Chronický renokardiální syndrom u seniorů – pohled nefrologa a poznámky pro praxi

Overview

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin, zejména starší osoby, jsou v nepřiměřeně vysokém riziku kardiovaskulárních komplikací a úmrtí. Patofyziologické a klinické souvislosti mezi ledvinami a kardiovaskulárním systémem jsou výstižně shrnuty v terminologii kardiorenálních syndromů.

Chronický renokardiální syndrom (kardiorenální syndrom typ 4) je společným důsledkem známých tradičních, ale také tzv. netradičních rizikových faktorů vyplývajících z poškození renální tkáně a renální funkce. Chronické onemocnění ledvin samo o sobě představuje nezávislý rizikový kardiovaskulární faktor.

Článek upozorňuje na vysokou mortalitu pacientů s chronickými nemocemi ledvin, a to již od časných funkčních stadií chronického onemocnění ledvin, a připomíná základní patogenezi a klinický význam nejdůležitějších renálně podmíněných netradičních kardiovaskulárních rizik, včetně těch, která jsou důležitá zejména pro pacienty vysokého věku.

Klíčová slova:

chronický renokardiální syndrom, chronické onemocnění ledvin (CKD), metabolické důsledky CKD, objemové přetížení, cévní postižení při CKD, arteriální hypertenze, hypertrofie levé komory, kardiovaskulární mortalita

Úvod

Až každý desátý člověk má chronické onemocnění ledvin (CKD) a průběh CKD v čase je obvykle progresivní, byť dlouho zdánlivě asymptomatický. Do terminálního selhání ledvin (CKD5, resp. ESRD – end-stage renal disease) dospěje jen zlomek pacientů. Většina pacientů se svého selhání ledvin nedožije, i když může být i opačná situace – díky vysoce kvalitní současné kardiologické péči se pacient z dříve fatální kardiovaskulární komplikace uzdraví a v čase poté vstoupí do dialyzačního programu.

Přesto, že se kvalita nefrologické i kardiologické péče zlepšuje, je mortalita pacientů s CKD (CKD stadium 2–4) dvoj- až čtyřnásobně vyšší ve srovnání s osobami bez onemocnění ledvin, a ve stadiu CKD5 dále násobně stoupá. Vzhledem k vysoké medicínské, společenské a ekonomické závažnosti představuje CKD globální medicínský problém.⁽³⁶⁾ V jedné z nejrobustnějších epidemiologických studií (více než milion subjektů) byla ve stadiu CKD4 po korekci na věk (kdy věk sám o sobě je pochopitelně významný) mortalita dokonce až desetkrát vyšší, a i ve stadiu CKD3 byla již téměř pětkrát vyšší.⁽¹¹⁾ Jde však o publikaci starší a lze předpokládat, že samotná zlepšená péče během let tato čísla snížila.

Kardiovaskulární komplikace (resp. kardiovaskulární onemocnění; CVD, cardiovascular disease) zodpovídají až za polovinu úmrtí pacientů s CKD, přitom jde o úmrtí předčasné. Kardiovaskulární systém je při CKD morfologicky i funkčně poškozen a příčiny lze schematicky rozdělit do dvou okruhů, které se vzájemně propojují: (i) tzv. tradiční, všeobecně známé rizikové faktory, (ii) faktory netradiční, spojené s nemocí a poruchou funkce ledvin. Znamená to, že chronické onemocnění ledvin samo o sobě představuje nezávislé kardiovaskulární riziko a onemocnění ledvin je z tohoto důvodu provázeno vysokou mortalitou.^{(35,34,25,3,10)}

Chronické onemocnění ledvin se v současnosti dominantně vyskytuje u osob vyššího věku.⁽⁴⁰⁾ Tito lidé mají celkově sníženou orgánovou rezervu a mohou mít i další komorbidity, včetně dřívějšího postižení srdce a cév. Samotné snížení funkce ledvin pak již přítomnou patologii dále akcentuje. Tím se tito lidé ve své nemoci ledvin stávají ještě více fragilní.

Kardiovaskulární onemocnění (CVD) může mít řadu příčin. Pokud příčiny a projevy vyplývají z nemoci ledvin (CKD jako „disease“ – onemocnění) a z důsledků snížené funkce ledvin (funkční stadium CKD), lze je shrnout pod pojem chronický renokardiální syndrom (kardiorenální syndrom typ 4). Cílem článku je podat základní přehled o této problematice.

