Výskyt plicní embolizace u mladých dívek ve věku 15–25 let z hlediska užívání hormonální perorální antikoncepce Výsledky 5-ti leté studie

Cíl práce:
Rozbor pacientek ve věkové kategorii 15–25 let, které byly vyšetřeny pro suspektní plicní embolizaci (PE) na našem pracovišti v letech 2003-2008 se zaměřením na užívání perorální hormonální antikoncepce (oral contraception, OC).

Soubor pacientek a metodika:
Do souboru bylo zařazeno 134 pacientek ve věku 15–25 let (prům. věk byl 21 let), u kterých byla indikována perfuzní scintigrafie plic. U 25 z nich byla provedena i radionuklidová flebografie pro suspektní trombózu hlubokého žilního systému (HŽS) dolních končetin. Plicní scintigrafie byla provedena po aplikaci 150 MBq ^99mTc - MAA i.v. ve 4/8 projekcích na planární/SPECT kameře a radionuklidová flebografie na 2hlavé kameře se záznamem dat dynamické studie průchodnosti HŽS v oblasti bérců a následném celotělovém zobrazení dolních končetin se zatažením a bez zatažení škrtidel. Pacientky byly rozděleny do 3 indikačních skupin:

I. – suspektní PE bez jiné diagnózy,

II. – suspektní PE jako komplikace stavů po operacích nebo úrazech,

#III. – ostatní.

Výsledky:



1) Známky PE mělo 23/116 pacientek ve skupině I, 5/15 pacientek ve skupině II, a 1/3 pacientka ve skupině III.

2) Neprůchodný HŽS byl prokázán u 5/15 pacientek v I. skupině, u 3/4 pacientek ve II. skupině a ve III. skupině nebyla radionuklidová scintigrafie indikována.

3) Z celkového počtu 134 pacientek, 89 užívalo OC (66 %), z nichž známky PE jich mělo 25 (28 %).

4) U zbývajících 45 pacientek, které OC neužívaly, byla diagnostikována PE u 4 dívek (9 %).

5) Radionuklidová flebografie byla indikována u 24 pacientek, které užívaly OC a u 5 z nich byly nalezeny známky trombózy HŽS.

Závěr:
V našem souboru pacientek indikovaných k provedení plicního scanu významně převládala skupina dívek užívajících OC a u 28 % z nich byla scintigraficky prokázána PE, na rozdíl od skupiny dívek, které OC neužívaly a PE byla u nich diagnostikována v 9 %. Riziko užívání OC pro vznik tromboembolické nemoci je dobře známé a je nutné ho brát v úvahu jako příčinu PE i u velmi mladých dívek.

Klíčová slova:
Tromboembolická nemoc, perfuzní scintigrafie plic, radionuklidová flebografie, hormonální perorální antikoncepce, mladý věk.

Úvod

V současné době se jak pediatři, tak internisté setkávají s problematikou užívání hormonální perorální antikoncepce (oral contraception – OC) v adolescentním věku. Přestože je OC považována za relativně bezpečnou metodu, může tato medikace přispívat ke vzniku život ohrožujících stavů jako tromboembolické nemoci. I když v dnešní době užívaná kontraceptiva obsahují nízké hladiny estrogenů, riziko venozního tromboembolismu (VTE) stále trvá.

Riziko trombózy se zvyšuje přítomností vrozeného trombofilního stavu, při kterém je rovnováha hemostatických mechanismů díky vrozeným či získaným faktorům vychýlena směrem k trombóze. Uplatňují se při něm genetické faktory:

• deficit antitrombinu III, přirozených inhibitorů koagulace,
• deficit proteinu C a S,
• rezistence na aktivovaný protein C (APC-R), způsobená bodovou mutací genu faktoru V, označovaná Leidenská mutace, nebo
• mutace faktoru II – protrombinu – FII20210A.

Ze získaných faktorů jsou nejdůležitější:

• věk,
• obezita,
• imobilizace,
• nádorové onemocnění,
• antifosfolipidový syndrom,
• operace,
• varixy dolních končetin,
• trauma,
• užívání některých léků – v neposlední řadě z nich OC.

Klinickým, život ohrožujícím projevem tohoto trombofilního stavu, je trombóza HŽS a PE. Obě tyto diagnózy jsou hlavními indikacemi k provedení perfuzní scintigrafie plic (PSP) nebo ke kombinovanému vyšetření dolních končetin a plic pomocí radionuklidové flebografie (RNF) s následným perfuzním plicním scanem, a to zejména u pacientů středního a vyššího věku.

