Prodloužení QT intervalu jako důsledek kumulace rizikových faktorů - kazuistika

Úvod:
Mnohé nekardiovaskulární léky mohou prodloužit QT interval. Tento fenomén může být spojen se vznikem komorových tachykardií typu torsades de pointes, synkopálních stavů i náhlého úmrtí. Popis případu: U ženy s přechodným snížením ejekční frakce způsobeným cytostatiky antracyklinového typu a se současnou hypokalemií byly do medikace zavedeny souběžně dva rutinně užívané léky - terfenadin a itrakonazol, které jsou potenciálně proarytmogenní. Kombinace uvedených rizikových faktorů vedla k prodloužení QT intervalu a četným komorovým tachykardiím typu torsade de pointes degenerující do fibrilace komor vyžadující opakované defibrilace. Arytmie vymizely a QT interval se zcela normalizoval po vysazení uvedené medikace a po korekci iontové dysbalance. U nemocné nebyl prokázán kongenitální syndrom dlouhého QT intervalu.

Diskuse a závěry:
V proarytmickém působení nekardiálních léků hraje roli predispozice konkrétního jedince, „repolarizační rezerva“, individuální rozdíly v metabolizmu léčiv a spolupůsobení dalších rizikových faktorů, jako jsou věk, pohlaví, iontová dysbalance, onemocnění srdce či lékové interakce. Volbou jiné farmakoterapie a pozorností věnovanou rizikovým faktorům bylo pravděpodobně možné vyhnout se ohrožení života pacientky.

Klíčová slova:
proarytmie - prodloužený QT interval - náhlá smrt

Úvod

V posledních letech je věnována stále větší pozornost vlivu nekardiovaskulárních léků na délku QT intervalu. Prodloužení QT intervalu může být spojeno se vznikem komorových tachykardií typu torsade de pointes a může být příčinou synkopálních stavů i náhlého úmrtí [8]. K rozvoji sekundárního syndromu dlouhého QT intervalu dochází ale obvykle až při kumulaci více rizikových faktorů.

Popis případu

33letá žena s diagnózou Hodgkinova lymfomu byla léčena antracykliny s následným rozvojem dysfunkce levé srdeční komory (ejekční frakce 35 %). Chemoterapií bylo dosaženo remise onkologického onemocnění. O 2 měsíce později zaznamenala pacientka opakované kvantitativní poruchy vědomí, které si vyžádaly hospitalizaci. Byly zachyceny recidivující komorové tachykardie typu torsade de pointes degenerující do fibrilace komor s nutností defibrilace (obr. 1). Korigovaný QT interval byl výrazně prodloužen na 0,5 s, což odpovídá nekorigovanému QT intervalu 0,6 s (obr. 2). V době rozvoje těchto příznaků byla pacientka léčena antihistaminikem terfenadinem pro alergický exantém a antimykotikem itrakonazolem pro mukozitidu. Vstupní kalemie byla 2,7 mmol/l. Po korekci vnitřního prostředí a vysazení výše uvedených preparátů vymizely komorové tachykardie a plně se normalizoval korigovaný QT interval (méně než 0,44 s), což bylo zaznamenáno i při následných kontrolách (obr. 3). S časovým odstupem od chemoterapie se restituovala i ejekční frakce levé srdeční komory. Mutační analýza genů KCNQ1, KCNH2 a KCNE1 asociovaných s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu neprokázala patologickou mutaci.

Diskuse

Proarytmické působení léků bylo nejprve pozorováno u řady antiarytmik. Je definováno jako vyvolání nové arytmie nebo zhoršení již přítomné arytmie nikoli předávkováním, ale terapeutickou dávkou léčiva. Zvýšené riziko maligních arytmií, a tedy i náhlé srdeční smrti, mají především jedinci, u nichž vlivem podávaného léku dojde k prodloužení korigovaného QT intervalu nad 0,5 s. V poslední době je ale tento jev popsán i u celé řady nekardiálních preparátů [4]. Seznam léků potenciálně prodlužujících QT interval je stále doplňován o nová farmaka z různých lékových skupin. Patří sem některá běžně užívaná antibiotika, chemoterapeutika či antimykotika (klaritromycin, kotrimoxazol, erytromycin, ketokonazol), antihistaminika (loratadin, terfenadin, astemizol), řada psychofarmak a například i sildenafil (Viagra). Aktuálně je seznam uváděn například na internetových stránkách www.torsades.org.

