Nesteroidní antirevmatika a ledviny

Nesteroidní antirevmatika (NSA) mohou způsobit potenciálně závažné komplikace postihující ledviny. Mezi konvenčními NSA a selektivními inhibitory COX-2 neexistují z hlediska renálních nežádoucích účinků žádné signifikantní rozdíly. Nefrotoxicita NSA je dobře dokumentována. Mnoho renálních poruch, které vznikají v důsledku léčby NSA, je přičítáno inhibici syntézy prostaglandinů. Tvorba prostaglandinů je zvláště významná u vysoce rizikových nemocných, včetně nemocných se závažnými chorobami srdce a jater, u preexistujících onemocnění ledvin, nemocných vyššího věku a jedinců trpících dehydratací. Častou komplikací terapie NSA je retence natria a tvorba otoků v důsledku zvýšené reabsorpce natria a vody v tlustém raménku Henleovy kličky. V rámci snížené sekrece reninu může dojít k rozvoji hyperkalemie. Nesteroidní antirevmatika mohou způsobit dvě rozdílné formy akutního selhání ledvin. Pokles tvorby prostaglandinů může navodit reverzibilní ischemii ledvin a hemodynamicky indukované akutní selhání ledvin. Druhou formou akutního selhání ledvin, které může být zapříčiněno NSA, je akutní intersticiální nefritida. Tento typ nefritidy je často provázen nefrotickým syndromem v důsledku minimálních změn glomerulů. Nefrotický syndrom po léčbě NSA se může manifestovat také ve spojitosti se sekundární membranózní nefropatií. Další komplikací léčby NSA může být mírné zvýšení TK u některých hypertoniků, které je důsledkem nárůstu systémové a renální cévní rezistence. U nemocných dlouhodobě nadužívajících NSA může dojít k nekróze renální papily. Expozice velkým dávkám NSA může pravděpodobně v ojedinělých případech navodit také chronickou renální nedostatečnost.

Klíčová slova:
nesteroidní antirevmatika - prostaglandiny - akutní selhání ledvin - akutní intersticiální nefritida - nefrotický syndrom - hyperkalemie - hyponatremie - retence vody - nekróza renální papily - chronická renální insuficience

Úvod

S rostoucím trendem stárnutí populace se signifikantně zvyšuje i prevalence degenerativních a zánětlivých revmatologických onemocnění a paralelně s tímto trendem narůstá i spotřeba nesteroidních antirevmatik (NSA). Zvyšující se spotřeba NSA v průmyslově rozvinutých zemích je provázena i zvyšující se incidencí nežádoucích účinků těchto léků. Většina vedlejších účinků NSA probíhá subklinicky nebo má pouze lehký klinický průběh, mnohé však mohou být ale také důvodem k hospitalizaci. Odhaduje se, že nežádoucí účinky léků jsou důvodem asi 5-7 % všech hospitalizací, přičemž kyselina acetylsalicylová a NSA se na tomto stavu podílejí asi 30 % [1].

Kromě postižení zažívacího traktu, jaterní toxicity, kardiovaskulárních vedlejších účinků, postižení centrálního nervového systému, plic, hematopoetické soustavy a kůže patří mezi významné nežádoucí účinky NSA také celé spektrum renálních poruch funkčního nebo morfologického charakteru, které mohou mít různou klinickou závažnost.

Mechanizmus účinku nesteroidních antirevmatik

Terapeutická účinnost i výskyt nežádoucích účinků jednotlivých NSA vykazuje v závislosti na jejich vstřebávání, distribuci a metabolizmu velkou interindividuální variabilitu.

Základním mechanizmem účinku NSA je inhibice tvorby prostaglandinů, prostacyklinu a tromboxanů v důsledku inhibice cyklooxygenázy (COX). Ledviny patří k orgánům, kde jsou exprimovány obě formy cyklooxygenázy, izoenzymy COX-1 a COX-2. Tato skutečnost má důležitý význam z hlediska morfologického i funkčního vývoje ledvin. Tvorba COX-1 převažuje v cévních strukturách, mezangiálních buňkách a sběrných kanálcích, zatímco COX-2 je exprimována také v macula denza, intersticiálních buňkách dřeně a glomerulárních podocytech [2].

