Nezastupitelná úloha sacharidů v dietě – glukóza není pouhým zdrojem energie v metabolismu

Overview

V současné době je glukóza považována za zdroj energie, který při nadměrné konzumaci přispívá k obezitě a cukrovce. Produkce energie ve formě ATP však nepředstavuje základní význam tohoto sacharidu. Tím je její neoxidativní metabolismus, který může mít zásadní význam pro živé organismy, a úplná oxidace glukózy nastává pouze tehdy, pokud její množství poskytuje potřeby pro její neoxidační metabolismus. Nedostatek glukózy pro důležité neoxidační procesy se pak stává základem pro inzulinovou rezistenci. Inzulinová rezistence tedy nastává, když existuje relativní nedostatek glukózy během patologických stavů, jako jsou metabolický syndrom, akutní a chronický zánět, ale může být spojena s fyziologickými stavy, jako jsou rychlý růst, regenerace, těhotenství nebo laktace. Protože glukóza je důležitá pro anabolické reakce a nejen zdroj energie ve formě ATP, je logické, že inzulinová rezistence záměrně snižuje jeho nevratnou oxidaci; naopak zvyšuje glukoneogenezi a zvyšuje cyklování glukózy. To znamená, že za výše uvedených podmínek by se příjem uhlohydrátů (glukózy) neměl snížit ani během inzulinové rezistence.

Klíčová slova:

glukóza – inzulinová rezistence – Krebsův cyklus – aerobní glykolýza – anabolické reakce – cyklus Coriových

ÚVOD

Po desetiletí byla a dosud je glukóza považována především za zdroj energie pro organismus. Tento názor sdílejí nejen laici, ale i lékařská veřejnost; často je proto navrhováno snížit množství sacharidů s tím, že „cukry nejsou nic víc než pouhý zdroj prázdných kalorií v dietě“. V důsledku toho většina takzvaných zdravých dietních doporučení zahrnuje omezení množství sacharidů ve stravě běžné populace, včetně školních dětí a pacientů v nemocnici. Mezi lékaři převládá většinový názor, že glukóza je v přítomnosti kyslíku buď plně oxidována, nebo uložena ve formě glykogenu, nebo přeměněna na tuk v podkožní tukové tkáni, v játrech nebo v dalších orgánech, zejména v kosterním svalu (1).

Glukóza a její polymery vznikají v rostlinách, kde jsou základním substrátem jak strukturálním (celulóza), tak zásobním (škrob), ale navíc jsou nezbytným substrátem pro syntézu dalších biomolekul (nukleové kyseliny, aminokyseliny, proteoglykany, mukopolysacharidy a lipidy). U heterotrofních živočichů, včetně člověka, je glukóza spolu s ostatní sacharidy pokládána za základní energetický substrát bez dalšího významu pro organismus. Vzhledem ke zvyšování výskytu obezity a diabetu v naší populaci je dokonce doporučováno příjem sacharidů (sacharóza, maltodextrin, škrob) snižovat. Přestože jde o převažující názor mezi laiky i odbornou veřejností, má tento přístup mnoho slabých míst, která mohou vést k problémům, které jsou spojeny s dlouhodobým omezením příjmu sacharidů. V následujícím článku budou popsány jednotlivé funkce glycidů v dietě a rizika plynoucí z jejího nedostatku.

 

GLUKÓZA JAKO ZDROJ ENERGIE

Za podmínek dostatečného přísunu kyslíku může být glukóza kompletně oxidována na vodu a oxid uhličitý. K této oxidaci dochází zejména v mitochondriích, a to během komplexu reakcí, které společně vytvářejí Krebsův cyklus. Během úplné oxidace jedné molekuly glukózy může vzniknout až 38 molekul ATP. Pokud není přítomen kyslík, pak se produkce výrazně snižuje na pouhé 2 moly ATP. Právě tvorba energie je převážnou většinou lékařů považována za základní metabolickou cestu, a proto je glukóza považována za základní zdroj energie a je zcela oxidována. Pokud je příjem glukózy vyšší než její oxidace, je ukládána ve formě glykogenu nebo přeměňována na tuk v podkožní tukové tkáni a v době hladovění je tento tuk využíván opět jako zdroj energie.

