vyšetření na tyto markery negativní.

Z tumorů z Langerhansových buněk se může sarkomu z interdigitujících dendritických buněk podobat zvláště sarkom z Langerhansových buněk, tento typ tumoru je nicméně charakteristický svou CD1a pozitivitou při imunohistologickém vyšetření a jejich imunoprofil umožňuje snadné odlišení. Ultrastrukturálně lze u nádorů z Langerhansových buněk nalézt Bierbeckova granula, která u tumorů z interdigitujících dendritických buněk chybí. Rovněž sarkom z intermediárních dendritických buněk by byl CD1a pozitivní. Další možností v diferenciální diagnóze je pravý histiocytární sarkom, i když je nutné myslet na to, že většina případů dříve takto klasifikovaných byla přehodnocena na velkobuněčné anaplastické lymfomy nebo periferní T‑lymfomy při užití molekulárně genetických metodik. Při uplatnění striktních diagnostických kritérií je histiocytární sarkom velmi vzácný [58,59]. Úvodní morfologický dojem u histiocytárního sarkomu je velkobuněčný difuzní lymfom nebo anaplastický lymfom, tedy poněkud odlišný od vřetenobuněčného nádoru, jakým je sarkom z interdigitujících dendritických buněk. Imunohistologicky S-100 protein exprimují v nižším počtu případů, asi v 1/3, zatímco u sarkomu z interdigitujících dendritických buněk je exprese S-100 konzistentní. Při elektronově mikroskopickém vyšetření chybí atributy tumoru z interdigitujících dendritických buněk, interdigitující junkce. Inflamatorní myofibroblastický tumor nebo sarkom, který byl popsán v nejrůznějších anatomických lokalizacích, může mít obdobnou morfologii, ale je S-100 protein negativní, a oproti tumoru z interdigitujících dendritických buněk je pozitivní při vyšetření s protilátkami proti svalovým markerům, tedy hladkosvalovému aktinu a často desminu, a v 1/3 případů je rovněž cytokeratin pozitivní.

Vždy je nutné myslet na možnost metastatického melanomu, který je rovněž S-100 protein pozitivní, ale jsou pozitivní i melanocytární markery, HMB45, popřípadě Melan A. Dále vstupuje do diferenciální diagnózy řada dalších jednotek, nejčastěji z oblasti mezenchymálních malignit, jako je gastrointestinální stromální tumor v určitých lokalizacích, maligní fibrózní histiocytom, fibrosarkom či leiomyosarkom. Všechny lze odlišit na základě poněkud rozdílných morfologických znaků a imunofenotypu.

Léčebné postupy se ve většině případů sarkomů z interdigitujících buněk omezily na radikální operaci. Pouze v jedné práci je popsán výborný účinek chemoterapie ABVD u sarkomu z dendritických buněk [68]. Další literární odkaz, popisující chemosenzitivitu sarkomu z interdigitujících buněk, jsme od roku 2001 (kdy se začala používat WHO definice tohoto specifického typu tumor) nenašli.

Zatímco informace o chemosenzitivitě sarkomu z interdigitujících dendritických buněk jsou zcela ojedinělé, více informací je o léčebné účinnosti chemoterapeutických režimů u podobného tumoru – sarkomu z folikulárních dendritických buněk. U sarkomu z folikulárních dendritických buněk se uvádí, že chemoterapeutické kombinace s akronymy CHOP, ABVD, DHAP, EPOCH, ICE a kombinace cisplatiny epirurbicinu měly velmi limitovaný přínos [2,5,13,15,57].

Zcela výjimečným případem je dosažení kompletní remise u pacienta s diseminovaným sarkomem z folikulárních dendritických buněk kombinovanou terapií imatinibem (Glivec), gemcitabinem a cisplatinou. Imunohistochemické vyšetření u tohoto pacienta prokázalo pozitivitu c-kit proteinu/CD117 antigenu [67], což však u našeho nemocného nebylo při vyšetření v Regensburgu.

Vzhledem k raritnosti této diagnózy (sarkomu z interdigitujících dendritických buněk) neexistují tedy žádné standardní doporučené léčebné postupy pro tuto nosologickou jednotku.

V našem případně jsme diagnostikovali nemoc v lokálně pokročilém stadiu, postihující kost i měkké tkáně a s přítomností histologicky prokázané metastázy v tříselné lymfatické uzlině a s postižením lymfatických cest mezi bércem a tříselnými uzlinami dle FDG‑PET vyšetření.