Chronický renokardiální syndrom (kardiorenální syndrom 4)

Kardiorenální patofyziologické a klinické spojení je dobře známé. Souvislosti a propojení jsou intenzivní a popisují je tzv. kardiorenální syndromy (CRS).^(27,28,9,21) Jsou definovány jako onemocnění srdce a ledvin, ať již akutní, či chronické, kdy dysfunkce jednoho orgánu může vyvolat akutní nebo chronické poškození druhého orgánu. Klasifikace CRS není statická, mezi jednotlivými typy CRS jsou v čase možné přechody a vzájemné ovlivnění.

Stručně lze kardiorenální syndromy charakterizovat takto:

Typ 1 = akutní zhoršení srdeční funkce (akutní dekompenzace chronického srdečního selhání, akutní kardiogenní šok) = AKI.

Typ 2 = chronické srdeční komplikace (chronické městnavé srdeční selhání) = progrese CKD.

Typ 3 = akutní zhoršení renální funkce (AKI) vyvolá akutní srdeční postižení (akutní selhání srdce).

Typ 4 = chronické onemocnění ledvin je základním patogenetickým mechanismem, který přispívá k rozvoji a progresi srdeční dysfunkce, hypertrofie myokardu, fibróze myokardu a riziku nežádoucích kardiovaskulárních komplikací/událostí, včetně vysoké mortality pacientů s CKD.

Typ 5 = systémové onemocnění (např. sepse) vyvolá souběžně akutní srdeční i renální poškození.

 

Uvádí se, že nejčastější je kardiorenální syndrom typu 4.⁽²¹⁾ Definice charakterizuje CRS4 jako podtyp CRS, kdy samotné onemocnění ledvin (bez ohledu na etiologii) vede k progresi chronických kardiovaskulárních komplikací, ke kterým patří chronické srdeční selhání (se zachovalou či redukovanou ejekční frakcí), hypertrofie levé komory, fibróza myokardu s diastolickou dysfunkcí a arytmogenním potenciálem. Klinické komplikace mohou v důsledcích být fatální.

Jednoznačné diagnostické kritérium pro CRS4 však neexistuje. Stále se jedná o kombinaci tradičních a netradičních faktorů, kdy jejich podíl může být různý a může se v čase měnit. Jednoznačné diagnostické kritérium pro CRS4 není stanoveno (neexistuje). Diagnóza je obvykle založena na společném výskytu CKD i CRS, avšak samotná koexistence nestačí! Musí být doloženo, že CKD má v roli KV poškození kauzální roli, tj. musí být společná časová osa a patofyziologická souvislost. Někdy je pro tuto nejistotu doporučováno pracovat společně s diagnózou CRS typ 2 a CRS typ 4.

Jak již bylo uvedeno, příčinou CRS4 je chronické onemocnění ledvin (CKD) a jeho důsledkem je dvakrát až čtyřikrát vyšší mortalita CKD ve srovnání s osobami stejného věku a pohlaví, avšak s normální funkcí ledvin. A právě renokardiální chronický syndrom ukazuje, jak potřebné jsou mezioborové znalosti nefrologa, ale i dalších odborností, včetně oboru gerontologie a geriatrie.^(24,31) Pro kardiovaskulární prognózu je velmi důležité korigovat nejen všechna známá kardiovaskulární rizika, ale i samotné onemocnění ledvin.^(28,25) I v tomto má nefrologická dispenzarizace velký smysl, byť pacienti mohou být zdánlivě asymptomatičtí.

Samotná léčba již rozvinutých klinických projevů CRS4. typu je obtížná, protože terapeutické postupy cílené na zlepšení funkce jednoho orgánu mohou zhoršit funkční stav orgánu druhého. V léčbě je důležité rozumět patofyziologii. V současnosti je léčba CRS4 založena na korekci tradičních a netradičních KV rizikových faktorů a prevenci progrese CKD. Pokud správně léčíme onemocnění ledvin s cílem zabránit jeho progresi (nefroprotekce), je tento postup současně i léčbou CRS4. Pokud dojde ke klinické manifestaci srdečního onemocnění (která má obvyklé charakteristiky), léčí se podle standardních doporučení odborných společností.

