Úloha magnetické rezonance v předoperačním stagingu karcinomu prsu

Úvod:
Již delší dobu se diskutuje problematika zařazení magnetické rezonance (MR) do předoperačního stagingu nově diagnostikovaného karcinomu prsu. Cílem takové změny ve vyšetřovacím algoritmu je získání doplňující informace, která může mít za následek změnu rozsahu operačního výkonu oproti původně zamýšlenému na základě konvenčních mamodiagnostických metod.

Metoda:
V našem souboru figuruje 161 operantek, přičemž u 47 z nich byla indikována v rámci předoperačního stagingu magnetická rezonance prsu. K magnetické rezonanci jsme přistoupili u pacientek s biopticky ověřeným ložiskem lobulárního karcinomu, mladších pacientek s invazivním karcinomem a pacientek s diagnostikovaným DCIS. Dále u pacientek, u nichž byla konvenčními zobrazovacími metodami vyjádřena suspekce na dodatečné ipsilaterální/kontralaterální ložisko či byla přímo potvrzena jeho přítomnost, nebo dalo-li se tak předpokládat na základě imunohistochemické povahy a rozsahu primárního tumoru často ve vztahu k věku, nakonec i u pacientek s bazálním uložením tumorózní léze.

Výsledky:
U 12 pacientek došlo na základě MR nálezu k upstagingu, ať už ve smyslu rozsahu primárního tumoru, či ve smyslu multifokality, multicentricity či bilaterálního karcinomu. V osmi případech bylo tedy konvertováno v úmyslu na mastektomii a ve čtyřech případech byl proveden extenzivnější resekční výkon. Nelze však opomenout, že v porovnání s definitivní histopatologií preparátu se ukázaly dva MR nálezy jako nepřesné. V našem souboru vedla falešná pozitivita MR k nadbytečnému operačnímu výkonu zatím jen u jedné pacientky.

Závěr:
Přestože se jedná o soubor pacientek za 3 roky, nejedná se o soubor příliš veliký. I tak vidíme zařazení MR prsu do stávajícího předoperačního vyšetřovacího algoritmu jako velmi přínosné. V naší statistice magnetická rezonance doplnila dosavadní nález, a změnila tak rozsah operačního výkonu celkem u čtvrtiny pacientek takto vyšetřených.

Klíčová slova:
karcinom prsu – magnetická rezonance – upstaging – operační výkon

ÚVOD

Magnetická rezonance prsu se využívá v praxi již téměř 20 let, a to s celkem výrazně stoupající tendencí. I tak, či spíše právě proto se stává předmětem častých diskuzí. S nejednoznačnými názory se setkáváme především v rámci indikací a z nich vyplývající interpretace výsledků této zobrazovací metody.

Magnetická rezonance prsu má svou nespornou roli v rámci dispenzarizace žen s vysokým rizikem vzniku karcinomu, v upřesnění lokálního rozsahu již diagnostikovaného karcinomu, při restagingu v průběhu neoadjuvantní terapie, při pátrání po primárním ložisku při nálezu axilárních metastáz, při ne zcela jasném nálezu na mamografii a sonografii a v neposlední řadě u již odoperovaných pacientek pro karcinom prsu k rozlišení, eventuálně rezidua od pooperačních změn (3).

Za nejdiskutabilnější je již delší dobu považována problematika zařazení MR do předoperačního stagingu nově diagnostikovaného karcinomu prsu. Následující práce se zabývá právě vlivem předoperační MR prsu na rozsah následného operačního výkonu.

Proti konvenčním mamodiagnostickým metodám – mamografii a sonografii – získáváme prostřednictvím MR vedle morfologické, navíc ještě i funkční informaci. Po i.v. aplikaci paramagnetické kontrastní látky lze sledovat postkontrastní sycení mléčné žlázy, resp. fokus patologického sycení v postkontrastním obraze. Vysoká senzitivita této vyšetřovací metody vychází z fenoménu neoangiogeneze. Tímto je tedy možné detekovat i léze mamograficky a sonograficky okultní, tzn. takové, které zatím nevyvolaly žádné změny v morfologickém obraze, nicméně již mají rozsáhlou patologickou neovaskularizaci. Nižší specificita vyplývá z bazálního enhancementu hormonálně dependentní mléčné žlázy, dále z postkontrastního sycení i benigních změn, čili z příčin možné falešné pozitivity (5).