Mezi vedlejší mechanizmy účinku NSA, které nejsou závislé na inhibici tvorby prostaglandinů, patří ovlivnění transmembranózního transportu iontů a oxidativní fosforylace, inhibice neutrofilů v důsledku snížené dostupnosti L-selektinů a inhibice nukleárního faktoru κ B s následným poklesem tvorby oxidu dusnatého (NO) [3,4].

Nesteroidní antirevmatika a hemodynamicky indukované akutní selhání ledvin

Nesteroidní antirevmatika mohou navodit dvě rozdílné formy akutního selhání ledvin (ASL). První formou je ASL v důsledku hemodynamicky způsobených změn.

Vazodilatační prostaglandiny, zejména prostacyklin PGI₂ a prostaglandin PGE₂ udržují průtok krve ledvinami a glomerulární filtraci zejména u jedinců s preexistujícím onemocněním ledvin, renální insuficiencí, hyperkalcemií, u starých nemocných a u stavů provázených objemovou redistribucí nebo objemovou deplecí, např. u městnavé slabosti srdeční, jaterní cirhózy nebo dehydratace [5].

Za uvedených podmínek může blokáda tvorby vazodilatačních prostaglandinů prostřednictvím NSA navodit převahu vazokonstrikčních působků, především angiotenzinu II, arginin-vazopresinu, noradrenalinu a endotelinu [6]. Výsledkem je renální ischémie, pokles glomerulárního hydrostatického tlaku a ASL. Vzestup koncentrace kreatininu v plazmě nastává po 3-7 dnech léčby NSA a je navozen maximální inhibicí tvorby prostaglandinů [7]. U uvedených rizikových skupin nemocných mohou nepříznivě ovlivnit funkci ledvin i selektivní COX-2 inhibitory a to v obdobném rozsahu jako neselektivní NSA [8]. Po přerušení léčby COX-1, případně COX-2 inhibitory a intenzivní podpůrné terapii lze očekávat úpravu funkce ledvin v průběhu několika dnů až tří týdnů [9].

Nesteroidní antirevmatika a akutní intersticiální nefritida

Druhou formou akutní renální insuficience a selhání ledvin, která může být indukována NSA, je akutní intersticiální nefritida. V posledních letech došlo k výrazné změně etiologického spektra akutních intersticiálních nefritid v tom smyslu, že asi 70 % všech případů je způsobeno léky, včetně NSA [10]. Akutní intersticiální nefritida byla nedávno popsána i po selektivních COX-2 inhibitorech [11,12].

Morfologicky je akutní intersticiální nefritida charakterizována přítomností intersticiálního infiltrátu, jehož dominující součástí jsou T-lymfocyty. Předpokládá se, že aktivace T-lymfocytů je navozena zvýšenou tvorbou leukotrienů v důsledku inhibice cyklooxygenázy.

Klinicky se akutní intersticiální nefritida typicky projevuje hematurií, pyurií a přítomností válců v močovém sedimentu, proteinurií, často až nefrotického charakteru a akutním vzestupem plazmatické koncentrace kreatininu s poklesem glomerulární filtrace. V některých případech si stav může vynutit po přechodnou dobu i hemodialyzační léčbu. Klinické projevy alergické reakce, jako je rash, horečka, eozinofilie, eozinofilurie nebo zvýšená hladina IgE, jsou přítomny vzácně [13].

Výskyt této komplikace, která se obvykle manifestuje za 2-18 měsíců po zahájení léčby NSA, není závislý na dávce léku a po přerušení léčby se obvykle v průběhu několika týdnů upraví [10]. U nemocných, u kterých nedojde za 2 týdny po vysazení léčby NSA k signifikantnímu poklesu proteinurie, jsou empiricky doporučovány kortikosteroidy [14]. V situacích provázených diagnostickými rozpaky nebo tam, kde došlo k rozvoji selhání ledvin, je indikována renální biopsie. Potvrdí-li histologické vyšetření akutní intersticiální nefritidu a po vysazení NSA nedojde během 1-2 týdnů k poklesu kreatininemie, jsou indikovány kortikosteroidy, např. prednison v úvodní dávce 1 mg/kg hmotnosti/den [15].

