Kongenitální adrenální hyperplazie, defekt 17α−hydroxylázy jako vzácná příčina hypertenze a hypokalemie

Overview

Autoři popisují řídce se vyskytující případ kongenitální adrenální hyperplazie, parciálního defektu 17α-hydroxylázy u pacientky s hypertenzí, hypokalemií, poruchami menstruačního cyklu a sterilitou. Diagnóza byla stanovena na základě vyšetření steroidního spektra nativně a při stimulačních a supresních testech a CT-vyšetření. Po zavedené terapii dexametazonem došlo k úpravě krevního tlaku i iontogramu. Sdělení dokládá význam vyšetření celého steroidního spektra u nemocných s touto symptomatologií k vyloučení vzácnějších příčin endokrinní hypertenze.

Klíčová slova:
kongenitální adrenální hyperplazie – endokrinní hypertenze – hypokalemie – defekt 17α-hydroxylázy

Úvod

Na steroidogenezi v kůře nadledvin se podílí velké množství enzymů kódovaných příslušnými geny. Mezi nejdůležitější patří 21-hydroxyláza (P450c21, CYP 21), 11β-hydroxyláza (P450c11, CYP11B2, CYP11B1), 3β-dehydrogenáza (HSD3B2, HSD3B1), 17α-hydroxyláza (P450c17, CYP 17), desmoláza (P450scc). Při genových poruchách dochází k poškození tvorby steroidních enzymů a k rozvoji nadledvinové insuficience s deficitem cílových steroidů, především kortizolu. Tento deficit vede zpětnou vazbou ke stimulaci hypotalamu a hypofýzy s nadprodukcí ACTH. Nadbytek ACTH stimuluje sekreci steroidů kůry nadledvin před enzymovým blokem (schéma 1). Vzniká tzv. Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH, dříve označovaná jako adrenogenitální syndrom), autozomálně recesivně dědičné onemocnění s pestrou klinickou symtomatologií, která závisí na typu a stupni (kompletní a parciální formy) enzymatického defektu. Většina steroidních prekurzorů má virilizující účinky, proto se v závislosti na míře bloku projevuje kombinace příznaků nadledvinové insuficience a virilizace (nejčastěji u deficitu 21-hydroxylázy, dále vzácněji u 3β-hydroxysteroidní dehydrogenázy). Pokud se hromadí steroidní prekurzory s mineralokortikoidními účinky, mohou navíc způsobit hypertenzi a hypokalemii (deficit 11β-hydroxylázy). V případě vzácného defektu 17α-hydroxylázy se kromě snížené tvorby kortizolu, androgenů a estradiolu uplatňuje v klinickém obraze zvýšená tvorba steroidních prekurzorů s mineralokortikoidním účinkem, zejména 11-deoxykortikosteronu, která vede k hypertenzi a hypokalemii.

Popis případu

Dnes 42letá nemocná je sledována od 28 let pro obtížně korigovatelnou hypertenzi. Menarche byla ve 14 letech, v dospělosti byla sledována a gynekologicky léčena pro nepravidelné cykly, ovariální cysty, sterilitu, opakovaně provedena abraze pro metroragie. Dvakrát neúspěšně absolvovala pokus o graviditu v IVF programu. Vzhledem k hypertenzi a hypokalemii byla pacientka v roce 1999 odeslána na endokrinologii k vyloučení primárního hyperaldosteronizmu. Hormonální vyšetření tehdy vykazovalo suprimovanou hladinu PRA nativně i po stimulaci, aldosteron nativně i po stimulaci byl mírně snížený. Snížené byly i hladiny testosteronu a DHEAS, ostatní hormonální vyšetření bylo v normě včetně estradiolu, FSH, LH a PRL. Kortizol v séru v diurnálním profilu byl v normě, vyšetření volného kortizolu v moči lehce nad horní hranicí normy, supresibilní ve 2 mg dexametazonovém testu, ACTH v normě, odpady 17-ketosteroidů v moči za 24 hodin také v normě. Kompletní vyšetření steroidů tehdy provedeno nebylo. Vyšetření katecholaminů v moči za 24 hodin vykazovalo normální hodnoty. Vzhledem k výraznému zvětšení pravé nadledviny na CT, která byla popisována velikosti 55 × 30 × 30 mm, denzitně nehomogenní, byla doporučena adrenalektomie. Levá nadledvina byla velikosti 25 × 15 × 15 mm. Pravostranná adrenalektomie byla provedena v říjnu roku 1999, bez komplikací, histologicky byl nález popsán jako enkapsulovaný adenom s ostrůvky oxyfilních buněk. Po operaci pacientka užívala přechodně hydrokortizon, který byl v lednu roku 2001 zcela vysazen. Byla sledována v endokrinologické ambulanci v místě bydliště. Podle dokumentace byly hodnoty TK uspokojivé při terapii amlodipinem v dávce 10 mg denně. Hypokalemie byla korigována tabletami kalium chloratum. Subjektivně se cítila dobře, udávala jen sklon k mírným perimaleolárním otokům.