Ve srovnání s CRS1, 2 a 3 jsou pacienti s CRS4 starší, mají více sníženou funkci ledvin a je zde častější zachovalá systolická funkce, resp. u CRS4 dominuje poškození diastolické funkce. Obecně poškození myokardu, které pramení z CKD, má unikátní charakteristiku, ke které patří souběžný výskyt významné hypertrofie levé komory a významná myokardiální fibróza. Prevalence HLK i její tíže se s progresí zvyšuje. Například Edmonston uvádí prevalenci 32 % při CKD1–2, avšak 57 % při CKD3b a až více než 70 % ve stadiu CKD4–5.⁽⁹⁾ Připomeneme i vysoký výskyt převodních poruch (fibrilace síní) již v časných stadiích CKD.⁽³³⁾

Hypertrofie levé komory (HLK) je u pacientů s CKD nejen častá, ale je i sama o sobě dalším nezávislým prediktorem úmrtí, a to i v časných stadiích CKD. Na rozvoji HLK se účastní obvyklé dva mechanismy (tzv. afterload a preload), ale i poměrně pro CKD specifický mechanismus, který na obou výše uvedených není závislý. Klinickým korelátem srdečního a cévního poškození jsou obvyklé projevy, známé z interní medicíny: srdeční selhání (selhání srdce jako pumpy), převodní poruchy, resp. arytmie (včetně náhlé srdeční smrti) a ischemické projevy, resp. manifestní ischemická choroba srdeční.⁽³⁸⁾
Ve vztahu k „dotížení“ (afterload) působí zejména strukturální cévní změna, označovaná jako „ztuhnutí“ (arterial stiffness), systémová hypertenze a vazokonstrikce, kdy výsledkem je koncentrická HLK. Ve vztahu k „předtížení“ (preload) má důležitou roli hyperhydratace a anemie. Třetí skupina mechanismů, které nejsou spojeny s předtížením ani dotížením, zahrnuje mediátory na buněčné úrovni, které zejména působí (spolu s poruchou fosfokalciového metabolismu) myokardiální fibrózu.^(12,14)

Koncentrická hypertrofie levé komory může být zprvu adaptivní, avšak v čase se mění v jednoznačně maladaptivní. Chlopenní aparát je často kalcifikován (především mitrální prstenec) a tyto kalcifikace představují ekvivalent mediokalcinózy na úrovni myokardu. Všechny tyto charakteristiky jsou typické pro spojitost s CKD, kde se kombinují tradiční i netradiční rizika.

Renální (netradiční) kardiovaskulární rizika

Jak bylo uvedeno, článek se zejména zaměřuje právě na specifická, nefrologická, netradiční kardiovaskulární rizika. Vše-
obecně dobře známým, tzv. tradičním rizikům jsou věnovány jen vybrané poznámky (viz dále). Dominantní zaměření textu na netradiční faktory vychází z toho, že ne všechny jsou za rizikové považovány a že v praxi mohou zůstat stranou pozornosti.

Mezi tzv. netradiční rizikové faktory, tj. rizikové faktory poškození srdce a cév plynoucí z vlastního patologického renálního poškození, patří mimo jiné: (i) expanze extracelulárního objemu, (ii) zvýšená aktivita sympatiku, (iii) anemie, (iv) kostní a minerálová porucha spojená s onemocněním ledvin, (v) metabolická acidóza, (iv) zánět a malnutrice, (v) uremické toxiny, (vi) endokrinní poruchy a případné další stavy. Všechny tyto renálně specifické cesty poškození srdce a cév se staly dokladem pro zařazení CKD jako samostatného nezávislého kardiovaskulárního rizika. Podle některých autorů se dokonce jedná o jedno z nejsilnějších rizik.^(35,27,9)

Uvedený výčet lze ještě rozdělit podle mechanismu vzniku a působení:

(i)           důsledky chybějící vylučovací funkce (retence vody a sodíku, ale i retence uremických toxinů a od ní odvozená patologie),

(ii)          důsledky chybějící renální tvorby (příkladem je anemie z deficitu erytropoetinu),

(iii)        změny shrnuté pod pojem mikrozánět,

(iv)         specifické hormonální dysregulace (sem spadá závažná minerálová a kostní nemoc a její kardiovaskulární komponenta).

 

V následujícím textu je vybraným renálně specifickým mechanismům věnována větší pozornost. Je třeba zmínit, že uvedené mechanismy jsou dány zejména poškozením funkce ledvin. Negativní důsledky pro cévy a myokard má i proteinurie, resp. již i mikroalbuminurie, a tedy vlastně i onemocnění ledvin jako takové, bez ohledu na to, zda je či není funkce snížena.⁽⁵⁾