Optimálně indikujeme MR právě s povědomím o její vysoké senzitivitě a nižší specificitě, a to jen ve vymezených situacích. Tato metoda by neměla nahrazovat mamografii, resp. sonografii, naopak by měla být metodou doplňující. Cílem zařazení MR do předoperačního stagingu nově diagnostikovaného karcinomu prsu by mělo být stanovení přesného rozsahu primárního tumoru, nikoliv objasnění jeho povahy, dále vyloučení eventuální multicentricity, multifokality či okultního kontralaterálního karcinomu (2, 4).

Mezi nejvhodnější objekty pro toto doplňující zobrazení patří především invazivní lobulární karcinom (ILC), duktální karcinom in situ (DCIS) grade II a III a jejich recidiva.

ILC je charakteristický diskohezivním růstem a vytvářením periduktálních trabekulárních struktur s nevýraznou desmoplastickou reakcí, vzhledem k této skutečnosti se někdy stává detekce konvenčními zobrazovacími metodami značně problematickou (3). Navíc u morfolgicky typické varianty invazivního lobulárního karcinomu se vyskytuje často multifokalita a multicentricita ipsi- a kontralaterálně (6).

Diagnóza duktálního karcinomu in situ se opírá o mamografický obraz podezřelých mikrokalcifikací s jejich následnou bioptickou verifikací. Skutečný rozsah DCIS však koreluje s rozsahem výsevu mikrokalcifikací maximálně v 50 %. Zbylá část zůstává tedy mamograficky němá. V takovém případě je s výhodou do předoperačního algoritmu zařadit magnetickou rezonanci, neboť ta dokáže oblast DCIS bez mikrokalcifikací zobrazit, popř. stanovit extenzivní intraduktální komponentu. Navíc mnohé dostupné práce vykazují v těchto případech vysokou shodu MR obrazu s finálním histologickým nálezem (1).

Magnetická rezonance prsu vykazuje nejvyšší senzitivitu pro zobrazení invazivního karcinomu prsu a high-grade DCIS téměř 100 %. Metaanalýza dosavadních studií popisujících MR detekci časných stadií onemocnění karcinomem prsu uvádí, že 35 % těchto detekovaných nádorů představuje DCIS a 65 % invazivní karcinom.

Specificita se pohybuje v širším rozmezí 40–80 %. Uvádí se poměr mezi skutečnou a falešnou pozitivitou 1,9 : 1 (4).

Data o screeningu kontralaterálního karcinomu prsu jsou omezena na nerandomizované, obvykle případové kohortové studie hodnotící především schopnost MR detekovat karcinom.

Z jedné takové studie lze falešnou negativitu MR prsu odhadnout na 12 % (2).

METODA

V naší mamologické poradně bylo za 3 roky (2012–2015) evidováno 177 pacientek s primárně diagnostikovaným tumorem prsu. Jedenáct pacientek bylo odkloněno k neo-adjuvantní terapii na základě předoperačního stagingu. Pět pacientek zvolilo k primární chirurgické léčbě jiné chirurgické pracoviště. Tyto pacientky byly tedy vyřazeny z následující statistiky. Ve výčtu pacientek nejsou rovněž zařazeny pacientky s recidivou karcinomu prsu, pacientky s již absolvovanou neoadjuvantní terapií indikované k chirurgické léčbě, ani pacientky revidované pro komplikaci chirurgického výkonu nebo řešené pro komplikaci základního onemocnění. Tímto se dostáváme k počtu 161 operantek, u nichž bylo provedeno celkem 166 operačních výkonů. Tento nepoměr je způsoben indikací oboustranného operačního výkonu.

U 47 pacientek jsme v rámci předoperačního lokálního stagingu indikovali MR prsu, a to především u pacientek s biopticky ověřeným ložiskem lobulárního karcinomu, mladších pacientek s invazivním karcinomem, dále u pacientek s diagnostikovaným DCIS a u pacientek, u nichž byla konvenčními zobrazovacími metodami vyjádřena suspekce na dodatečné ipsilaterální/kontralaterální ložisko, či byla přímo potvrzena jeho přítomnost, nebo dalo-li se tak předpokládat na základě imunohistochemické povahy a rozsahu primárního tumoru často ve vztahu k věku. Součástí tohoto výběru jsou i pacientky s bazálním uložením tumorózní léze k objasnění jeho vztahu k hrudní stěně (tab. 1).

VÝSLEDKY

U 12 pacientek došlo na základě MR nálezu k upstagingu, ať už ve smyslu rozsahu primárního tumoru, či ve smyslu multifokality, multicentricity či bilaterálního karcinomu. MR diagnostikovaná, především kontralaterální dodatečná ložiska byla podrobena v předoperačním období bioptické verifikaci.

