Nikotinismus a ženský skelet

Obecně je přijímán názor, že nikotinismus má závažný negativní vliv na skelet. Nikotin aktivuje osteoklastickou resorpci, tlumí novotvorbu kosti a poškozuje kostní matrix. Závažný je i vliv toxických látek přítomných v cigaretovém kouři. Přímý efekt kouření je modulován dalšími faktory – neonatálními charakteristikami daného jedince (nikotinismus matek), stavem hormonální homeostázy (nízká produkce PTH, hypoestrinismus), funkcí svalově-kostního systému (úbytek svalové hmoty), životním stylem (výživa, tělesná aktivita) a závažnými systémovými chorobami. Zatímco řada korelačních studií u člověka prokázala negativní vztah mezi kuřáctvím a denzitou nebo kvalitou kosti, některé jiné práce pozitivní výsledky nepřinesly. Hlavní náplní článku je přehled patogenetických mechanismů nikotinem indukovaného poškození skeletu. Diskutovány jsou také možnosti prevence tohoto poškození u chronických kuřáků. Okrajově jsou zmíněny předběžné výsledky pokračující studie autorů zaměřené na sledování vztahu mezi intenzitou kouření a kostní denzitou (zatím u souboru 40 žen) měřenou pomocí celotělové DXA.

Klíčová slova:
nikotinismus, kostní denzita a kvalita, hormonální homeostáza, osa D-hormon-PTH, patogeneze, prevence.

Úvod

O škodlivosti kouření na celý organismus nelze pochybovat. Dobře znám je negativní vliv nikotinu na systém bronchopulmonální, metabolismus lipidů a cukrů (zvýšení LDL cholesterolu a apolipoproteinu B, intolerance glukózy) (23). Prokázaný je kancerogenní efekt kouření (plíce, ovarium, děložní čípek, játra, aj.) (12). U kuřáků je i častější výskyt dalších systémových onemocnění:

• hypertyreózy,
• revmatoidní artritidy,
• Crohnovy nemoci a neuropatií, a 
• poškození jaterního parenchymu.

Silní kuřáci, kteří vykouřili více než 20 cigaret denně a trpěli revmatoidní artritidou, měli častěji mimokloubní komplikace onemocnění (33).

Ušetřen není ani skelet kuřáků, kteří mají větší riziko osteoporózy a fraktur. Bylo zjištěno, že kuřačky vyšší věkové kategorie měly nižší hodnoty celotělové kostní denzity i nižší kostní denzitu (BMD) v páteři i krčku femoru než stejně staré nekuřačky (18).

Kouření pravděpodobně nepříznivě ovlivňuje také kvalitu kosti. Underner et al. (41) zjistili, že kuřáci mají větší riziko fraktur. K podobnému závěru u postmenopauzálních kuřaček a ex-kuřaček dospěli i Jenkins a Denison (22). Snížená kvalita kosti je důsledkem zpomaleného hojení fraktur a kostních štěpů u kuřáků (27, 45, 10).

Kouření a skelet

Mechanismus osteotropního působení kouření je zjevně multifaktoriální. Studie in vitro ukázala, že nikotin v závislosti na koncentraci stimuluje diferenciaci osteoklastů a urychluje resorpci hlavní komponenty kosti – kalcium fosfátu (15). Aktivaci osteoresorpce odpovídá zvýšení markerů kostní remodelace (osteokalcin v séru a index N-telopeptid/kreatinin v moči), jak bylo prokázáno u starších kuřaček (36). Nikotin mimo to v závislosti na dávce tlumí proliferaci a diferenciaci osteoblastů a zpomaluje tak novotvorbu kosti (31). Poškozuje kostní matrix tím, že inhibuje transkripci kostního sialoproteinu v mineralizované tkáni (31), zvyšuje produkci metaloproteinázy (MMP), tlumí produkci inhibitoru MMP-TIMP a aktivuje tkáňový aktivátor plasminogenu (PA) (25).

Ukazuje se, že přímý osteogenetický efekt nikotinu by mohl být zprostředkován nikotin-acetycholinovým receptorem, neboť jej lze inhibovat antagonistou nikotinového receptoru D-tubokurarinem (37). Nikotin však tlumí nejen osteogenezi, ale i angiogenezi, která může být jednou z příčin již zmíněného pomalého hojení kostních defektů u silných kuřáků (10).

Dosud ne zcela jasný je osteopatogenetický význam alterace homeostázy osy vitamin D -PTH. Je známo, že kuřáci mají utlumenou absorpci kalcia ve střevě. Deficit kalcia v organismu by měl fyziologicky stimulovat produkci PTH. Ale projevy hyperparatyreózy u kuřáků zjištěny nebyly. Naopak bylo prokázáno, že kuřáci (muži i ženy) mají hladiny PTH v krvi nižší než nekuřáci (40). Kuřáci však přijímají méně cholekalciferolu a hladiny 25 (OH) vitaminu D mají nižší. Zdá se tedy, že nízké hladiny PTH u kuřáků částečně souvisí s poruchou tvorby aktivního D-hormonu (6, 32). Útlum osy D-hormon-PTH by tedy mohl být jedním z rizikových mechanismů osteoporózy u kuřáků. Mimoto Sneve et al. (39) ve velké studii zjistili, že negativní vztah mezi hladinami PTH a BMD v kyčli je u průměrných kuřáků setřen. Také experimentální studie u potkaních samic ukázala, že vysoká dávka nikotinu (2,5 krát vyšší než je průměr koncentrací u kuřáků) vede jen k necharakteristickým změnám v hladinách aktivních metabolitů vitaminu D a PTH a neovlivní kostní obrat ani obsah minerálu v tibii (19, 20). Nelze však vyloučit, že citlivost kalcium-fosfátového systému na nikotin je u zvířat nižší než u člověka.