Uvedený názor se zdá být logický, pokud nepřipouštíme pro sacharidy jinou než energetickou funkci. Vzhledem ke zvýšenému výskytu obezity a stoupajícímu výskytu diabetu 2. typu v rozvinutých zemích je doporučováno snížit příjem sacharidů v dietě (2). Toto doporučení se netýká pouze diabetiků a obézních lidí, ale i té části populace, která by mohla ze zvýšeného příjmu sacharidů profitovat (rostoucí děti, těhotné ženy anebo nemocní v rehabilitační fázi onemocnění).

 

NEENERGETICKÁ FUNKCE GLUKÓZY

Názor, že sacharidy jsou pouhým zdrojem energie, má značné nedostatky, na které upozorňují stavy, z nichž některé uvádíme:

• Endogenní produkce glukózy je zachovaná i v situacích, kdy je její oxidace nízká.
• Kontinuální produkce glukózy z laktátu během hladovění probíhá i v přítomnosti kyslíku, tedy v době, kdy jsou převážným zdrojem energie tuky.
• V rychle se dělících tkáních je zvýšená produkce laktátu i v přítomnosti dostatečného množství kyslíku.

K pochopení těchto stavů je nezbytné seznámit čtenáře se skutečnostmi uvedenými v následujících částech.

 

PŮVOD A VÝZNAM GLUKÓZY V ROSTLINÁCH A PŘÍRODĚ

Glukóza náleží do skupiny stereoizomerů aldohexózy, ze kterých je nejstabilnějším, a tudíž i nejhojnějším monosacharidem na naší planetě. Její polymery (celulóza a škrob) tvoří převážnou většinu organických molekul na Zemi (3). Celulóza je hlavní složkou zelených rostlin, je nestravitelná pro člověka, ale může být trávena mnohými zvířaty, která regurgitují potravu a opakovaně ji přežvýkávají a následně fermentují pomocí bakterií. Druhou zásobní formou sacharidů je škrob, který se nachází jako zásobní forma sacharidů v rostlinách. Vzhledem ke schopnosti rozkládat a trávit se škrob stává základním sacharidem ve stravě mnoha živočichů včetně člověka. V přírodě se vyskytují také další sacharidy (např. glykogen, fruktóza, sacharóza), které jsou součástí stravy a základem sacharidových zásob v organismu. Glukóza je tak nejzákladnějším a nejuniverzálnějším organickým substrátem pro tvorbu biomolekul na Zemi.

Glukóza je syntetizována v autotrofních organismech (rostliny, řasy a některé bakterie) zejména během fotosyntézy. Vzniká z vody a atmosférického kysličníku uhličitého. Zdrojem energie je sluneční záření. Fotosyntéza probíhá za pomoci vysoce sofistikovaného membránového a enzymatického systému, který je součástí tylakoidů (4).

• Během první fáze, která je závislá na světle je světelná energie využívána k oxidaci vody na kyslík se současnou redukcí NADP+ na NADPH a k syntéze ATP.
• Ve druhé, na světle nezávislé fázi fotosyntézy, se CO₂ přemění na tři molekuly uhlíkových jednotek, které se později přemění na glukózu. Tato druhá část je známá jako Calvinův cyklus.

Zde je důležité zdůraznit, že takzvaná regenerační část Calvinova cyklu je velmi podobná redukční části pentózového cyklu u živočichů i rostlin. Jak Calvinův cyklus, tak pentózový cyklus obsahují stejné metabolity a mají identické enzymatické vybavení (4). To souvisí s tím, že metabolity vznikající v těchto cyklech z glukózy včetně NADPH a ATP jsou univerzální a nezbytné pro syntetické a anabolické procesy během posledních 2 miliard let.