U čtyř pacientek byl diagnostikován větší rozsah primárního tumorózního ložiska oproti mamografii a sonografii. U dvou pacientek vedl tento nález k radikálnější resekci, u zbývajících k ablaci.

U pěti pacientek byla diagnostikována další ipsilaterální ložiska, což vedlo u čtyř pacientek na doporučení mamologického týmu k provedení mastektomie, u jedné pacientky připadal v úvahu extenzivnější záchovný operační výkon, nicméně i tak se pacientka rozhodla pro ablaci.

U tří pacientek byla diagnostikována dodatečná ložiska kontralaterálně, přičemž u jednoho z nich byla indikována ablace i druhostranného prsu, u další pacientky byla ablace prsu s primárně diagnostikovaným tumorem doplněna o záchovnou operaci prsu druhostranného, v posledním případě byla provedena oboustranně záchovná operace.

Na základě výše uvedeného docházíme k následující bilanci. Z celkového počtu 166 operací bylo na základě předoperačního MR stagingu v osmi případech konvertováno v úmyslu na mastektomii a ve čtyřech případech byl proveden extenzivnější resekční výkon. Bylo tedy provedeno celkem 115 záchovných operací prsu a 51 mastektomií.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Následující kazuistika je ukázkou zkušeností naší mamologické poradny se zařazením MR prsu do předoperačního stagingu.

Žena *1965

• 6/2013 byla provedena poslední z hlediska malignity negativní screeningová mamografie se závěrem: středně denzní fibroglandulární žláza typu Tabar 1, vlevo na rozhraní vnitřních kvadrantů neměnná benigní struktura 8 mm, v levém dolním vnitřním kvadrantu nově vřetenovité ložisko benigního vzhledu 11 × 9 mm, riziková či maligní ložiska nenalezena, axily s nezvětšenými lymfatickými uzlinami (obr. 1, 2).
• Vzhledem k nově zmíněnému ložisku byl doplněn i ultrazvuk prsů s nálezem: oboustranně ve žláze vícečetné cysty, cysta v levém dolním vnitřním kvadrantu 11 × 9 mm a vpravo na rozhraní horních kvadrantů septovaná lobulární cysta 21 × 9 mm, axily s lymfatickými uzlinami benigní povahy.
• Na základě těchto výsledků byla pacientce doporučena další screeningová mamografie v odstupu 2 let.
• 2/2014 byla odeslána svým gynekologem pro nově hmatnou rezistenci levého prsu na ultrazvuk prsů s tímto výsledkem: vícečetné cysty bilaterálně do 10 mm, vlevo na rozhraní vnitřních kvadrantů nepravidelný hypodenzní okrsek 16 × 12 × 10 mm odpovídající hmatné rezistenci, axily s lymfatickými uzlinami benigní povahy.
• Na základě nově zjištěné formace nejisté povahy byla pacientka indikována radiologem ke cut core biopsii.
• Histologický nález: punkční vzorky mammární tkáně se silně hlenotvornou lézí, v níž jen řídce rozptýleny žlázové formace, hodnoceno jako dobře diferencovaný mucinózní karcinom.
• 3/2014 imunohistochemický výsledek: vyšetření estrogenových a progesteronových receptorů pozitivní téměř v 90 %, proliferační aktivita nádoru nízká s MIB 1 indexem do 5 %, průkaz Her2/neu onkoproteinu a E-cadherinu negativní, podpořena diagnóza gelatinózního adenokarcinomu.
• S těmito výsledky byla odeslána pacientka do naší mamologické poradny, kde byla indikována k dovyšetření intervalového karcinomu MR prsů s následujícím výsledkem: na provedených skenech a sekvencích oboustranně patrno několik STIR vysoce signálních lézí – nejspíše cyst, na rozhraní vnitřních kvadrantů vlevo již biopticky ověřený tumor 17 × 15 × 12 mm výrazně hypersignální v okrajích až na odložených skenech, vpravo centrálně na hranici všech kvadrantů při dorzálním okraji žláznatého tělesa patrná nepravidelně oválná, neostře ohraničená léze 13 mm v maximu, jež na postkontrastní dynamické studii enhancuje s křivkou maligního typu, dále se zobrazují další dvě sporná ložiska obdobné signálové charakteristiky dorzálněji směrem do horního zevního kvadrantu, obě do 12 mm v maximu, mohlo by se jednat o drénující intramammární lymfatické uzliny, v obou axilách lymfatické uzliny benigního vzhledu (obr. 3, 4)
• 3/2014 byla doplněna bioptická verifikace suspektních ložisek pravého prsu za kontroly ultrazvukem s následujícím histologickým a doplněným imunohistochemickým nálezem: punkční vzorky mammární tkáně s ložiskovou nádorovou infiltrací charakteru dobře diferencovaného invazivního duktálního karcinomu, průkaz estrogenových a progesteronových receptorů pozitivní téměř ve 100 %, proliferační aktivita nádoru s MIB 1 indexem 10–15 %, průkaz Her2/neu onkoproteinu negativní, průkaz E-cadherinu fokálně pozitivní, podpořena diagnóza duktálního karcinomu.
• U pacientky proveden standardní staging – ultrazvuk jater bez průkazu ložiskových změn, rentgen srdce a plic s fyziologickým nálezem, scintigrafie skeletu bez známek metastatického postižení, u pacientky bylo tedy přistoupeno k primární chirurgické léčbě, přičemž byla obeznámena s problematikou víceložiskového, navíc bilaterálního postižení prsu a na základě této skutečnosti a našeho doporučení volí oboustrannou ablaci prsu s oboustrannou radionavigovanou peroperační biopsií sentinelové uzliny.
• 3/2014 byl proveden navržený operační výkon, přičemž v žádném ze zkusmých řezů peroperační zmrazovací biopsie zaslaných sentinelových lymfatických uzlin – v počtu tří z pravé axily a v počtu jedné z levé axily – neprokázány metastázy, nicméně v rámci definitivního histologického vyšetření prokázána vpravo intramammárně uložená lymfatická uzlina o maximálním průměru 7 mm prostoupená metastázami invazivního duktálního karcinomu, v amputátu levého prsu nalezen dobře diferencovaný mucinózní karcinom o velikosti 13 mm v maximálním rozměru, v amputátu pravého prsu dobře diferencovaný invazivní duktální karcionom s minoritní in situ komponentou o velikosti 9 mm v maximálním rozměru.
• 4–6/2014 čtyři cykly adjuvantní chemoterapie (Doxorubicin, Endoxan)
• 7/2014 zahájena hormonální terapie (Tamofixen)
• Tč. je pacientka nadále onkologicky dispenzarizována, léčena antiestrogeny, bez známek lokoregionální recidivy či generalizace.