V roce 2003 byla pacientka odeslána k přešetření za hospitalizace pro trvající sklon k hypokalemii a progresi nálezu při kontrolním CT-vyšetření. Došlo ke zbytnění zbylé levé nadledviny, která byla defigurovaná s vícečetnými hypodenzními uzly o průměru 2 cm, které měly nativně lehce záporné hodnoty a po aplikaci kontrastní látky se vysycovaly asi o 20 HU. Celkový tvar byl laločnatý, rozměry 45 × 35 × 55 mm. Subjektivně byla pacientka bez výraznějších potíží, klinicky eufunkční, TK korigován monoterapií, menstruační cyklus jen lehce nepravidelný. Kalium v séru při přijetí bylo 2,9 mmol/l, ostatní základní biochemické vyšetření bylo v normě, včetně odpadů iontů v moči za 24hodin. Při hormonálním vyšetření včetně vyšetření celého steroidního spektra byly zachyceny enormně vysoké hladiny 11-deoxy-kortikosteronu a pregnenolonu, na horní hranici normy byly hodnoty aldosteronu a progesteronu, jedenkrát zachycen aldosteron mírně zvýšený. Snížené byly hladiny testosteronu,

DHEAS, DHEA, androstendionu (tab. 1 a 3). Snížená byla i hladina plazmatické reninové aktivity. Ostatní steroidy v séru i v moči byly v normě, normální byly i hladiny hypofyzárních hormonů včetně ACTH. FSH a LH byly na jaře roku 2003 hraničně zvýšené. Všechny hladiny steroidů byly supresibilní v dexametazonovém testu (tab. 2). Tyto výsledky svědčily proti diagnóze tumoru a vedly k podezření na diagnózu kongenitální adrenální hyperplazie při parciálním bloku 17α-hydroxylázy, příčinou hypertenze byly vysoké hladiny 11-deoxykortikosteronu. Na genetické vyšetření byla pacientka odeslána, ale nebylo možné provést cílené vyšetření na gen pro 17α- ydroxylázu, které se v současnosti v České republice neprovádí. Proto byla diagnóza stanovena na základě biochemického vyšetření a klinického obrazu. Byla zavedena supresní terapie dexametazonem, zpočátku v dávce 0,5 mg denně. Při této dávce došlo k úpravě TK a iontogramu, bylo možno vysadit antihypertenzní medikaci i kalium, hladina 11-DOC byla jen mírně zvýšená, pregnenolon v normě, aldosteron snížený (tab. 4). Klinicky byl při této dávce v dalším průběhu sklon k hypotenzi a hyperkalemii, proto byla dávka dexametazonu snížena na 0,25 mg a přechodně byl přidán hydrokortizon 10 mg ráno, který byl později vysazen. Pacientka je subjektivně bez potíží, normotenzní, iontogram je v normě. Vyvinula se však postupně amenorea se zvýšením hladin FSH a LH a byla za kontrol gynekologa zavedena substituční terapie. Vyšetření steroidů, kromě mírně zvýšené hladiny 11-DOC, je v normě. Při kontrolním CT vyšetření nadledvin po půl roce zůstává nález stejný, bez progrese v oblasti levé nadledviny. Pacientka zůstává v dalším sledování endokrinologické ambulance.