Podstatně menší procento pacientů, odesílaných k vyloučení PE, tvoří mladí lidé s projevy dušnosti, bolestmi na hrudi, po kolapsovém stavu, pří traumatech, po operačních výkonech nebo méně často v průběhu jiného chronického onemocnění. V posledních letech přibývá počet mladých dívek, vyšetřovaných pro hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolizaci. Velký počet těchto pacientek v anamnéze udává užívání OC, což může přispívat ke vzniku tromboembolické nemoci, a to již i v adolescentním věku.

V naší studii jsme se zaměřili především na skupinu dívek ve věkové kategorii 15–25 let, které byly vyšetřeny pro suspektní žilní trombózu nebo PE na našem pracovišti v letech 2003–2008, se zaměřením na určení vlivu užívání OC na výskyt PE nebo trombózy HŽS.

Soubor pacientů a metodika

Do našeho souboru pacientek byly zařazeny dívky s podezřením na PE nebo trombózu HŽS dolních končetin. Celkem bylo vyšetřeno 134 dívek ve věku 15–25 let (průměrný věk 21 let), z toho 16 pacientek opakovaně, kdy celkově bylo provedeno 150 perfuzních scintigrafií plic. U 25 pacientek byla provedena radionuklidová flebografie.

U všech pacientek byla provedena perfuzní scintigrafie plic. Statické scintigramy následovaly po i.v. aplikaci 150 MBq 99mTc-MAA (lidského makroalbuminu) buď ve 4 základních projekcích na planární kameře MB 9200 Gamma Budapest, nebo v 8 projekcích na 2hlavé kameře HELIX (Elscint) opatřené HR kolimátorem s předvolenými parametry akvizice: 300 tis. imp./obraz (obr. 1).

U 25 pacientek se suspektní trombózou HŽS dolních končetin bylo vyšetření zahájeno radionuklidovou flebografií rovněž na 2hlavé kameře HELIX (Elscint) opatřené HR kolimátorem se záznamem dat:

1. 1 minutové dynamické studie průchodnosti žil v oblasti bérců: 1 frame/sec.
2. následného celotělového zobrazení žilního systému dolních končetin se zataženými škrtidly a bez zatažení škrtidel. Rychlost posunu stolu byla 60 cm/min. Ihned poté následovaly perfuzní scintigramy plic provedené obvyklým způsobem již bez další aplikace radiofarmaka (obr. 2).

Pacientky byly rozděleny do 3 indikačních skupin:

• I. – suspektní PE bez jiné diagnózy,
• II. – suspektní PE jako komplikace stavů po operacích nebo úrazech,
• III. – ostatní.

Výsledky

Výskyt PE na perfuzní scintigrafii plic a neprůchodního HŽS na radionuklidové flebografii v našem souboru pacientek je uveden v tabulce 1;

• ve skupině I bylo 23 pacientek s PE, 93 pacientek mělo negativní nález;
• ve II skupině mělo známky PE 5 pacientek a negativní nález 10 dívek;
• ve III skupině pak 1 dívka měla diagnostikovanou PE a 2 pacientky byly s negativním nálezem.

Neprůchodný HŽS byl zaznamenán:

• ve I. skupině u 3 dívek a normální nález u 15 dívek;
• ve II. skupině u 3 dívek a normální nález u 4 dívek;
• ve III. skupině dívek nebyla radionuklidová flebografie indikována.

Výskyt PE a neprůchodného HŽS na radionuklidové flebografii v našem souboru pacientek z hlediska užívání OC je uveden v tabulce 2.

Z celkového počtu 134 pacientek jich 89 užívalo OC (66%), z nichž známky PE mělo 25 dívek (28 %). U zbývajících 45 pacientek, které OC neuživaly, byla diagnostikována PE u 4 dívek (9 %). Radionuklidová flebografie byla indikována u 24 pacientek, které užívaly OC a u 5 z nich byly nalezeny známky trombózy HŽS. U jedné pacientky, která OC neužívala, byla rovněž diagnostikována trombóza HŽS.