 

a)           CKD a chronický zánět

S velkým zjednodušením si lze představit, že nemocné ledviny v odpovědi na poškození tvoří a uvolňují hormony, enzymy a cytokiny, které poškozují strukturu a funkci cévní stěny, resp. dalších struktur. Ve skutečnosti mikrozánět představuje komplex dějů na molekulární a buněčné mikroúrovni, jejichž klinický význam je nesporný (ostatně tímto směrem působí nové nefroprotektivní léky). Mikrozánět ve svém celku přispívá k remodelaci a fibróze myokardu, k urychlení aterosklerózy cév i kalcifikací cévních a srdečních chlopní. Uvádí se, že tímto mechanismem nastává vlastně akcelerované stárnutí kardiovaskulárního systému.⁽¹⁴⁾ K mikrozánětu lze přiřadit i syndrom MIA (malnutrition, inflammation, atherosclerosis), který je samostatným typem malnutrice, podmíněné nikoliv nedostatkem živin, ale právě zánětem.⁽²³⁾ Tento syndrom v současnosti většina autorů spojuje spíše s uremickou toxicitou.⁽²⁾ Mechanistické spojení mezi chronickým zánětem, subklinickou infekcí, akcelerovanou aterosklerózou a negativní renální i kardiovaskulární prognózou představují některé biomarkery spojené s nepříznivou prognózou: troponiny, asymetrický dimetylarginin, homocystein, natriuretické peptidy i samotný C-reaktivní protein.

CKD se v určitém slova smyslu řadí mezi systémová zánětlivá onemocnění. Prozánětlivé cytokiny predikují progresi CKD a jejich koncentrace se v průběhu CKD zvyšuje. K příčinám patří nejen samotné infekční procesy (mj. se často zmiňuje periodontitida), ale i oxidační stres vyvolaný produkty pokročilé glykace, snížená clearance cytokinů, posttransplantační modifikace určitých molekul (lipoproteiny) a též i epigenetické faktory. I když všechny tyto mechanismy se odehrávají na molekulární úrovni a je třeba ještě mnohé objasnit, je všeobecná shoda, že ve svém součtu je jejich prozánětlivý efekt klinicky významný.⁽¹⁴⁾

b)           Anemie

Mezi kardiovaskulární rizika plynoucí z hypoxemie se řadí i renální anemie, která se v průběhu CKD rozvíjí v důsledku nedostatku endogenní tvorby erytropoetinu. Nižší dodávka kyslíku spojená s anemií je kompenzována srdeční prací, s rozvojem zejména excentrické hypertrofie levé komory.⁽¹⁷⁾

Léčebně ji lze dobře upravit (přípravky stimulujícími erytropoezu, ESA), pokud se vyloučí, resp. koriguje deficit železa a není přítomen zánět či jiná situace působící rezistenci na ESA. Poslední ESA přípravek, již dlouho dostupný, je pegylovaný epoetin beta, který lze pro prodlouženou dobu působení podávat jedenkrát měsíčně.

Nově jsou k dispozici i první tzv. HIF stabilizátory. Jde o farmakologicky účinné inhibitory prolylhydroxylázy (PHI) neboli enzymu, který fyziologicky degraduje HIF (hypoxemia-inducible factors). Na rozdíl od léků založených na molekule erytropoetinu se užívají perorálně, což je výhodou zejména u nedialyzovaných pacientů. Účinek zahrnuje nejen zvýšenou stimulaci krvetvorby, ale i zvýšenou využitelnost železa.^(18,30)

c)           Uremické toxiny

Prototypem malých, na proteiny vázaných, a tudíž dialýzou prakticky neodstranitelných uremických toxinů je indoxylsulfát. Jeho koncentrace stoupají již ve stadiu CKD2–3 a jejich vztah k renální funkci je inverzní a lineární. Přesto koncentrace nejsou jen funkcí chybějící eliminace – tvorba je dána mimo jiné složením stravy i složením střevního mikrobiomu (zdrojem je aminokyselina tryptofan). Tento uremický toxin je prokazatelně kardio- a vaskulotoxický a patří k samostatným rizikovým faktorům kardiovaskulárních komplikací i mortality.⁽¹⁾ Patofyziologicky je spojován s komplexním cévním poškozením (ateroskleróza i arterioskleróza), ale i s kardiovaskulárními klinickými komplikacemi (srdeční selhání, arytmie).

Látek, které se při poškozené funkci ledvin akumulují a jejichž vliv na srdeční systém je prokazatelně negativní, je mnohem víc, například FGF-23 (fibroblastový růstový faktor 23), fosfor, parathormon, ADMA (asymetrický dimetylarginin) atd., podrobný popis přesahuje možnosti tohoto textu. Je však potřeba vědět, že mnohé hladiny (a tím i patologický efekt) tzv. uremických toxinů nejsou spojeny „až s dialýzou“, ale zvyšují se (a toxicky působí) již mnohem dříve, tj. pozornost v tomto směru si zaslouží i každý běžný pacient nefrologické ambulance.