Nesteroidní antirevmatika a nefrotický syndrom

Akutní intersticiální nefritida navozená NSA je často provázena nefrotickým syndromem (NS). Příčinou NS jsou v tomto případě pravděpodobně toxické lymfokiny uvolněné z aktivovaných lymfocytů, které mohou navodit minimální glomerulopatii s fúzí pedicel podocytů a klinickým obrazem nefrotického syndromu v důsledku ztráty elektrostatické repulzivní bariéry glomerulární kapilární stěny [16]. Tento obraz mohou způsobit i selektivní COX-2 inhibitory [11].

Druhou morfologickou variantou, která může být příčinou NS po léčbě NSA, je membranózní nefropatie. V tomto případě je nefrotická proteinurie způsobena strukturálním poškozením glomerulární bazální membrány, a proteinurie je proto neselektivního typu. I když k této komplikaci může dojít v důsledku léčby všemi známými NSA, nejčastěji je popisována po léčbě diklofenakem [17].

Podle současných poznatků je membranózní nefropatie indukovaná NSA běžnější, než se předpokládalo dříve a představuje asi 10 % všech membranózních nefropatií. Na sekundární membranózní nefropatii této etiologie musíme pomýšlet v případech, kdy k manifestaci nefrotické proteinurie a nefrotického syndromu dojde v souvislosti se zahájením léčby NSA a ustoupí-li proteinurie v průběhu několika týdnů až měsíců po přerušení terapie [18].

Nesteroidní antirevmatika a poruchy vodního a elektrolytového hospodářství

Renální prostaglandíny udržují v ledvinách na dostatečné úrovní nejen perfuzi, ale zvyšují také sekreci reninu a aldosteronu, snižují zpětnou reabsorpci sodíku v tlustém raménku Henleovy kličky a do určité míry antagonizují i působení antidiuretického hormonu [19,20,21]. Lokálně produkované prostaglandiny mohou ovlivňovat rovněž natriuretický efekt dopaminu a jednoho z natriuretických peptidů [22,23].

Útlum tvorby prostaglandinů navozený NSA má za normálních podmínek na vodní a elektrolytové hospodářství jen velmi omezený vliv. Klinického významu nabývá v situacích, kdy je v důsledku převahy vazokonstrikčních působků tvorba prostaglandinů kompenzačně vystupňována, např. u preexistujících onemocnění ledvin a u stavů spojených s volumovou deplecí nebo redistribucí. Za těchto podmínek může léčba NSA a následná inhibice tvorby prostaglandinů navodit pokles tvorby reninu a aldosteronu (hyporeninový hypoaldosteronizmus), vzestup zpětné resorpce natria a vody v tlustém raménku Henleovy kličky a v důsledku oslabení účinku antidiuretického hormonu i ve sběrném kanálku [19,24].

Klinickou manifestací těchto patofyziologických změn může být retence tekutin s tvorbou otoků, hyponatremie a hyperkalemie. Tyto stavy jsou reverzibilní a upraví se po přerušení léčby NSA nebo inhibitory COX-2 [8,24]. Retence tekutin nebývá velká, obvykle se pohybuje kolem 0,5-1 kg, ale např. u jedinců s městnanou srdeční slabostí nebo jaterní cirhózou může být sklon k retenci tekutin při léčbě NSA mnohem nápadnější a mohou se objevit i otoky dolních končetin. Vzestup zpětné resorpce natria a vody v tlustém raménku Henleovy kličky navozený léčbou NSA interferuje navíc s léčbou kličkovými diuretiky [25]. Oslabení účinku ADH může navodit pokles clearence volné vody s následnou hyponatremií. Vyšší sklon k hyponatremii po NSA byl rovněž pozorován u starších jedinců léčených thiazidovými diuretiky [26].