Glukóza vzniklá v rostlinách pokračuje tak v celé řadě metabolických cest. Slouží jako substrát pro syntézu  širokého  spektra  aminokyselin,  lipidů, nukleových kyselin, mukopolysacharidů atd. Tímto způsobem je molekula glukózy, syntetizovaná z vody a CO₂, základním substrátem pro téměř všechny metabolické dráhy rostlin. Podobnost základních anabolických procesů u rostlin a zvířat ukazuje na prastaré spojení mezi těmito dvěma královstvími, které začalo již před více než 3 miliardami let a přetrvává dodnes (5).

 

FYZIOLOGICKÁ ÚLOHA GLUKÓZY U SAVCŮ

Ke glykolýze a následné oxidaci metabolitů glukózy, tzv. aerobní glykolýze, dochází, pokud je přítomno dostatečné množství kyslíku, ale také pokud je příjem sacharidů v potravě dostatečný. Znamená to, že příjem pokrývá nejen energetickou potřebu (energie pro syntézu ATP), ale zejména potřeby kladené na neoxidativní metabolické cesty pro glukózu.

Během většiny stresových stavů, ale také během některých fyziologických situací (rychlý růst, těhotenství nebo oprava tkáně) však z glukózy vzniká laktát, a to je přísun kyslíku neomezen. Tento stav, kdy je laktát produkován za přítomnosti kyslíku, se nazývá aerobní glykolýza. Dochází k němu v tkáních se zvýšenou proliferací. Po uvolnění do oběhu a je metabolizován zpět na glukózu v játrech nebo ledvinách. Produkce laktátu z glukózy v periferních tkáních s následnou syntézou glukózy v játrech se obecně nazývá cyklus Coriových (1). Tento stav bývá spojen s inzulinovou rezistencí, klinický význam cyklizace glukózy a ostatních metabolických drah je často opomíjen. Vzhledem k poklesu oxidace glukózy a zvýšení obratu a produkce endogenní glukózy není účelem tohoto stavu zajištění glukózy pro energetické nároky organismu, ale spíše přesměrování glukózy do neoxidačních anabolických drah.

 

GLUKONEOGENEZE A NÁSLEDNÉ ANABOLICKÉ DRÁHY SPOJENÉ S METABOLISMEM GLUKÓZY

V této části vysvětlíme úlohu glukózy v organismu za fyziologických i patologických podmínek a některé starší poznatky a zasadíme je do širšího metabolického kontextu. Zejména jde o to, že primární úlohou glukózy není pouhá dodávka energie, ale má širší metabolický význam v anabolických, redoxních a regulačních drahách (6).

Konstantní endogenní obrat glukózy

Endogenní produkce glukózy (glukoneogeneze) je kontinuální metabolický proces. Během tohoto procesu jsou různé metabolity glukózy (zejména laktát a další tříuhlíkové jednotky) opět využívány pro novou syntézu glukózy. K významné endogenní produkci glukózy, která zajišťuje požadavky organismu a brání rozvoji hypoglykemie, patří glukoneogeneze v játrech. K cyklizaci glukózy dochází i v situacích, kdy energetické nároky organismu kompletně pokrývá oxidace mastných kyselin a ketolátek, zatímco velká část endogenní produkce glukózy se k tvorbě energie ve formě ATP nevyužívá (7).

Rychlost endogenní produkce glukózy je 0,8–1,8 mg · kg–1·min–1 v klidu a může být zvýšena až na 6,5 mg · kg–1·min–1 během kritického onemocnění. Vezmeme-li v úvahu množství glukózy, které je u dospělého jedince zcela zoxidováno (od nuly během dlouhodobého hladovění na maximum 3–4 mg · kg–1 · min–1 po příjmu sacharidů), je patrné, že denní obrat glukózy je vyšší než její oxidace. Proto musí mít glukóza endogenně produkovaná z laktátu, alaninu a některých dalších aminokyselin, má jiný účel, než je pouhá produkce energie ve formě ATP.