Diskuse

Na vzniku VTE se podílí řada vlivů, genetických i získaných, které ovlivňují proces srážení krve. Z hlediska genetického se zde uplatňuje řada faktorů, mezi které patří deficit antitrombinu III, deficity přirozených inhibitorů koagulace specificky deficit proteinu C a S. 

Zásadní přelom v poznání kongenitálních trombofilních stavů byl objev rezistence na aktivovaný protein C (APC-R), která je z 90 % případů způsobená bodovou mutací genu faktoru V, označovaná podle místa objevu jako Leidenská mutace. Faktor V se nalézá v plazmě a v granulech trombocytů. Aktivovaný factor V (FVa) působí společně s Ca²⁺ a fosfolipidy na factor II (protrombin), čímž je zahájena přeměna fibrinogenu na fibrin při tvorbě krevní sraženiny. Aby nedošlo k vysrážení celé krve v oběhu, je nutné proces koagulace zastavit, a to pomocí fyziologických antikoagulačních mechanismů, které zajišťuje antitrombin III a protein C. Aktivovaný protein C (APC) za přítomnosti proteinu S štěpí FVa, a další faktory FVIII, eventuálně FIX a dojde k zástavě procesu srážení. Dojde-li k mutaci v pozici 506 na peptidové vazbě a arginin je nahrazen glutaminem, štěpení je v této pozici znemožněno a inaktivace FVa je zpomalena.

Kromě inhibice koagulace působí APC na fibrinolýzu tím, že umožní účinek aktivátoru plazminogenu (odblokování), který tak přemění plazminogen na aktivní plazmin, a tak je zahájena fibrinolýza. Jedinci s heterozygotní formou této mutace mají 3–8krát větší riziko VTE, u homozygotů je toto riziko ještě 10krát větší. Důležitým faktorem je poměrně vysoká prevalence (2–3 %) této mutace v populaci v ČR (1). Frekvence mutované alely v genu pro faktor V byla v České republice u neselektované populace českých novorozenců stanovena dokonce na 5 %, což odpovídá evropskému etniku (5).

APC-R bez mutace F V Leiden je tzv. získaná a vyskytuje se v souvislosti s graviditou, nádorovým onemocněním a též při užívání OC a je provázena stejným rizikem VTE jako APC-R s Leidenskou mutací. Další mutace, která se uplatňuje na vzniku VTE, je mutace faktoru II – protrombinu-FII20210A (4). K získaným faktorům patří věk, obezita, imobilizace, nádorové onemocnění, antifosfolipidový syndrom, operace a varixy na dolních končetinách. Vneposlední řadě je nutné jmenovat užívání některých preparátů, a to především hormonálních kontraceptiv, ale i jiných léků, např. selektivní inhibitory cyklooxygenázy 2 COX-2 (7).

Trombofilní stav je definován jako stav, kdy rovnováha hemostatických mechanismů je díky vrozeným či získaným faktorům vychýlena směrem k trombóze, a tito jedinci mají větší pravděpodobnost vzniku tromboembolické nemoci (1).

S klinickými projevy trombózy přichází dívky na oddělení nukleární medicíny k provedení radionuklidové flebografie nebo perfuzního scanu plic. Mezi nejčastější klinické známky trombózy HŽS dolních končetin patří bolesti v dolní končetině, zblednutí kůže a otok končetiny. PE se projevuje obvykle náhle, někdy je spojena s kolapsovým stavem s tachykardií a tachypnoí, nebo s dušností a s nemožností nádechu spojenou s bolestí na hrudi; ve sputu může být přítomna krev. Kromě biochemických vyšetření krve a EKG záznamu k diagnóze přispívají především zobrazovací metody. Při podezření na trombózu žil dolních končetin je využívána především sonografie s barevným Dopplerem, a/nebo radionuklidová flebografie. K potvrzení diagnózy PE se používá RTG plic, ventilačně/perfuzní scan plic, spirální CT plic. Plicní angiografie je považována za zlatý standard, ale v běžné rutinní praxi se provádí zřídka.

V posledních letech trend v užívání diagnostických zobrazovacích metod u všech pacientů s akutní PE se začal ubírat směrem k využívání více spirálního CT než perfuzní nebo ventilačně perfuzní scintigrafie (6). Perfuzní scintigrafie plic je metoda velmi senzitivní, ale její specificita je nízká. U mladých pacientů průkaznost plicní embolizace je snažší než u nemocných středního a vyššího věku. Obvykle u nich nejsou přítomné patologické změny plicní perfuze vzniklé v souvislosti s jinou plicní chorobou. Tedy hodnocení PE nečiní na scintigramech výraznějších obtíží, patologické nálezy s typickými klínovitými defekty plicní perfuze jsou evidentní (obr. 3).