Uvedený případ jedné z našich pacientek demonstruje jednoznačný vliv předoperačně indikované MR na vedení chirurgického výkonu následně. Pokud bychom se u pacientky řídili dostupnými výsledky konvenčních mamodiagnostických metod, jistě bychom dali pacientce možnost volit mezi záchovnou operací a ablací prsu postiženého diagnostikovaným primárním karcinomem. V takovém případě by nebyl vůbec diagnostikován, natožpak chirurgicky ošetřen kontralaterální karcinom, navíc lze předpokládat, že i eventuální vedení adjuvantní onkologické léčby by v důsledku downstagingu neprobíhalo adekvátně. Zde lze tedy mimo jiné vyzdvihnout i nepochybný dopad MR na celkový dlouhodobý léčebný efekt.

DISKUZE

Je nutné podotknout, že o finální podobě operačního výkonu rozhoduje vždy pacientka, a to samozřejmě na základě doporučení mamologického týmu. Často se však setkáváme se situací, kdy pacientka i přes možnost záchovné operace volí radikálnější krok v podobě ablace prsu. Narazíme zřídka i na pacientky, které naopak v zájmu zachování prsu volí onkologicky nedostačující operační výkon. Tyto zavádějící jevy však nelze z našich výpočtů eliminovat.

V souladu s výsledky ve světě byla cestou MR detekována dodatečná ložiska vztažená k počtu pacientek vyšetřených touto metodou, nebo-li MR skupiny – u nás v 17 % oproti 16 % v zahraničí.

Metaanalýza zahraničních studií MR prsu vykazuje medián upstagingu směrem k multifokálním, multicentrickým nebo bilaterálním karcinomům v důsledku detekce dodatečných ložisek, běžnými metodami nezobrazených, 16 % žen ipsilaterálně v interkvartilovém rozpětí 8–12 % a kontralaterálně 4–6 %.