Aerobní glykolýza

Zatím přetrvává obecný názor, že produkce laktátu je hlavně způsobena hypoxií nebo (velmi vzácně) mitochondriální poruchou. Přesto během buněčného dělení za situací, jako jsou růst, oprava poškozených tkání, zvýšená produkce bílých krvinek, nebo nádorový růst, dochází ke zvýšené produkci laktátu i za přítomnosti kyslíku. Tento děj je známý jako aerobní glykolýza nebo Crabtree a Warburg efekt. Přestože aerobní glykolýza byla popsána již před 100 lety, byla jí věnována pouze malá pozornost (8).

Je zřejmé, že zvýšená produkce laktátu z glukózy během buněčného dělení souvisí s tím, že během růstu různých tkání je glukóza potřebná k anabolickým procesům a nikoli pouze jako pouhý zdroj energie. Díky tomu se během buněčného růstu glukóza neoxiduje, ale vstupuje do anaplerotických i kataplerotických metabolických drah a slouží jako zdroj redukčních ekvivalentů (6).

Anaplerotická a kataplerotická role metabolitů glukózy

Anapleróza je proces, během něhož se jsou vytvářeny meziprodukty Krebsova cyklu. Hlavní anaplerotickou dráhu zahajuje karboxylace pyruvátu prostřednictvím pyruvátkarboxylázy; tento enzym produkuje oxalacetát z pyruvátu a CO₂ v mitochondriální matrix. Spolu s pyruvátkarboxylázovou cestou existují další anaplerotické cesty, jako jsou dráha přes malic enzym a fosfoenolpyruvátkarboxykinázová dráha. Glukóza je zásadním substrátem pro doplňování meziproduktů pro Krebsův cyklus.

Na druhé straně mohou důležité metabolity Krebsův cyklus opouštět v tak zvaných kataplerotických drahách. Glukóza tak doplňuje substráty pro Krebsův cyklus, kde jsou tyto metabolizovány a následně vzniklé 4a 5-uhlíkové sloučeniny cyklus opouštějí a jsou využívány v dalších biosyntetických procesech; jde především o syntézu aminokyselin, mastných kyselin a nukleových kyselin během anabolismu. Část meziproduktů je současně opět využita k nové produkci glukózy během hladovění nebo stresu.

Glukóza jako redoxní metabolit

Oxidačně-redukční (redoxní) reakce jsou chemické reakce, které zahrnují přenos elektronů mezi jednotlivými substráty. Redoxní reakce jsou potřebné pro mnoho životně důležitých biologických procesů v organismu, jako jsou buněčný anabolismus nebo ochrana před oxidativním poškozením tkání kyslíkovými radikály. NADPH je dále nezbytné pro oxidační vzplanutí v imunitních buňkách cestou NADPH oxidázy potřebné pro likvidaci mikrobiální invaze. Redukce NADP+ na NADPH je zároveň důležitým krokem pro nesčetné množství anabolických procesů, které mají redukční povahu.

U autotrofních organismů (rostliny, řasy a řada bakterií) dochází k redukci NADP+ na NADPH v membránách tylakoidů vlivem světla. Redukce NADP+ na NADPH u heterotrofů (zvířata, houby a mnoho bakterií) je však závislá na metabolitech glukózy. Glukóza je tak nezbytná pro redukci NADP+ na NADPH a z tohoto důvodu je velmi důležitým substrátem pro syntézu mnoha nových molekul potřebných pro buněčný anabolismus.

Glukóza jako stavební kámen

Glukóza, včetně jejich metabolitů, je využívána jako stavební kámen pro tvorbu významné řady biologických molekul a následně i důležitých makromolekul. Intracelulární glukóza je metabolizována cestou pentózového cyklu a stává se zdrojem NADPH pro redukční procesy (viz výše) nebo z ní vzniká ribóza, která je důležitým metabolitem pro syntézu nukleotidů v nukleových kyselinách, ale také pro tvorbu volných nukleotidů (příkladem je energetický potenciál realizovatelný cestou AMP, ADP a ATP).

