#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Prodloužení QT intervalu jako důsledek kumulace rizikových faktorů - kazuistika


: M. Šišáková 1;  O. Toman 1;  A. Floriánová 1;  J. Kadlecová 2;  K. Chroust 3;  I. Papoušek 3;  J. Špinar 1
: Interní kardiologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC 1;  Oddělení lékařské genetiky FN Brno, pracoviště FDN J. G. Mendela, přednostka prim. MUDr. Renata Gaillyová 2;  Katedra genetiky a molekulární biologie Přírodovědecké fakulty MU Brno, přednosta prof. RNDr. Jiří Doškař, CSc. 3
: Vnitř Lék 2006; 52(3): 271-273
: Case Report

Úvod:
Mnohé nekardiovaskulární léky mohou prodloužit QT interval. Tento fenomén může být spojen se vznikem komorových tachykardií typu torsades de pointes, synkopálních stavů i náhlého úmrtí. Popis případu: U ženy s přechodným snížením ejekční frakce způsobeným cytostatiky antracyklinového typu a se současnou hypokalemií byly do medikace zavedeny souběžně dva rutinně užívané léky - terfenadin a itrakonazol, které jsou potenciálně proarytmogenní. Kombinace uvedených rizikových faktorů vedla k prodloužení QT intervalu a četným komorovým tachykardiím typu torsade de pointes degenerující do fibrilace komor vyžadující opakované defibrilace. Arytmie vymizely a QT interval se zcela normalizoval po vysazení uvedené medikace a po korekci iontové dysbalance. U nemocné nebyl prokázán kongenitální syndrom dlouhého QT intervalu.

Diskuse a závěry:
V proarytmickém působení nekardiálních léků hraje roli predispozice konkrétního jedince, „repolarizační rezerva“, individuální rozdíly v metabolizmu léčiv a spolupůsobení dalších rizikových faktorů, jako jsou věk, pohlaví, iontová dysbalance, onemocnění srdce či lékové interakce. Volbou jiné farmakoterapie a pozorností věnovanou rizikovým faktorům bylo pravděpodobně možné vyhnout se ohrožení života pacientky.

Klíčová slova:
proarytmie - prodloužený QT interval - náhlá smrt

Úvod

V posledních letech je věnována stále větší pozornost vlivu nekardiovaskulárních léků na délku QT intervalu. Prodloužení QT intervalu může být spojeno se vznikem komorových tachykardií typu torsade de pointes a může být příčinou synkopálních stavů i náhlého úmrtí [8]. K rozvoji sekundárního syndromu dlouhého QT intervalu dochází ale obvykle až při kumulaci více rizikových faktorů.

Popis případu

33letá žena s diagnózou Hodgkinova lymfomu byla léčena antracykliny s následným rozvojem dysfunkce levé srdeční komory (ejekční frakce 35 %). Chemoterapií bylo dosaženo remise onkologického onemocnění. O 2 měsíce později zaznamenala pacientka opakované kvantitativní poruchy vědomí, které si vyžádaly hospitalizaci. Byly zachyceny recidivující komorové tachykardie typu torsade de pointes degenerující do fibrilace komor s nutností defibrilace (obr. 1). Korigovaný QT interval byl výrazně prodloužen na 0,5 s, což odpovídá nekorigovanému QT intervalu 0,6 s (obr. 2). V době rozvoje těchto příznaků byla pacientka léčena antihistaminikem terfenadinem pro alergický exantém a antimykotikem itrakonazolem pro mukozitidu. Vstupní kalemie byla 2,7 mmol/l. Po korekci vnitřního prostředí a vysazení výše uvedených preparátů vymizely komorové tachykardie a plně se normalizoval korigovaný QT interval (méně než 0,44 s), což bylo zaznamenáno i při následných kontrolách (obr. 3). S časovým odstupem od chemoterapie se restituovala i ejekční frakce levé srdeční komory. Mutační analýza genů KCNQ1, KCNH2 a KCNE1 asociovaných s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu neprokázala patologickou mutaci.