Fibroblastový růstový faktor (FGF-23) se v krvi zvyšuje již ve stadiu CKD2 a zmíníme ho v odstavci o uremické toxicitě, i když svou patofyziologií patří do poruchy minerálového a kostního metabolismu. Příčina je poměrně zajímavá – nejedná se ani o retenční molekulu, ani o exogenní akumulaci. Organismus při poškozené vylučovací funkci začne sám tuto látku velmi intenzivně tvořit, a to proto, aby se jejím prostřednictvím vyhnul hyperfosfatemii.

V čase se adaptivní role FGF-23 stává vysloveně nepříznivou. Organismus z obavy před akumulací fosforu upřednostní pozdější vlastní ireverzibilní poškození. Patofyziologické děje zaměřené na udržení nezvýšené hladiny fosforu jsou ještě silnější, k FGF-23 se později přidává i patologická aktivace příštítných tělísek. Podrobnější informace, včetně dokladů o kardiotoxicitě parathormonu, FGF-23 a nakonec i fosforu jsou předmětem samostatné literatury.^{(15,32,29,4,7)}

Tuto konkrétní závažnou patologickou situaci, kdy organismus je schopen ve snaze o kompenzaci určité odchylky nakonec vyvolat těžké vlastní poškození, zobecníme: samotné snížení funkce ledvin, a to již snížení nevelké, je spojeno s patofyziologickými důsledky, které jsou klinicky zprvu zcela asymptomatické, neboť děj se odehrává na úrovni renálních transportních mechanismů a na úrovni aktivace či deaktivace endokrinní renální funkce (tvorba kalcitriolu). Tuto skutečnost snadno podceníme – sérové koncentrace fosforu jsou v referenčním rozmezí (ačkoliv glomerulární filtrací se vyloučí mnohem méně fosforu), sérové koncentrace kalcia jsou (při sekundární hyperparatyreóze) v normě a hladinu PTH měříme jen tehdy, pokud tuto komplikaci bereme v úvahu. V praxi je pak časté, že pacient vstupuje do dialyzačně-transplantačního programu s již rozvinutou a těžko řešitelnou hyperparatyreózou a s ní spojenou nejen kostní nemocí, ale zejména kardiovaskulární patologií. Právě porušený metabolismus kostních minerálů představuje komplexní a velmi důležité kardiovaskulární riziko (recentně viz např.^20,8)!

d)           Expanze volumu extracelulární tekutiny

Recentní přehled a rozbor nefrologicky podmíněných kardiovaskulárních rizik popsali Zoccali a spolupracovníci v recentním společném přehledu pracovní skupiny (European Renal and Cardiovascular Medicine Working Group) působící pod hlavičkou Evropské renální společnosti (ERA).⁽⁴¹⁾

Na prvním místě je uveden sodík a retence soli v organismu, jejímž důsledkem je extracelulární volumová expanze (převodnění). Při chronickém renokardiálním syndromu se může snadno stát, že přívod soli je vyšší než limitovaná vylučovací kapacita. Zjevná či více méně skrytá retence tekutin pak není důsledkem velkého příjmu vody, ale nepřiměřeného příjmu soli, na kterou se pak voda v organismu naváže. Pro praxi je velmi důležité toto pacientovi srozumitelně vysvětlit. Běžné doporučení omezit přívod tekutin nebude účinné, pokud se nesníží přívod soli. Pacient se snaží pít méně, ale otoky a převodnění má nadále, protože při sodíkové retenci organismus vodu nevyloučí. Důsledkem je akcentace hypertenze, v jejíž léčbě je nutné použít diuretika. Ale i tato antihypertenziva fungují, pouze pokud jejich natriuretický efekt je vyšší, než je množství sodíku ve stravě. Každý pacient s CKD má být hned v počátcích dispenzarizace poučen o omezení soli v dietě, přičemž se nejedná jen o sůl v klasické podobě, ale i o sůl „skrytou“ (konzervované potraviny). Souběžně je více než vhodné omezit konzervované potraviny i z hlediska zátěže fosforem.

Poznatky posledních let navíc ukázaly, že nadměrný přívod soli je spojen nejen s retencí tekutin vlivem osmotické aktivity sodíku, ale i s poškozením struktury cévní stěny a s dalšími patologickými změnami, za které je zodpovědný tzv. třetí sodíkový prostor. Sodík v krvi nestoupá nad určitou mez, a pokud je sodíku v organismu více, než by se schovalo pod tuto mez (označovanou jako individuálně odlišný, avšak pro pacienta v čase stabilní tzv. set-point), ukládá se sodík v neionizované formě do proteoglykanových vrstev v kůži a podkoží, ale i ve svalech a cévách. Obsah sodíku v tomto třetím prostoru pak zodpovídá za strukturální poškození kardiovaskulárního systému mechanismem, který nesouvisí s retencí extracelulární tekutiny (s převodněním).