Nejen metabolity, ale také celá molekula glukózy je základem pro tvorbu velkého množství nezbytných biologických molekul a větších makromolekulárních struktur. Typickými příklady strukturních a funkčních molekul odvozených od glukózy jsou mukopolysacharidy (chondroitin sulfát, dermatan sulfát, keratan sulfát a heparan sulfát). Tyto makromolekuly tvoří buď skupinu glykoproteinů, nebo proteoglykanů, které jsou součástí glykokalyx buněčné membrány. Glykokalyx ovlivňuje adhezi a migraci buněk, rozpoznávání a komunikaci mezi buňkami a také výměnu informací s mikroprostředím a úpravu koagulační rovnováhy. Kromě toho jsou glykosylované intracelulární proteiny spojeny s několika funkcemi, jako jsou translokace na buněčnou membránu a exocytóza.

Význam glukózy pro regenerační procesy

Po poškození organismu a po ukončení akutní kritické fáze a zlepšení celkového stavu organismu následuje fáze regenerace a reparace. Jak je popsáno v předchozích částech, glukóza a její metabolity hrají důležitou roli v buněčném dělení, růstu a opravě tkání.

Během regeneračních a reparačních fází onemocnění musí být příjem energie vyšší, než je pouhý energetický výdej. To je dáno tím, že část přijatých nutričních substrátů musí být využita jako stavební kameny pro nově vytvořené nebo regenerující tkáně. V těchto procesech glukóza primárně slouží jako základní substrát pro anabolické dráhy popsané výše, a to díky své jedinečné možnosti být metabolizovaná v pentózovém cyklu a současně jako substrát potřebný pro tvorbu dalších kriticky důležitých molekul (viz výše). V případě dostatečné dodávky sacharidů v dietě nebo glukózy podané nitrožilně při parenterální výživě pak bude část přijaté glukózy plně oxidována v Krebsově cyklu.

Metabolismus glukózy v mozku

Stále existuje široce přijímaná představa, že glukóza je základním energetickým substrátem pro nervovou tkáň, zejména pro mozek. Tato teorie je však v posledních letech zpochybňována. Metabolické dráhy jsou totiž odlišné u neuronů a astrocytů. Neurony jsou schopné oxidovat i ostatní substráty, včetně ketolátek, mastných kyselin a laktátu, který mimochodem vzniká při aerobní glykolýze probíhající v astrocytech (9).

Na druhé straně astrocyty využívají glukózu pro syntetické, oxidoredukční, anaplerotické a kataplerotické metabolické dráhy, což je mimo jiné patrné při PET-CT vyšetření. Jednotlivé metabolity se pak velmi rychle vyměňují mezi neurony a astrocyty. Zatímco v neuronech jsou energetické substráty oxidovány, aby dodávaly energii ve formě ATP pro membránové transportní procesy nezbytné pro elektrofyziologické funkce (např. pro Na-K ATP-ázu), astrocyty podporují neurony metabolickými cestami, včetně pentózového cyklu, k a produkují velké množství metabolitů včetně neuromediátorů.

 

CENTRÁLNÍ ÚLOHA GLUKÓZY A NUTNOST JEJÍHO OBRATU

Zásoby glukózy a dalších sacharidů v lidském těle jsou mnohem nižší než zásoby bílkovin a tuků. Maximální zásoby glykogenu by totiž nepokryly energetické nároky organismu ani na 24 hodin. Pokud by oxidace glukózy měla přednost před neoxidačními cestami, došlo by k rychlému vyčerpání svalové hmoty, která je hlavním dodavatelem glukogenních aminokyselin pro tvorbu glukózy. Je proto pochopitelné, že glukóza se s výhodou používá především pro neoxidační metabolické cesty.

Jak již bylo zmíněno, neoxidativní metabolické dráhy jsou důležité pro anabolismus, reparaci tkání, buněčné dělení, syntetickou, imunitní a redoxní regulaci. Celá molekula glukózy se využívá pro syntézu mukopolysacharidů nebo glykosylaci proteinů, metabolity glukózy pro syntézu neesenciálních aminokyselin, nukleotidů a nukleových kyselin, koenzymů a dalších biologicky aktivních a významných molekul.