1. Komorová tachykardie typu torsades de pointes.
Komorová tachykardie typu torsades de pointes.

2. Prodloužení korigovaného QT intervalu na 0,5 s při léčbě terfenadinem, itrakonazolem a hypokalemii.
Prodloužení korigovaného QT intervalu na 0,5 s při léčbě terfenadinem, itrakonazolem a hypokalemii.

3. Normální korigovaný QT interval po vysazení medikace a normalizaci vnitřního prostředí.
Normální korigovaný QT interval po vysazení medikace a normalizaci vnitřního prostředí.

Diskuse

Proarytmické působení léků bylo nejprve pozorováno u řady antiarytmik. Je definováno jako vyvolání nové arytmie nebo zhoršení již přítomné arytmie nikoli předávkováním, ale terapeutickou dávkou léčiva. Zvýšené riziko maligních arytmií, a tedy i náhlé srdeční smrti, mají především jedinci, u nichž vlivem podávaného léku dojde k prodloužení korigovaného QT intervalu nad 0,5 s. V poslední době je ale tento jev popsán i u celé řady nekardiálních preparátů [4]. Seznam léků potenciálně prodlužujících QT interval je stále doplňován o nová farmaka z různých lékových skupin. Patří sem některá běžně užívaná antibiotika, chemoterapeutika či antimykotika (klaritromycin, kotrimoxazol, erytromycin, ketokonazol), antihistaminika (loratadin, terfenadin, astemizol), řada psychofarmak a například i sildenafil (Viagra). Aktuálně je seznam uváděn například na internetových stránkách www.torsades.org.

Prodloužení QT intervalu, komorové tachykardie typu torsades de pointes a náhlá smrt charakterizují rovněž kongenitální formu syndromu dlouhého QT intervalu (LQTS) [6,7]. Zde je etiologií v převážné většině případů mutace genů kódujících jednotlivé podjednotky iontových membránových kanálů, které hrají důležitou roli v tvorbě a trvání akčního potenciálu kardiomyocytů. Co je ale příčinou získané formy tohoto onemocnění, často související s působením některých farmak? Zdá se, že i u získaného syndromu dlouhého QT intervalu hrají klíčovou roli iontové kanály, neboť prakticky všechny preparáty s dokumentovaným proarytmickým působením jsou účinné blokátory draslíkového kanálu IKs. V této souvislosti je uváděna koncepce „repolarizační rezervy“ [1]. Za normálních podmínek je mírné zhoršení funkce některého iontového kanálu vyrovnáno zvýšenou aktivitou jiných kanálů. V zátěžové situaci (jakou může být například riziková medikace) je však tato kompenzace vyčerpána a dochází k prodloužení QT intervalu s rizikem maligní arytmie. Nicméně v našem případě nebyla u popisované pacientky nalezena mutace v genech asociovaných s kongenitálním LQTS [5]. Musíme rovněž brát v úvahu individuální odlišnosti v metabolizmu léčiv, které mohou zapříčinit výrazné rozdíly ve farmakokinetice i farmakodynamice [9]. Hladina léčiva se tak při stejném dávkování může u dvou jedinců lišit i několikanásobně.

Pod dojmem výše uvedeného by se farmakoterapie i nekardiálními léčivy mohla zdát nebezpečnou. K prodloužení QT intervalu ale obvykle dochází až při kombinaci více preparátů s proarytmickým potenciálem nebo při spolupůsobení dalších rizikových faktorů [10]. Mezi ně patří:

  1. hraniční nebo prodloužený QT interval již před zahájením terapie
  2. QT interval delší u žen než u mužů, více jsou ohroženy starší osoby
  3. lékové interakce: kromě výše zmíněného společného farmakologického účinku - blokády draslíkových kanálů - hraje důležitou roli kompetice o metabolizmus v řetězci cytochromu P450; inhibitory jeho izoenzymů jsou mimo jiné právě konazolová antimykotika; současné podání jiného léku degradovaného stejným izoenzymem může vést k významné elevaci jeho hladin, při které se již projeví blokáda iontového kanálu [2]
  4. hypokalemie, která prodlužuje trvání repolarizace negativním ovlivňováním vodivosti draslíkových repolarizačních kanálů; za hypokalemii považujeme v této souvislosti již hodnoty pod 4 mmol/l, uváděné běžně ještě jako normální; podobně se projevuje i hypomagnezemie
  5. rozvoj proarytmie usnadňující onemocnění srdce, především takové, které vede k hypertrofii srdečního svalu nebo ke snížení ejekční frakce levé srdeční komory [3].

Za rizikovou hodnotu QT intervalu z hlediska vzniku maligní arytmie je považováno prodloužení nad 0,5 s buď absolutní, nebo případně korigované na tepovou frekvenci.

Závěr

U námi prezentované pacientky došlo ke kumulaci několika rizikových faktorů (léková interakce - blokující stejný draslíkový kanál, z nichž jeden je navíc inhibitorem cytochromu P450, hypokalemie, dysfunkce levé srdeční komory), které vedly k rozvoji sekundárního syndromu dlouhého QT intervalu. Volbou jiné farmakoterapie a pozorností věnovanou rizikovým faktorům bylo pravděpodobně možné vyhnout se ohrožení života pacientky. Léčba polékové proarytmie by měla stejně jako v tomto případě probíhat pokud možno na specializovaném kardiologickém pracovišti, kde je kromě jiného například možnost překlenout arytmickou bouři zavedením dočasné kardiostimulace s vnucenou vyšší srdeční frekvencí ve smyslu overdrive. Nejdůležitější je však prevence, která spočívá v seznámení s možnými vedlejšími účinky nově nasazovaného preparátu a ve snaze eliminovat všechny reverzibilní rizikové faktory u každého nemocného.

Práce je podporována granty IGA MZ NA 7424-3.

MUDr. Martina Šišáková

www.fnbrno.cz

e-mail: sisaková@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 5. 10. 2005

Přijato po recenzi: 14. 12. 2005


Sources

1. Anderson ME, Al-Khatib SM, Roden DM et al. Cardiac repolarization: current knowledge, critical gaps, and new approaches to drug development and patient management. Am Heart J 2002; 144: 769-781.

2. Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics - drug disposition, drug targets and side effects. N Engl J Med 2003; 348: 538-549.

3. Fenichel RR, Malik M, Antzelevitch C et al. Independent Academic Task Force. Drug-induced torsades de pointes and implications for drug development. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15: 475-495.

4. Novotný T. Proarytmické účinky nekardiálních léků na podkladě prodloužení intervalu QT. Kardiol Prax 2004; 2: 119-122.

5. Novotný T, Kadlecová J, Papoušek I et al. Mutační analýza LQT genů u jedinců s polékovým prodloužením QT intervalu. Vnitř Lék 2006; 52: (rukopis).

6. Priori SP, Rivolta I, Napolitano C. Genetics of long QT, Brugada, and other channelopathies. In: Zipes DP, Jalife J. (eds). Cardiac electrophysiology: from cell to bedside. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders 2004: 462-470.

7. Romano C, Gemme G, Pongiglione R. Aritmie rare dell´eta pediatrica. Clin Pediatr (Bologna) 1963; 45: 656-683.

8. Semrád B. Od selhání antiarytmik k pochopení fenoménu proarytmie. Vnitř Lék 2003; 49: 700-706.

9. Weinshilboum R. Inheritance and drug response. N Engl J Med 2003; 348: 529-537.

10. Zareba W, Lin AD. Antipsychotic drugs and QT interval prolongation. Psychiatr Q 2003; 74: 291-306.

Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicine

Article was published in

Internal Medicine

Issue 3

2006 Issue 3

Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#