Nové antiobezitikum na obzoru?

Overview

V současné době máme k dispozici pouze omezené množství léků k léčbě obezity. Řada antiobezitik byla stažena z trhu pro své nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky musí být pečlivě zvažovány zejména u léků ovlivňujících monoaminergní přenos v centrálním nervovém systému (CNS). V posledním roce se objevila reálná naděje na nové léčivo pro lékovou intervenci při léčbě obezity. Tesofensin, inhibitor zpětného záchytu noradrenalinu, dopaminu a serotoninu, byl zprvu zkoušen jako možné léčivo pro Parkinsonovu a Alzheimerovu chorobu. Byla při tom pozorována redukce hmotnosti a byla proto provedena klinická studie ve fázi II. Tesofensin měl účinek na ztrátu hmotnosti po korekci na placebo, který byl podobný sibutraminu, ale s menším působením na krevní tlak. Redukce hmotnosti při podávání tesofensinu je větší než redukce docílená jinou lékovou monoterapií. Tesofensin jen při použití nejvyšší dávky navozuje urychlení tepové frekvence a jen nevelký vzestup krevního tlaku. Nicméně prověření bezpečnosti tesofensinu s ohledem na možné nežádoucí účinky v CNS, zejména ovlivnění nálady, vyžaduje další dlouhodobé studie zahrnující velké skupiny obézních pacientů, a teprve budoucnost ukáže oprávněnost našich nadějí.

Klíčová slova:
obezita, antiobezitika, tesofensin, hmotnostní redukce, nežádoucí účinky.

Obezita je v rozvinutých zemích, ale i v některých rozvojových oblastech, narůstajícím globálním problémem. V České republice dosahuje prevalence obezity u žen 20 % a u mužů 16 %. Více než polovina dospělé české populace měla nadváhu (10). Na praktického lékaře u nás připadá 220 obézních s BMI nad 30 a na jednoho specialistu obezitologa připadá 2 825 středně až těžce obézních s BMI vyšším než 35. Není v silách specialistů věnovat se všem, kteří se snaží zhubnout. O to se pokouší většina postižených s menším nebo větším úspěchem, a vedení těchto snah by mělo být především v rukou praktických lékařů.

Přitom obezita vede k nárůstu výskytu onemocnění jako jsou diabetes 2. typu, kardiovaskulární onemocnění, muskuloskeletální poruchy, hyperlipidémie, dna, nebo onkologická onemocnění mléčné žlázy, gastrointestinálního a genitourinálního ústrojí. Snížení hmotnosti jakýmkoli způsobem o 5–10 % snižuje kardiovaskulární rizika, prevalenci diabetu 2. typu a ostatních komorbidit a zlepšuje životní prognózu.

Farmakoterapie obezity

Kromě dietních opatření a změn životního stylu s cílem najít rovnováhu mezi příjmem a výdejem energie je pro tyto účely vedle účinné bariatrické chirurgie k dispozici farmakoterapie, která by měla snahám o hubnutí pomáhat. Nevýhodou všech léků proti obezitě (antiobezitik) je, že nejsou prosty nežádoucích účinků.

Farmakologická léčba bývá sice zpočátku účinná, ale dlouhodobý úspěch nebývá příliš výrazný, pokud není dodržován dietní a pohybový režim. Po roční terapii dnes dostupnými antiobezitiky vidíme zpravidla jen mírné zlepšení proti výsledkům po zavedení dietních opatření a změny životního stylu. Uvádí se, že hmotnostní redukce je oproti režimovým opatřením vyšší o 2,9 kg při podávání orlistatu, o 4,2 kg při léčbě sibutraminem a o 4,7 kg po aplikaci rimonabantu.

Při terapii antiobezitiky ovlivňujícími neurotransmitery v CNS je třeba zvažovat možný výskyt nežádoucích účinků s ohledem na to, že působí v CNS nejen příjem potravy, ale i na řadu dalších významných fyziologických procesů. Jako nadějné léky se donedávna jevily blokátory kanabinoidních receptorů (CB-1), a to jak z hlediska snížení hmotnosti, tak z hlediska významné redukce kardiometabolických rizik, zejména u abdominální obezity. Při podávání těchto léků byl však pozorován častější výskyt depresí a suicidiálních tendencí (14). Proto Evropská léková agentura doporučila v říjnu minulého roku stáhnout z trhu blokátor kanabinoidních receptorů rimonabant pro dvojnásobné riziko vzniku psychiatrických onemocnění u pacientů, kteří byli tímto přípravkem léčeni, ve srovnání s placebem.