Aby mohly probíhat redukční procesy spojené s anabolismem, využívají se pouze redukční ekvivalenty ve formě elektronů nebo atomů vodíku pocházející z molekuly glukózy (10). Totéž platí o obraně organismu proti oxidativnímu stresu nebo naopak o cílené produkci kyslíkových radikálů NADPH oxidázou. Redukční ekvivalenty se získávají z glukózy v pentózovém cyklu nebo během oxidační dekarboxylace malátu a izocitrátu a dehydrogenace glutamátu. Všechny uvedené metabolity jsou přímo nebo nepřímo závislé na glukóze (11). Pokud se použije pouze část její molekuly, zbytek se buď oxiduje (např. v neuronech), nebo se její metabolity (zejména laktát, pyruvát, glyceraldehyd-3-fosfát nebo fruktóza-6-fosfát) znovu využívají jako substráty pro produkci glukózy v játrech a ledvinách.

Vzhledem k tomu, že glukóza a její metabolity jsou primárně potřebné jako stavební kameny a účastní se celé řady metabolických drah, může k úplné oxidaci glukózy dojít pouze tehdy, když je glukóza dostupná v dostatečné míře. Z tohoto důvodu je cyklování glukózy a jejich metabolitů (např. v cyklu Coriových) mnohem vyšší, než je její oxidace anebo nová tvorba z jiných substrátů, zejména z aminokyselin (1) (obr. 1).

 

INZULINOVÁ REZISTENCE – JINÝ ÚHEL POHLEDU

Inzulinová rezistence je stav, při kterém je účinek inzulinu na odsun glukózy z krve snížen. Je patrná ve tkáních, které jsou za normální situace k inzulinu citlivé. V klinickém obraze se demonstruje zhoršenou glukózovou tolerancí; dochází k hyperglykemii a sníženému efektu inzulinu (někdy k neadekvátně vysoké hladině inzulinu) po příjmu sacharidů (12). Opakovaná hypersekrece inzulinu v β-buňkách pankreatu může vést k jejich vyčerpání, atrofii a progresi stavu do rozvoje diabetu 2. typu.

Inzulinová rezistence je součástí metabolického syndromu a častým důsledkem obezity. Zajímavé však je, že k inzulinové rezistenci dochází také během hladovění, během zánětlivých stavů a dokonce i během fyziologických okolností, jako jsou rychlý růst, puberta, těhotenství nebo laktace (13). Společným jmenovatelem všech stavů souvisejících s inzulinovou rezistencí je zvýšený požadavek na pokles úplné oxidace glukózy a zvýšená potřeba glukózy pro jiné stavy (6). Pokud je příjem glukózy nedostatečný a zásoby tělesného glykogenu nízké, účelem inzulinové rezistence je pak zvýšení obratu glukózy a podpoření glukoneogeneze a útlum oxidace glukózy ve tkáních závislých na inzulinu.

Tento předpoklad potvrdila i naše nedávná pozorování, že zvýšený příjem sacharidů zlepšil inzulinovou senzitivitu u nediabetiků i diabetiků na jednotce intenzivní péče (14). Navíc bylo opakovaně prokázáno, že nápoje obsahující sacharidy podané před operací snižují pooperační inzulinovou rezistenci (15). Zvýšení příjmu sacharidů postupně upravilo výkyvy glykemie u diabetiků s chronickými ránami (16).

V tomto smyslu by inzulinová rezistence mohla znamenat spíše zvýšenou potřebu sacharidů a glukózy (6). To potvrzuje náš předpoklad, že nemocní, kteří potřebují zvýšený příjem energie za účelem regenerace, hojení ran a rehabilitace, by měli dostávat zvýšený příjem energie ve formě sacharidů.

Konflikt zájmů: žádný.