Dle souhrnných odhadů vlivu MR prsu na chirurgický výkon dochází v 11,3 % k upuštění od prosté lumpektomie a k volbě extenzivnějšího záchovného operačního výkonu a v 8,1 % k provedení mastektomie, přičemž následkem falešné pozitivity dochází k 1,1 % mastektomií a 5,5 % širších resekcí (tzn., že histologicky se dodatečná malignita již neprokáže).

Ke změně původně zamýšleného záchovného operačního výkonu na mastektomii u nás došlo celkem v 17 % případů MR skupiny, což je zhruba v o 9 % více případech, než uvádí zahraniční literatura, a to jistě nejen v důsledku našeho nevelkého souboru, ale i výše zmíněného spíše radikálnějšího přístupu samotných pacientek.

Extenzivnější resekční výkon byl proveden celkem u 8,5 % případů MR skupiny, přičemž ve světě se tento údaj pohybuje kolem 11 %. Lze předpokládat, že tato diskrepance má příčinu též ve výše uvedeném.

Pokud bychom vzali v úvahu, že bychom MR staging v našem souboru 161 operantek vůbec neprovedli, klesl by počet operací na 163. Tento pokles by odpovídal diagnostice a následné terapii uniklým kontralaterálním dodatečným ložiskům. Dále by záchytu unikla i ipsilaterálně uložená dodatečná ložiska a nebyl by odhalen větší rozsah primárního tumoru, což by mělo za následek pokles v počtu mastektomií na 43, a tudíž vzrůst záchovných, avšak potenciálně onkologicky nedostačujících operačních výkonů na 120. Pokud bychom chtěli tyto výsledky procentuálně porovnat, museli bychom je vztáhnout ku společnému základu, jímž je počet operantek, neboť počet operací se v MR a non-MR skupině liší. Z těchto výpočtů by sice vyplynul pokles ablací u 5 % pacientek, nicméně by byl úzce spjat s nežádoucím nárůstem resekčních výkonů s vysokou pravděpodobností minimálně peroperačně pozitivních resekčních okrajů u 3 % pacientek. Nelze však opomenout, že v porovnání s definitivní histopatologií preparátu se ukázaly dva MR nálezy jako nepřesné. V jednom z případů byla nalezena tři multifokální ložiska namísto předpokládaného rozsáhlejšího primárního tumoru, obě zjištění by však ve výsledku vedla k témuž operačnímu výkonu, a sice k provedení mastektomie. Ve druhém případě dosahovala velikost tumoru v definitivním histologickém nálezu pouze třetinového rozměru oproti předpokládanému na základě MR obrazu, u pacientky byla v tomto případě provedena mastektomie, přičemž by se jistě dalo uvažovat i o prs šetřícím výkonu. V našem souboru vedla falešná pozitivita MR k nadbytečnému operačnímu výkonu zatím jen u jedné pacientky (tedy 0,6 % z celkového počtu operantek).

Nelze opomenout zásadní význam MR v dispenzarizaci pa-cientek s genetickou predispozicí karcinomu prsu. V důsledku možnosti genetického testování (především BRCA 1,2 pozitivity) se skupina těchto pacientek rozrůstá. Do algoritmu sledování BRCA pozitivních pacientek patří mimo jiné MR prsu, indikovaná zpravidla od 21 let věku 1krát ročně.

ZÁVĚR

Naše dosavadní poznatky z úzké spolupráce chirurgů a radiologů v rámci mamologického týmu v problematice využití MR ve stagingu karcinomu prsu nás zatím vedou i nadále k uvážlivé indikaci tohoto vyšetření. Indikujeme jej vždy na základě snahy vyloučit či potvrdit náš určitý předpoklad, nikoliv naslepo. Vodítkem při indikaci nadále zůstává potřeba upřesnit nejasný mamografický, sonografický či klinický nález. Touto prací nelze zodpovědět často kladenou otázku, zda nezařadit MR do předoperačního stagingu rutinně. Z hlediska chirurgické terapie došlo vlivem MR stagingu ve znatelném procentu případů k žádoucí konverzi na radikálnější typ výkonu. V některých případech lze u pacientek v tomto důsledku očekávat i přímý dopad na dlouhodobý léčebný efekt. Je v našem momentálním zájmu oba tyto trendy sledovat i nadále. Záměrně neopomíjíme ani opačný vliv tohoto vyšetření vyúsťující v možnou nadbytečnost chirurgické radikality.

Střet zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Klára Benediktová

Chirurgické oddělení Nemocnice Písek

tř. Přátelství 1947,

397 01 Písek

e-mail: klara.vahalova@gmail.com