Role vysokého příjmu sodíku v kardiovaskulární patologii je zásadní. Důsledkem hemodynamické zátěže je hypertrofie a přetížení levé srdeční komory a hypertenze a akumulace vody a sodíku při CKD jsou přímo a nezávisle asociovány s rizikem nejen kardiovaskulární morbidity, ale i mortality.⁽⁴¹⁾ Navíc nové poznatky ukazují, že ne-
ionizovaný sodík (uložený ve tkáních) se zřejmě významně podílí i na kardiotoxickém mechanismu mikrozánětu.⁽¹³⁾

V léčbě hypertenze spojené s objemovou expanzí často předepisujeme diuretika a doporučujeme restrikci příjmu tekutin. Tento postup je však přílišným zjednodušením. Podstatou není ani tak samotný objem přijatých tekutin jako jejich složení, resp. obsah soli (pochopitelně spolu s obsahem soli v potravě). Základním opatřením nutně musí být redukce příjmu soli. Pacient bude mít i menší žízeň, a navíc přijaté tekutiny nebude retinovat.

e)           Minerálový metabolismus

Porucha kostní a minerálové homeostázy při snížené funkci ledvin je v praxi obligatorní. Částečně již byla zmíněna výše, zde doplníme i toxický vliv na cévní stěnu, resp. kardiovaskulární systém (London 2018). Pro CKD, resp. pro cévní a minerálovou nemoc spojenou s CKD (CKD-MBD) je typické postižení cévní stěny, kdy funkčním důsledkem je snížení pružnosti (stiffening) a morfologickým podkladem je cévní mediokalcinóza. V konečném obraze se pak často kombinuje s akcelerovanou aterosklerózou a strukturální změny mají velké hemodynamické důsledky: srdce pracuje proti odporu (afterload charakter zátěže), a jedná se tedy o velmi významný a renálně specifický rizikový faktor rozvoje hypertrofie levé komory se všemi důsledky (v čase rozvoj srdečního selhání). Mediokalcinóza je i příčinou ischemických změn myokardu, kdy chybí aterosklerotický podklad (tzv. microvessel disease). Pacienti s mediokalcinózou jsou velmi citliví na změny hydratace, neboť chybějící pružnost cév nemůže pokles hydratace kompenzovat změnou svého průsvitu.

f)            Další renálně podmíněné rizikové kardiovaskulární faktory

K dalším rizikům se řadí zvýšená aktivita sympatiku, metabolická acidóza a obecně mnohé metabolické, hormonální a další mechanismy na více systémových, buněčných i molekulárních úrovních. Jejich výčet zde je pochopitelně pouze velmi částečný a místy i schematický. Článek si však neklade za cíl přiblížit plné detaily této problematiky, ale upozornit na základní skutečnost, kterou je velký vliv renálně podmíněných faktorů na srdce a cévy nefrologických pacientů, a tím i na jejich morbiditu a mortalitu.

 

Vybrané stručné poznámky k roli tradičních rizikových faktorů při chronickém renokardiálním syndromu

Takzvané tradiční kardiovaskulární rizikové faktory, ke kterým patří například hypertenze (ale i dyslipidemie, kouření a pochopitelně i diabetes mellitus), představují kardiovaskulární riziko bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost CKD. Jsou však rizikové nejen pro kardiovaskulární systém, ale i pro progresi onemocnění ledvin. Korekce hypertenze je prvním nefroprotektivním cílem u všech pacientů s CKD a je příkladem společných kardiovaskulárních a renálních ochranných cílů.

Cílový krevní tlak u chronických onemocnění ledvin je stále předmětem kontroverzí.⁽²⁶⁾ Na jednu stranu platí, že nižší TK je prognosticky výhodnější, avšak jiné studie tento závěr nepotvrdily. Léčba hypertenze při CKD má být individualizovaná, s ohledem na kardiovaskulární status, lékovou toleranci, riziko hypotenze a další cíle. I když řada národních a nadnárodních odborných společností formulovala cílové hodnoty krevního tlaku, je potřeba zohlednit i individuální charakteristiku pacienta (zejména u osob vyššího věku) a také rychlost, se kterou se hodnoty krevního tlaku upravují.