Ke vzniku hyperkalemie indukované NSA a koxiby přispívá jednak hyporeninový hypoaldosteronizmus, jednak pokles sekrece kalia v distálním tubulu podmíněný sníženou koncentrací natria. Nesteroidní antirevmatika jsou schopna navodit hyperkalemii zejména u nemocných s preexistujícím onemocněním ledvin a poklesem glomerulární filtrace nebo u nemocných léčených inhibitory ACE, beta-blokátory, případně kalium šetřícími diuretiky [24,27].

Nesteroidní antirevmatika a arteriální hypertenze

U hypertoniků bývá často zvýšena aktivita sympatického nervového systému a systému renin-angiotenzin-aldosteron [28]. Ve snaze minimalizovat stupeň renální ischemie v důsledku těchto vazokonstrikčních mechanizmů dochází v ledvinách ke zvýšenému uvolňování prostaglandinů [24]. Inhibice této kompenzační schopnosti způsobená NSA vede k převaze vazokonstrikčních mechanizmů a k možnému vzestupu TK nebo k akcentaci stávající hypertenze [29]. Vzestup TK byl pozorován v důsledku léčby konvenčními NSA i COX-2 inhibitory [30]. Metaanalýza 9 randomizovaných studií potvrdila, že koxiby vedou ke srovnatelnému vzestupu TK jako neselektivní antirevmatika [32]. Průměrný vzestup systémového TK kolísá v rozmezí 5-10 mm Hg [31,32]. Po podání blokátorů vápníkových kanálů je hypertenzní odpověď na léčbu NSA minimální nebo zcela chybí. Blokátory vápníkových kanálů jsou proto i lékem volby v případech, kdy léčbu NSA není možno přerušit a tato léčba je provázena vzestupem TK na hodnoty, které vyžadují terapeutickou intervenci [33]. Léčba arteriální hypertenze ACE inhibitory může při současném podávání NSA zvýšit sklon k hyperkalemii [29].

Nesteroidní antirevmatika a nekróza renální papily

Dlouhodobé podávání NSA je na rozdíl od dlouhodobého užívání analgetik a zejména analgetických směsí všeobecně považováno za bezpečné. Nicméně i u nemocných nadužívajících NSA po dlouhou dobu může dojít k poškození renálního parenchymu, které je z morfologického hlediska totožné s postižením ledvin u analgetické nefropatie [34]. Základním patogenetickým mechanizmem této chronické nefropatie je poškození renální papily. Papilární nekróza byla popsána po léčbě nespecifickými NSA i po léčbě specifickými COX-2 inhibitory [35].

Příčinou papilární nekrózy je ischemické a toxické poškození tkáňových struktur papily. Ve tkáni ledvinové papily klesá v důsledku energeticky náročných pochodů při tvorbě kortikomedulárního gradientu PO₂ fyziologicky na 10-20 mm Hg. Proto je tkáň renální papily náchylná ke vzniku ischemického poškození. Fyziologickou obranou proti tomuto poškození je systémová a lokální tvorba vazodilatačních prostaglandinů, které zvyšují průtok krve oblastmi ohroženými ischemií. V případě dlouhodobého podávání NSA je tvorba těchto látek snížena. V důsledku kortikomedulárního koncentračního gradientu navíc dochází ke vzestupu koncentrace NSA nebo metabolitů NSA ve dřeni a zvyšuje se tak jejich přímá cytotoxicita. Přidružený patogenetický význam v rozvoji papilární nekrózy může mít i snížená syntéza reparačních růstových faktorů v buňkách dřeňových tubulů [36].