Pro podobné nežádoucí účinky byly před časem ukončeny studie s blokátorem dopaminergních D1/D5 receptorů ecopipamem, který v multicentrické randomizované studii příznivě ovlivňoval hmotnostní redukci u obézních pacientů (2). Perspektivní se zdá při ovlivňování příjmu potravy využití hormonů GIT, respektive jejich analog, nebo antagonistů (7). Dá se předpokládat, že tento způsob léčby obezity narozdíl od využití centrálních monoaminergních mechanismů nemusí být spojenou s řadou nežádoucích účinků.

Ačkoli prevence obezity a v její léčbě dietní opatření a zvýšení fyzické aktivity jsou prvním cílem, je podpora hubnutí s pomocí antiobezitik vítána. Proto se zlepšují perspektivy na zvládání epidemie obezity, objeví-li se na obzoru přípravek, do kterého je vložena naděje, že půjde o účinný lék s minimem vedlejších nežádoucích příznaků. Takovým výhledovým lékem by mohl být tesofensin. V pravidelně uveřejňovaném seznamu perspektivních farmak, která jsou v klinickém zkoušení, se objevil poprvé v r. 2007 (5, 22).

Léky ovlivňující serotoninergní, noradrenergní a dopaminergní aktivitu v CNS našly využití v léčbě obezity, poruch příjmu potravy a deprese (tab. 1) (11).

Uvolňování noradrenalínu a dopamínu je spojeno s nežádoucími kardioexcitačními a psychostimulačními účinky a se vznikem návyku. Proto se upustilo od podávání amfetaminových přípravků. Léky navozující uvolňování serotoninu (fenfluramin, dexfenfluraminu) byly z léčby vyřazeny pro výskyt chlopenních vad. Nicméně lorcaserin, který působí jako specifický agonista 2c-serotoninergních receptorů, by se mohl uplatnit v léčbě obezity po ověření bezpečnosti a účinnosti i v dlouhodobých studiích (21). Deficit serotoninu v CNS by mohl být společným jmenovatelem vzniku depresí i porušené regulace příjmu potravy (11).

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) jako fluoxetin, citalopram, sertralin, paroxetin a fluvoxamin se využívají nejen jako antidepresíva, ale uplatňují se i v léčbě poruch příjmu potravy (11).

Fluoxetin byl zkoušen rovněž jako antiobezitikum, avšak pro krátkodobost působení na tlumení příjmu potravy (cca 3 měsíce), se v léčbě obezity neuplatňuje. Na druhé straně sibutramin byl původně vyvíjen jako antidepresívum, ale osvědčil se jako účinné a bezpečné antiobezitikum i při dlouhodobé aplikaci (13). Bylo prokázáno že příznivě ovlivňuje i jídelní chování, které souvisí s kardiometabolickými riziky (11).

Inhibici zpětného vychytávání serotoninu a dopaminu v CNS vyvolávají podobně jako sibutramin některá antidepresíva (duloxetin, milnacipran a venflaxin), Farmaka inhibující selektivně zpětné vychytávání noradrenalínu se uplatňují v léčbě deprese (reboxetin) a hyperkinetické poruchy (atomoxetin). Jejich možné využití v léčbě obezity nebylo zatím zkoumáno.

O možném využití dopaminergních agonistů jako bromokriptin a tergurid (působících prostřednictvím D2 receptorů), používaných v terapii u prolaktinomu a akromegalie, se uvažovalo již v 80. letech (9). Pro výskyt nežádoucích účinků zejména ze strany GIT, se od jejich indikace při léčbě obezity upustilo. V poslední době se však zvažuje možnost využití bromokriptinu v léčbě kardiometabolických komplikací obezity včetně diabetu 2. typu (15, 19).

Antidepresívum bupropion, který působí jako inhibitor zpětného vychytávání noradrenalínu a dapamínu, podávaný v dávce 400 mg/den navodil po 48 týdnech redukci hmotnosti o 8,6 % (1,8). Přesto, že se jedná o antidepresívum, uvádí se, že u pacientů s psychiatrickými poruchami může dojít v průběhu podávání bupropionu ke klinickému zhoršování a většímu riziku suicidiálních myšlenek. Neprokázal se však statisticky významný účinek bupropionu na krevní tlak.