Kouření působí na skelet také prostřednictvím svalově-kostní jednotky. Tlumí syntézu svalové bílkoviny a naopak stimuluje expresi inhibičního myostatinu. Sarkopenie pak riziko osteopenie dále zvyšuje (34). Je diskutován i negativní osteotropní vliv toxických stopových prvků z cigaretového kouře – olova a kadmia (13). Vysoké koncentrace těchto stopových prvků v kyčelním kloubu v porovnání s nekuřáky prokázali Bogunia et al. (5).

Podpůrnými faktory při rozvoji osteoporózy u kuřaček je hypoestrinismus. Na nikotin je mimořádně citlivý skelet postmenopauzální a skelet dívek s pozdním nástupem menarche. A je známo, že mezi nástupem menarche a věkem začátku kouření je významný vztah (21). U dívek kuřaček se tak uzavírá bludný kruh, který zákonitě vývoj skeletu alteruje.

Nikotin však nejenže tlumí produkci estrogenu, ale snižuje i citlivost kosti na hormon. Proto kuřačky, kterým byl v časné menopauze aplikován estradiol, nedosáhly očekávaného zvýšení hodnoty kostní hmoty (4). Zde lze hledat částečné vysvětlení vysoce škodlivého vlivu kouření na skelet premenopauzálních žen s normální hladinou estrogenu (24).

Negativní vliv na skelet má i nikotinismus matek. U dívek, jejichž matky v době gravidity kouřily, bývá opožděný nástup menarche o 0,31 roku proti dětem nekuřaček (43). Je známo, že opožděný nástup menarche zvyšuje riziko osteoporózy v dospělosti. Kouření matek, zejména těch, které navíc trpí nutričním deficitem, nedostatečností vitaminu D a mají málo pohybu, tlumí akumulaci minerálu v plodu během nitroděložního života. Porodní hmotnost novorozenců kuřaček bývá nižší. Nikotin mimoto působí přímo na chondrocyty růstových plotének, kde prostřednictvím receptoru pro alfa7 nAChR (neuronal nicotinic acetylcholine receptor) zpomaluje růst prepubertální a pubertální kosti (26). Nízká porodní váha a zpomalený postnatální růst jsou významnými prediktory pozdějšího rizika fraktur kyčle (8).

Vlastní pozorování

Klinické studie zaměřené na analýzu vztahu kuřáctví k BMD v páteři a kyčli a ke kvalitě kosti přinášejí rozporné výsledky. Předmětem probíhající studie je proto sledování vlivu kouření na celotělovou kostní denzitu a objem svalové hmoty u žen.

Probandky a metody

Celotělová denzitometrie se stanovením objemu kostní tkáně a měkkých tkání s použitím dvoufotonové rentgenové denzitometrie (DXA) byla měřena u 40 žen z registru Dr. E. Králíkové, CSc. z Centra léčby závislosti na tabáku VFN. Z tohoto počtu 22 žen bylo pemenopauzálních (průměrný věk 35±8 roků, BMI 23,76±3,88) a 18 postmenopauzálních (průměrný věk 57±5 roků, BMI 26,53±4,91).

Průměrná fyzická aktivita spočívala ve cvičení, u premenopauzálních žen 1x týdně, konzumace alkoholu příležitostná, kávy v průměru 1 šálek denně. Šest premenopauzálních žen trpělo chronickou bronchopulmonální nemocní (CHOPN). Průměrná aktivita žen postmenopauzálních byla nižší (cvičení 1–3 x za měsíc), příjem alkoholu jen příležitostný, kávy 1 šálek denně. Ve skupině postmenopauzálních žen trpěly CHOPN 2 probandky.

Ze studie byly vyloučeny ženy s dalšími závažnými interními chorobami a ženy substituované estrogeny. Všechny probandky dlouhodobě a nepřerušovaně kouřily až do dne vyšetření.

DXA je neinvazívní metodou umožňující stanovit celkové tělesné složení měkkých (sval a tuk) a tvrdých tkání v gramech a procentech. Její výsledky korelují hodnotami měřenými MR (17, 11) a počítačovou tomografií (1). Metoda celotělového měření má praktický význam pro stanovení svalové hmoty a diagnostiku sarkopenie a diferencuje primární postižení skeletu od primárního postižení svalového. Přesnost DXA měření je 1 %.