Léčba hypertenze snižuje kardiovaskulární riziko a současně je nefroprotektivní.⁽²⁶⁾ Optimální (cílové) hodnoty krevního tlaku z hlediska snížení renálního i kardiovaskulárního rizika, které by současně nebyly rizikové z hlediska například rozvoje hypoperfuze ledvin či přímo AKI, jsou stále předmětem diskusí jak pro běžnou populaci, tak pro pacienty s CKD. Byly publikovány doporučené postupy několika odborných společností a tato doporučení nejsou shodná, ačkoliv se opírají o shodné literární doklady. Zejména u pacientů vyššího věku, kdy je častou příčinou snížené funkce ledvin ischemická nefropatie, je důležité nezhoršit ještě více renální perfuzi a nevyvolat další nežádoucí účinky.⁽²⁶⁾

Snížená glomerulární filtrace (resp. vylučovací funkce ledvin) má za následek snížení natriurézy, zvýšení tonu sympatiku, zvýšení (lokální) produkce reninu v juxtaglomerulárním aparátu a sníženou dostupnost NO (zejména pro akumulaci inhibitorů jeho endogenní produkce, např. akumulace asymetrického dimetylargininu, ADMA). Ke komplexním důsledkům těchto vstupních dějů patří zvýšený obsah sodíku v organismu, který se manifestuje převodněním (pokud se jedná o sodík v jeho osmoticky aktivní formě) a také poškozením cévní stěny vlivem neosmotické akumulace sodíku v „třetím“ prostoru.⁽⁴²⁾

Arteriální hypertenze je pak důsledkem více faktorů, ke kterým souběžně patří převodnění a komplexní cévní změny (snížení poddajnosti, zvýšení vazokonstrikce a porucha funkce endotelu). Již z této komplexní patogeneze vyplývá, že léčba hypertenze není jednoduchá a že kromě farmakoterapie je třeba i úprava životosprávy. V případě soli je cesta teoreticky jednoduchá; v případě poškození cévní stěny je potřebný zásah do životosprávy složitější a jistě méně efektivní.

Ke stručným zmínkám o netradičních rizikových faktorech přiřadíme ještě problematiku dyslipidemie. V běžné populaci je role korekce lipidů bezpečně doložena, u nefrologických pacientů však stále přetrvávají nejasnosti. Pokud bychom měli nyní stručně shrnout stávající poznatky, evidence-based data u více než čtyř desítek tisíc probandů (medián délky sledování 12 měsíců, medián eGFR 55 ml/min) ukazují, že při léčbě statiny ve srovnání s placebem či „standardní léčbou“ došlo k redukci závažných kardiovaskulárních komplikací: výskyt závažné kardiovaskulární příhody se snížil o 28 %, celkové úmrtí o 17 % a kardiovaskulární úmrtí dokonce o 23 %, přitom výskyt akutního infarktu myokardu klesl o 45 %. Sumárně v této studii statiny redukují úmrtí a závažné kardiovaskulární příhody u pacientů s CKD přibližně o 20 %. Data však nemohou být přeceněna, stále jich není dostatek.⁽³⁷⁾

 

Poznámky k problematice chronického renokardiálního syndromu ve stáří

Typickým pacientem s chronickým renokardiálním syndromem je starší člověk s poruchou funkce ledvin, který však během let nedospěje do renálního selhání, ale statisticky významně dříve zemře, a to z kardiovaskulárních příčin, za které však přinejmenším zčásti zodpovídá samotné onemocnění ledvin. Riziko je velké již kvůli věku, avšak stále se jedná o úmrtí předčasné.

Fyziologické změny ledvin ve stáří jsou charakterizovány sníženým počtem funkčních a zvýšeným počtem sklerotických glomerulů souběžně s fibrotizací intersticia a atrofie tubulů. Stejně tak jsou arterioskleroticky změněny stěny cév. Funkční nefrony se kompenzatorně zvětšují, tím v nich dochází k hyperfiltraci, která dále působí jejich poškození, a tedy i další progresi CKD. Progrese CKD ve stáří může mít větší význam, než bychom předpokládali.⁽⁶⁾

Vylučovací funkce ledvin se během života snižuje. Za fyziologický pokles lze považovat úbytek glomerulární filtrace přibližně 8 ml/min/1,73 m² za 10 let. Bez přítomnosti konkrétní renálně-parenchymové patologie je podle některých autorů problematické hovořit skutečně o CKD, i když číselně by definice byla splněna. Z hlediska kardiovaskulárních důsledků však jsou i fyziologické změny ledvin ve stáří velmi důležité! V nefrologické ambulanci se tedy může určité neprogresivní snížení funkce ledvin jevit jako nepodstatné. To však neplatí, pokud vezmeme v úvahu právě zmiňovaný chronický renokardiální syndrom, který tyto pacienty ohrožuje.