Diskuse

Blok 17α-hydroxylázy může být vzácnou příčinou hypertenze, hypokalemie a od dětství periferního hypogonadizmu, u děvčat s amenoreou, eunuchoidním habitem a vysokými hladinami FSH a LH. Jeho incidence je velmi nízká, v literatuře jsou popisovány jen ojedinělé případy. Vázne zde přeměna pregnenolonu na 17-hydroxypregnenolon a progesteronu

na 17-hydroxyprogesteron. V kůře nadledvin i v gonádách je snížená tvorba androgenů a estrogenů, v kůře nadledvin je snížená tvorba kortizolu a pod tlakem zvýšené hladiny ACTH je zvýšená tvorba 17-deoxysteroidů, které mají mineralokortikoidní účinky. Při tomto bloku by měly být 17-hydroxylované steroidy a jejich metabolity snížené, nebo při dolním okraji normy. Jsou to z C21 steroidů 17-OH-pregnenolon, 17-OH-progesteron, kortizol, 11-deoxykortizol a z C19 steroidů DHEAS, DHEA, testosteron, androstendion a 11β-OH-androstendion. Výsledky naší pacientky splňují tuto podmínku. To, že jsou některé z těchto steroidů v mezích normy, lze vysvětlit tím, že enzymové bloky nejsou většinou úplné, a hyperplastické nadledviny příslušný deficit kompenzují. Naopak steroidní hormony, které nemají 17-OH skupinu a jejich prekurzory i metabolity, by měly být zvýšené. Je to progesteron, pregnenolon, 11-deoxykortikosteron (11-DOC) a aldosteron. Z výsledků je patrné, že i tato podmínka je splněna (tab. 1). Hladina aldosteronu může být u defektu 17α-hydroxylázy snížená, protože extrémně vysoké hladiny ACTH dependentních steroidů, hlavně deoxykortikosteronu, vedou k expanzi extracelulárního volumu a hypertenzi a k potlačení plazmatické reninové aktivity, což může vést ke sníženým hladinám aldosteronu. U naší nemocné jsme zachytili v různých obdobích hladinu aldosteronu sníženou, v normě, i lehce nad normu. Konečné hormony steroidogeneze (kortizol, dihydrotestosteron a estradiol) jsou v normě, proto nejsou u pacientky výrazné známky hypogonadizmu, ale výrazný nadbytek 11-DOC způsobuje hypertenzi a hypokalemii. Pokud se týká supresních a stimulačních testů, tak všechny steroidy reagovaly snížením v dexametazonovém testu (tab. 2) a výrazným (u 11-DOC) či mírným vzestupem v testu s ACTH (tab. 3), což svědčí proti diagnóze tumoru a potvrzuje příčinu onemocnění. V terapii je důležitá správně volená dávka supresní léčby, kdy je nutno brát v úvahu klinický stav, hodnoty TK a hladiny steroidů (tab. 4). Při zahájení terapie dexametazonem mohl být počáteční sklon k hypotenzi a hyperkalemii způsoben potlačeným renin-aldosteronovým systémem, který se může navrátit k normě až za několik měsíců. U dospělých pacientek je obvykle nutné zavedení substituční kombinované terapie estrogeny a gestageny.

V kazuistice jsme chtěli upozornit na možnost vzácného výskytu defektu 17α-hydroxylázy, který může být příčinou endokrinní hypertenze a hypokalemie a poruch menstruačního cyklu. Při podezření na tuto diagnózu je nutné vyšetření celého steroidního spektra včetně testů s ACTH a s dexametazonem.

Tato práce vznikla za podpory výzkumného záměru Ministerstva zdravotnictví ČR č. MZ 000000023761.

MUDr. Věra Olšovská

www.fnusa.cz

e-mail: vera.olsovska@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 11. 3. 2004

Přijato po recenzi: 14. 4. 2004