Nové antiobezitikum – tesofensin

Nově zkoumaný lék k léčbě obezity tesofensin (NS2330) je inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu, noradrenalinu a dopaminu. Podobně účinný je i jeho aktivní metabolit M1 (17). Nejdříve byl vyzkoušen jako prostředek ke zmírnění příznaků parkinsonismu, které zlepšoval bez vyvolání dyskinese. Při tom byla pozorována významná redukce hmotnosti a další podávání parkinsonikům bylo již cíleno na tento příznivý efekt (3, 12, 20). Zkoušen byl také u Alzheimerovy nemoci (3, 17). Po 14 dnech testování u těchto onemocnění docházelo k úbytku hmotnosti o 4 %, aniž by při tom byla uplatňována dieta nebo změna životního stylu. Výsledky byl podobné jako u sibutraminu nebo rimonabantu, ale bez nepříznivého účinku na krevní tlak nebo náladu pacientů.

Tesofensin se ukázal být bezpečným i v pokusech na zvířatech (16), a proto Astrup a spol. přistoupili k rozsáhlé klinické studii. Nejdříve proběhlo klinické zkoušení na ve čtyřech randomizovaných, dvojitě slepých multicentrických studiích s tesofensinem u 740 pacientů a placebem u 228 kontrol, a to u parkinsoniků a u osob postižených Alzheimerovou nemocí. Pacienti dostávali tesofensin jednou denně po dobu 14 týdnů bez dietního programu (3). Potom Astrup a spol. (4) zahájili klinické zkoušení ve fázi II v trvání 24 týdnů u obézních pacientů. Ve studii bylo zařazeno 203 pacientů s BMI 30–40 sledovaných v pěti dánských centrech. V listopadovém čísle Lancet (4) byly publikovány výsledky této klinické studie, ve které bylo srovnáno placebo s třemi dávkami tesofensinu při zavedené nízkoenergetické dietě. Na konci studie u dvou nejvyšších dávek (0,5 a1,0 mg) byla redukce hmotnosti v průměru 11±3 kg (-9,2 %) a 12±8 kg, (-10,6 %), respektive proti výchozím hodnotám ve srovnání s 2,2 kg u skupiny s placebem (-2,0 %).

Podle komentáře v témže čísle Lancet by mělo být snížení ještě o 1,1 kg větší, protože autoři měli v časovém harmonogramu dvoutýdenní interval na začátku studie, kdy zisk bývá nejvyšší, jen s dietou bez faramaka (6). Studie měla také mnohem menší podíl těch, kteří zkoušení nedokončili (21 %) – ve studiích s jinými anorektiky to bývá téměř 50 %. Autoři přitom doložili, že ztráta hmotnosti byla na vrub poklesu tukové tkáně, že se zlepšila kvalita života a že nebyly pozorovány žádné nežádoucí změny v chování pacientů. Laboratorní ukazatele potvrzovaly pokles plazmatických triglyceridů, hemoglobinu A1c a inzulínu a vzestup adiponektinu.

Úbytek hmotnosti při léčbě tesofensinem byl výraznější než u všech dalších monoterapií a byl srovnatelný s léčbou kombinací fenterminem a fenfluraminem, která však byla zavržena, protože navozovala výskyt srdečních chlopenních vad. Výsledky tohoto srovnání podle Braye (6) uvádí tabulka 2.

Tesofensin se pro všechny uvedené vlastnosti zdá být nadějným příspěvkem k zvýšení účinnosti farmakoterapeutické intervence při léčbě obezity. Jeho účinek na redukci hmotnosti mírně převyšuje účinnost dosud používaných farmak, a jeho vedlejší účinky na srdeční činnost i na náladu a chování pacientů jsou minimální. Definitivní rozhodnutí o účinnosti a bezpečnosti tesofensinu bude však možno učinit až po provedení dlouhodobých randomizovaných placebem kontrolovaných studií v širších kohortách pacientů.

prof. MUDr. RNDr. L. Stárka, DrSc.

Endokrinologický ústav,

Národní 8, 116 94 Praha 1

e-mail: lstarka@endo.cz