Prodloužení QT intervalu, komorové tachykardie typu torsades de pointes a náhlá smrt charakterizují rovněž kongenitální formu syndromu dlouhého QT intervalu (LQTS) [6,7]. Zde je etiologií v převážné většině případů mutace genů kódujících jednotlivé podjednotky iontových membránových kanálů, které hrají důležitou roli v tvorbě a trvání akčního potenciálu kardiomyocytů. Co je ale příčinou získané formy tohoto onemocnění, často související s působením některých farmak? Zdá se, že i u získaného syndromu dlouhého QT intervalu hrají klíčovou roli iontové kanály, neboť prakticky všechny preparáty s dokumentovaným proarytmickým působením jsou účinné blokátory draslíkového kanálu IKs. V této souvislosti je uváděna koncepce „repolarizační rezervy“ [1]. Za normálních podmínek je mírné zhoršení funkce některého iontového kanálu vyrovnáno zvýšenou aktivitou jiných kanálů. V zátěžové situaci (jakou může být například riziková medikace) je však tato kompenzace vyčerpána a dochází k prodloužení QT intervalu s rizikem maligní arytmie. Nicméně v našem případě nebyla u popisované pacientky nalezena mutace v genech asociovaných s kongenitálním LQTS [5]. Musíme rovněž brát v úvahu individuální odlišnosti v metabolizmu léčiv, které mohou zapříčinit výrazné rozdíly ve farmakokinetice i farmakodynamice [9]. Hladina léčiva se tak při stejném dávkování může u dvou jedinců lišit i několikanásobně.

Pod dojmem výše uvedeného by se farmakoterapie i nekardiálními léčivy mohla zdát nebezpečnou. K prodloužení QT intervalu ale obvykle dochází až při kombinaci více preparátů s proarytmickým potenciálem nebo při spolupůsobení dalších rizikových faktorů [10]. Mezi ně patří:

1. hraniční nebo prodloužený QT interval již před zahájením terapie
2. QT interval delší u žen než u mužů, více jsou ohroženy starší osoby
3. lékové interakce: kromě výše zmíněného společného farmakologického účinku - blokády draslíkových kanálů - hraje důležitou roli kompetice o metabolizmus v řetězci cytochromu P450; inhibitory jeho izoenzymů jsou mimo jiné právě konazolová antimykotika; současné podání jiného léku degradovaného stejným izoenzymem může vést k významné elevaci jeho hladin, při které se již projeví blokáda iontového kanálu [2]
4. hypokalemie, která prodlužuje trvání repolarizace negativním ovlivňováním vodivosti draslíkových repolarizačních kanálů; za hypokalemii považujeme v této souvislosti již hodnoty pod 4 mmol/l, uváděné běžně ještě jako normální; podobně se projevuje i hypomagnezemie
5. rozvoj proarytmie usnadňující onemocnění srdce, především takové, které vede k hypertrofii srdečního svalu nebo ke snížení ejekční frakce levé srdeční komory [3].

Za rizikovou hodnotu QT intervalu z hlediska vzniku maligní arytmie je považováno prodloužení nad 0,5 s buď absolutní, nebo případně korigované na tepovou frekvenci.

Závěr

U námi prezentované pacientky došlo ke kumulaci několika rizikových faktorů (léková interakce - blokující stejný draslíkový kanál, z nichž jeden je navíc inhibitorem cytochromu P450, hypokalemie, dysfunkce levé srdeční komory), které vedly k rozvoji sekundárního syndromu dlouhého QT intervalu. Volbou jiné farmakoterapie a pozorností věnovanou rizikovým faktorům bylo pravděpodobně možné vyhnout se ohrožení života pacientky. Léčba polékové proarytmie by měla stejně jako v tomto případě probíhat pokud možno na specializovaném kardiologickém pracovišti, kde je kromě jiného například možnost překlenout arytmickou bouři zavedením dočasné kardiostimulace s vnucenou vyšší srdeční frekvencí ve smyslu overdrive. Nejdůležitější je však prevence, která spočívá v seznámení s možnými vedlejšími účinky nově nasazovaného preparátu a ve snaze eliminovat všechny reverzibilní rizikové faktory u každého nemocného.

Práce je podporována granty IGA MZ NA 7424-3.

MUDr. Martina Šišáková

www.fnbrno.cz

e-mail: sisaková@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 5. 10. 2005

Přijato po recenzi: 14. 12. 2005