Při prokázané metastáze v tříselné uzlině je možné postižení i vyšších etáží, ale nemusí být vždy přítomno. Proto jsme pro iniciální léčebný postup zvolili chemoterapii. Vzhledem k popisované malé léčebné odpovědi podobného typu tumoru – sarkomu z folikulárních dendritických buněk – jsme pro iniciální léčbu zvolili intenzivní chemoterapii MegaCHOP. Při neměnném klinickém nálezu tumorózně zduřených měkkých tkání proximální části bérce jsme po 4 cyklech tuto léčbu ukončili, provedli sběr kmenových krvetvorných buněk a provedli vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací režimem BEAM, který je jinak standardně používán u lymfomů. Vzhledem k tomu, že postižené tříselné uzliny byly před zahájením chemoterapie exstirpovány, následovala po ukončení chemoterapie radioterapie cílená pouze na tumor bérce.

Velmi nepříjemným překvapením však byla recidiva v oblasti třísla a jednoznačně patologický nález při FDG‑PET zobrazení v oblasti primárního tumoru a regionálních inguinálních uzlin v třísle 3 měsíce po ukončení radioterapie. Tříměsíční interval od ukončení radioterapie je přitom standardním intervalem pro vyhodnocování léčebné odpovědi po radioterapii metodou FDG‑PET. V průběhu tří měsíců by v případě léčebné odpovědi měla vymizet aktivita způsobená zánětlivou reakcí po ukončené radioterapii.

V tomto případně šlo o velmi časnou recidivu nemoci, což signalizuje nepříznivý průběh. Proto jsme po domluvě s pacientem volili operační řešení. Vzhledem k tomu, že CT ani PET vyšetření v té době neprokázalo postižení uzlin nad tříselním vazem či další diseminaci nemoci, byla provedena exartikulace v koleni a odstranění lymfatických uzlin ve třísle. Histologické vyšetření několika míst z oblasti bérce však neprokázalo jednoznačnou přítomnost maligní tkáně v ozářené části bérce, zatímco inguinální uzliny byly jednoznačně postižené sarkomem z interdigitujících dendritických buněk. Místo předchozího nádoru v tibii bylo histologicky vyšetřováno velmi extenzivně (18 tkáňových bloků) a pravděpodobnost, že reziduální tumor byl přítomen, ale nezastižen při vyšetření, je dle slov patologa, velmi nízká. Spíše lze soudit na kompletní odpověď na terapii v této lokalizaci a pozitivní PET lze přičítat reparativně zánětlivým procesům, které přetrvávaly po delší dobu, než je standardně doporučovaný tříměsíční interval mezi ukončením záření a PET hodnocení efektu radioterapie na nádorovou masu. Míra kumulace glukózy v bérci před exartikulací byla dle PET vyšetření jednoznačně v pásmu malignity. Alternativním vysvětlením této vysoké aktivity při PET zobrazení a negativního histologického vyšetření by bylo nezastižení viabilní nádorové tkáně ve vyšetřovaném resekovaném bérci.

Nepřítomnosti viabilní tkáně v ozáření oblasti by svědčilo pro určitou radiosenzitivitu tohoto typu tumoru, zatím časné metastazování svědčí o rezistenci této nemoci na použitou klasickou chemoterapii a vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací.

Vzhledem k tomu, že v listopadu roku 2008 byla prokázána progrese nemoci v uzlinách dutiny břišní, ne však výše, je nutno zvažovat další postup. V současnosti testujeme citlivost na 2-chlordeoxyadenosin a dále je zvažována resekce postižených uzlin a případně jiné experimentální postupy.

Závěr

Citovaná literatura popisuje sarkomz interdigitujících dendritických buněk, nejčastěji v lymfatické tkáni, méně často v orgánech. Popis vznik tohoto tumoru v končetině nebyl dle našich vědomostí zatím nikdy dříve publikován, toto je první popis tohoto typu tumoru primárně lokalizovaného v končetině.

Zkušenosti s chemoterapií jsou u tohoto typu tumoru velmi limitované, nalezli jsme pouze jeden popis případu léčeného chemoterapií, kde se uvádí citlivost k neagresivní chemoterapii ABVD.

Použití vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací, byť s nedostatečným efektem, nebylo zatím v literatuře u interdigitujícího dendritického sarkomu popsáno. Naším popisem případu dokumentujeme chemorezistenci jak k intenzivní chemoterapii, tak vysokodávkované chemoterapii s podporou autologní transplantace. Námi popsaný tumor byl však senzitivní na vyšší dávky záření, protože v ozářeném, následně amputovaném a histologicky vyšetřeném bérci nebyla histologicky prokázána maligní tkáň.

Za konzultaci histologických preparátů děkujeme:

We thank to Prof. Dr. Med. F. Hofstätdter, Institut für Pathologie, Medizinische Fakultät der Universität Regensburg, Franz Josef Strauss Allee 93063 Regensburg for histologic consulation of tissue specimen.

Práce vznikla v rámci VZ MSM 0021622434a grantu LC06027 Masarykovy univerzity, Česká republika.

Doručeno do redakce: 1. 10. 2008

Přijato po recenzi: 10. 11. 2008

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

www.fnbrno.cz

e‑mail: z.adam@fnbrno.cz