Výsledkem těchto pochodů je koagulační nekróza papily postihující všechny struktury dřeně, tj. Henleovu kličku, vasa recta, dřeňové intersticium a sběrný kanálek. Papila se může odloučit a způsobit renální koliku, případně obstrukci vývodných cest močových a hydronefrózu. Neodloučená papila postupně kalcifikuje. Změny v kůře ledviny jsou druhotné. V akutním stadiu se projevují zánětlivou infiltrací a edematózním prosáknutím. Chronické změny jsou ireverzibilní a jsou charakterizovány atrofií tubulů, intersticiální fibrózou a postupným rozvojem fokálně segmentální glomerulosklerózy [37].

Nesteroidní antirevmatika a chronická renální insuficience

Podle současných názorů může dlouhodobá expozice velkým dávkám nespecifických NSA navodit v ojedinělých případech chronickou renální insuficienci [38]. Počet postižených nemocných je vzhledem k počtu jedinců užívajících některý z NSA velmi malý [39]. Příležitostná léčba nebo intermitentní podávání NSA není provázeno rizikem poklesu glomerulární filtrace [40]. Pokud jde o selektivní COX-2 inhibitory, není doposud známo, zda jejich dlouhodobé užívání může rovněž navodit pokles funkce ledvin.

Klinický průběh a komplikace navozené dlouhodobou léčbou NSA jsou odlišné od klasické analgetické nefropatie navozené analgetiky nebo analgetickými směsmi obsahujícími fenacetin nebo paracetamol. Postiženy jsou rovnoměrně ženy i muži, a to obvykle až v sedmé dekádě. Charakteristický je velmi pomalý pokles funkce ledvin. Komplikující infekce močových cest se vyskytují vzácně a velmi vzácný je i výskyt karcinomu ledvinové pánvičky, močovodu nebo močového měchýře [6].

Laboratorně můžeme při vyšetření moče a močového sedimentu prokázat sterilní pyurii, mikroskopickou hematurii neglomerulárního typu a smíšenou glomerulární a tubulární proteinurii, která obvykle nepřesahuje 1,5 g/24 hod [41]. Z hlediska funkčního poškození ledvin dochází nejprve k porušení koncentrační schopnosti a snížení resorpce bezsolutové vody. Může být přítomna renální tubulární acidóza distálního typu. Pokles glomerulární filtrace a rozvoj chronické renální insuficience je u postižených nemocných velmi pomalý [42].

Možnosti prevence a monitorování renální toxicity NSA

Každý lékař, který předepisuje NSA, by měl vždy nejprve pečlivě zvážit, zda tyto léky jsou skutečně indikovány. Dále by měly být u každého nemocného posouzeny všechny případné rizikové faktory, které mohou disponovat k manifestaci případných nefrotoxických projevů NSA. Jedná se zejména o preexistující onemocnění ledvin, chronickou renální nedostatečnost, stavy provázené dehydratací, závažné jaterní choroby, srdeční onemocnění probíhající pod obrazem městnavé slabosti a arteriální hypertenzi. Pozornost by měla být věnována také tomu, zda nemocný současně nedostává léky, které mohou případné renální nežádoucí účinky NSA zhoršovat. V tomto smyslu může být nebezpečná zejména kombinace NSA s inhibitory ACE nebo diuretiky. Z hlediska klinických symptomů je zapotřebí po zahájení léčby NSA sledovat, zda si nemocný nezačne stěžovat na dušnost, nebo nedochází-li k rozvoji otoků dolních končetin. Z laboratorních ukazatelů by měla být na začátku léčby vyšetřena plazmatická koncentrace kreatininu, natria a kalia a vyhodnocen nález v moči a močovém sedimentu. V případě, že jsou zjištěny abnormální hodnoty některých z těchto ukazatelů, je doporučováno jejich další monitorování podle uvážení ošetřujícího lékaře a klinického stavu nemocného.

Určitým příslibem v prevenci nefrotoxicity NSA se jeví pokračující vývoj a širší uplatnění nových a bezpečnějších přípravků, tj. léků obsahujících NO nebo léků, které kromě inhibice cyklooxygenázy současně tlumí i lipooxygenázu [43].

doc. MUDr. Josef Zadražil, CSc.

www.fnol.cz

e-mail: josef.zadrazil@fnol.cz

Doručeno do redakce: 3. 3. 2006