I když v předchozím textu byly některé preventivní a terapeutické možnosti zmíněny, právě pro jejich specifický význam u starých osob je doplníme ještě do této podkapitoly. K nefroprotektivním a současně kardioprotektivním opatřením zejména u vyššího věku patří: (i) omezení příjmu soli (nepřisolovat, vynechat konzervované potraviny, vynechat minerálky s vyšším obsahem soli) a navazující kontrola stavu hydratace s titrací dávek diuretik – zabránit převodnění, ale i dehydrataci, (ii) nefarmakologická a farmakologická léčba hypertenze, kdy krevní tlak má respektovat i riziko plynoucí z nepřiměřeně rychlé korekce krevního tlaku, (iii) stálá fyzická aktivita s udržením orgánové perfuze, (iv) i u starých pacientů cílená komplexní porucha fosfokalciového metabolismu již v časných fázích CKD (omezení zbytné fosfátové zátěže již při mírném snížení funkce ledvin, tj. již při snížení plynoucím z věku; suplementace vitaminem D v případě deficitu), (v) další nefroprotektivní a kardioprotektivní opatření s platností pro běžnou populaci – úprava anemie, dyslipidemie a další, zde nezmíněné nefroprotektivní (a kardioprotektivní) farmakologické postupy. Souběžným požadavkem je, aby byla respektována nejen délka života, ale zejména jeho kvalita.^(24,31)

Realizace ochranných opatření pro srdce a ledviny je u starých osob obtížnější. Všechna rizika plynoucí z CKD se navíc uplatní ještě výrazněji, neboť kardiovaskulární systém během života starších osob byl pravděpodobně postižen již dříve proběhlými inzulty a/nebo poškození funkce ledvin probíhá déle.

Je třeba si uvědomit, že pokud má starý pacient sníženou funkci ledvin, může se sice jednat o vlastní onemocnění ledvin (včetně glomerulonefritid a jiných autoimunitních nemocí, včetně diabetické nefropatie), ale často může být podstata ve snížené renální perfuzi, ať již na podkladě tzv. ischemické nefropatie, či při neoptimální diuretické léčbě, ale i při sníženém příjmu vody, resp. tekutin. Optimalizace příjmu tekutin je u starých osob základním opatřením, jak současně chránit ledviny i srdce.

Zejména staří pacienti, kteří mají dlouhodobě sníženou funkci ledvin a současně i poškozený kardiovaskulární systém, se často ocitají v prostoru, kde obě odbornosti, nefrologická i kardiologická, pečují o „svůj“ systém, avšak snadno se stane, že řádná kompenzace např. srdečního selhání zhorší funkci ledvin, a naopak řádná péče nefrologa, který poté, co zaregistruje vzestup dusíkatých metabolismů po navýšení diuretik, tato diuretika sníží. Velmi vítaná je zde spolupráce s geriatrií a gerontologií.

Samotná ochrana ledvin je důležitým prvkem v kardioprotekci! Pokud onemocnění ledvin udržíme v remisi, nebude progredovat retence uremických toxinů, a tedy i postižení cévní stěny a srdečních chlopní či vlastního myokardu, ve změny spojené s progresí CKD. Nefrolog musí respektovat, že nefrologický pacient je ohrožen nikoliv úmrtím na selhání ledvin, ale předčasnou smrtí z kardiovaskulárních příčin. Součástí rizik je však i terapeutický nihilismus. Proporce pacientů s CKD, zejména vyššího věku, kteří mají adekvátní kardiovaskulární léčbu, je nižší. Týká se to i základních léčiv (acylpyrin, betablokátory, ACEI/ARB, statiny). Panuje obava nejen ze zhoršení funkce ledvin, ale i z vedlejších účinků, a na druhou stranu je reálná i obava z „pilulkové zátěže“.

Závěr

Zásadní součástí nefrologické péče spolu s léčbou kauzální (je-li možná) je tzv. nefroprotekce, přitom velká část nefroprotektivních opatření působí současně i kardioprotektivně, konkrétním příkladem je léčba hypertenze. Kardioprotektivní potenciál má však i jakýkoliv postup, který zmírní renální důsledky a progresi CKD. Z koncepce kardiorenálních syndromů vyplývá, že jakýkoliv postup, jenž zmírní tíži a progresi postižení srdce a cév (či ledvin), představuje samostatně souběžnou ochranu ledvin (či srdce a cév, a vice versa).

Z uvedeného vyplývá potřeba zaměřit péči o chronicky nemocné nefrologické pacienty širším směrem než na vlastní renální nemoc. Současně s nefroprotekcí je třeba věnovat pozornost i nerenálním důsledkům a rizikům, která jsou s onemocněním ledvin spojena. ¡