Rekanalizace defektů plicní perfuze je obvyklá ve většině případů, nutno ale brát zřetel na malé množství pacientek, kde normalizace nálezu chybí a nález se vyvíjí ve změny trvalé s přítomností postembolizačních reziduí (obr.4).

Rovněž je nutno mít na paměti možnost recidiv PE. Proto u všech pacientek s diagnostikovanou PE je kontrolní perfuze plic k posouzení vývoje perfuzních změn po léčbě nezbytná. Podle našich zkušeností celkově u mladých pacientek PE na scintigrafii většinou nečiní diagnostických obtíží a lze tuto metodu ve většině případů považovat za dostačující pro stanovení diagnózy. Jiná situace je u pacientů s chronickým plicním onemocněním, kde patologické změny se projevují na pefuzním scanu rovněž redukcemi nebo defekty plicní perfuze, kde nelze PE jednoznačně scintigraficky diagnostikovat. U těchto pacientek lze vyšetření doplnit ventilační scintigrafií, eventuálně indikovat spirální CT, u kterého je ale nutné počítat s vyšší radiační zátěží.

Je všeobecně známo, že užívání OC estrogen-progesteronového typu je spojeno s rizikem VTE. Proto se začaly více uplatňovat preparáty s nižším obsahem estrogenů, riziko VTE však stále trvá. Kromě estrogenů závisí riziko i na přítomnosti progestinu a jeho typu. V posledních letech lze v literatuře najít řadu prací věnovaných vlivu užívání OC na riziko vzniku VTE (2). Hormonální kontraceptiva III. generace, která obsahují desogestrel či gestoden jsou spojována s 2krát větším rizikem VTE než kontraceptiva II. generace (1).

V jiné studii se uvádí, že není potenciální rozdíl rizika VTE při užívání kontraceptiv II. a III. generace. (3). Při užívání koncentiv II. a III. generace bylo zjištěn vzestup hladiny některých koagulačních faktorů a kontraceptiva III. generace vedou k významnější inhibici endogenní fibrinolýzy. Změny hemostatických mechanismů jsou mnohotvárné, ale často jsou malé a v řadě případů individuální.

Pro rozvoj VTE je důležitý i časový faktor, jak dlouho žena OC užívá, kdy podle Dánské studie je riziko VTE nejvyšší v prvním roce užívání OC, a to 5krát, v době mezi 1–5 rokem, 2,5krát vyšší a po 5. roce užívání 2,1krát vyšší než u žen, které OC neužívaly. V našem souboru pacientek jsme nerozlišovali druh užívané OC. V současné době je nabídka OC široká a malá čísla v jednotlivých skupinách podle druhu OC by z hlediska statistiky nehrála význam. Přestože celkově mladých pacientek s prodělanou PE není mnoho, pro riziko ohrožení života a vzniku následných komplikací by primární prevence měla být mnohem důslednější. U mladých žen, které přichází k lékaři pro předpis OC, by měla předcházet podrobná anamnesa z hlediska výskytu rizikových faktorů VTE v rodině a při pozitivitě provést patřičná vyšetření k vyloučení trombofilního stavu, včetně APC.

Závěr

Podle našich zkušeností je perfuzní scan, eventuálně ventilačně/perfuzní scan ve velké většině případů dostačující metodou ke stanovení diagnózy PE právě u studované věkové skupiny pacientek. V našem souboru pacientek indikovaných k provedení plicní scintigrafie významně převládala skupina dívek užívajících OC. Prakticky u jedné třetiny z nich byla diagnostikována PE na rozdíl od skupiny dívek, které OC neužívaly a PE byla u nich diagnostikována přibližně dvakrát méně často.

Vliv užívání OC pro vznik PE je dobře známý a je nutné tento faktor brát v úvahu jako příčinu PE i u velmi mladých dívek, kde značné rezervy jsou v prevenci těchto život ohrožujících stavů související s volbou vhodné antikoncepce.

MUDr. Daniela Chroustová

Švehlova 2887/26

106 00 Praha 10

E-mail: chroustm@upcmail.cz