Statistická analýza a předběžné výsledky

Vztahy mezi počtem cigaret vykouřených/den nebo celkovým počtem cigaret vykouřených do dne vyšetření a hodnotami celotělové kostní denzity (BMC) nebo/ nebo měkkých tkání (netukové a tukové) byly hodnoceny s využitím parciálních korelací s adjustací na fyzickou aktivitu (stupeň 1–5), body mass index (BMI) a roky po menopauze (YSM) (u premenopauzálních žen bylo rovno nule).

Celotělová kostní denzita (g/cm²) a denzita svalové a tukové tkáně byly měřeny s použitím dvoufotonové rentgenové denzitometrie na přístroji Hologic QDR (USA), model Delphi W (S/N 70522) s přesností 1 %.

Statisticky významné korelace mezi sledovanými parametry kostními nebo parametry měkkých tkání a ukazateli nikotinismu zatím nebyly v této studii prokázány. Významnosti se však blížil vztah mezi celkovým počtem vykouřených cigaret a celotělovou kostní denzitou (r=-0,298, p<0,08).

Diskuse

Naše studie neprokázala statisticky významný vztah celotělové kostní hmoty k počtu vykouřených cigaret ani k délce trvání kouření nebo k věku, ve kterém byla zapálena první cigareta. Tyto výsledky jsou poněkud v rozporu s některými, i když metodicky ne zcela srovnatelnými studiemi. Mnohočetná regresní analýza Baheiraeie et al. (3) ukázala prediktivní význam kouření pro kostní denzitu páteře a femoru s variabilitou u kuřaček 30 a 38 %, při čemž BMD v obou lokalitách byla u kuřaček o 8 % nižší.

Mírná, ale významná redukce kostní denzity byla zjištěna u souboru 500 žen mezi 45. a 58. rokem věku (6). Studie Ilicha et al. (18) ukázala, že současné nekuřačky, které dříve kouřily zhruba 1 balíček cigaret denně po dobu 24 let, mají nižší hodnoty kostní denzity v páteři a femoru. Dále v této studii byly nalezeny i snížené hodnoty celotělové kostní denzity. Mimořádně nízká hodnota objemu kostní hmoty byla zaznamenána u premenopauzálních kuřaček avšak u žen s BMI nižším než 25 kg/m2 (24), což ukazuje na vyšší riziko poškození skeletu u kuřaček s horším stavem výživy. Bylo dále prokázáno, že kouření zpomaluje obnovu kostní hmoty u premenoauzálních žen po skončení laktace. Na druhé straně poměrně velké studie provedené u postmenopauzálních žen a u mužů vztah kouření ke kostní denzitě neprokázaly, a to ani po adjustaci na věk, BMI, u žen na počet let po menopauze a užívání HRT (44, 30).

Rozporné výsledky klinických studií jsou vysvětlitelné odlišnými metodickými přístupy a nejednotně stratifikovanými soubory podle věku, stavu výživy, životního stylu apod. Jisté vysvětlení lze hledat v rozdílné genetické výbavě analyzovaných souborů, především v genech pro IL 6 (interleukin 6) a  LRP5 (lipoprotein receptor-related protein 5) (14). U kuřáků obou pohlaví může mít na vznik osteoporózy vliv i stav respiračních funkcí. U souboru téměř 15 000 osob středního věku a starších Moayyeri et al. (29) demonstrovali těsný vztah hodnot kostní denzity měřené ultrazvukovou metodou – BUA (brodband ultrasound attenuation) v patní kosti k FEV1 (maximální objem vzduchu vydechnutý za 1 vteřinu). FEV1 byl také významně nižší u žen a mužů s frakturou kyčle. Jedním z rizikových faktorů vzniku kuřácké osteoporózy je nízká porodní hmotnost, která predisponuje k nižší odolnosti skeletu v dospělosti.

Nikotinismus poškozuje i mužský skelet. Muži kuřáci měli nižší hodnoty BMD v kyčli a předloktí než muži nekuřáci, při čemž významnějším faktorem byla doba kouření než množství vykouřených cigaret (39). Pozitivní vliv volného testosteronu na denzitu a kvalitu mužského skeletu je dobře znám (2). Bylo však prokázáno že muži kuřáci mají hladiny celkového i volného testosteronu významně vyšší než nekuřáci (35, 28). Nicméně hladina testosteronu a chronické kuřáctví byly nezávislým pozitivním a negativním prediktorem stiffness indexu, jež je ukazatelem kvality kosti (2). Destrukční vliv nikotinu je tedy silnější než protektivní vliv zvýšených androgenů.

Stimulační vliv nikotinu na produkci androgenů byl zaznamenán i u žen. Vyšší hladina androstendionu a její poměr k hladině estrogenu byl vyšší u perimenopauzálních kuřaček než u nekuřaček (7). Významně vyšší hladina testosteronu a androstendionu byla nalezena i u postmenopauzálních kuřaček (o 44 % a 35 %) (9). Je tedy zřejmé, že u kuřaček převažuje negativní osteotropní vliv hypoestrinismu a nízká citlivost kosti na estrogen nad pozitivním působením androgenů.

Vliv estrogenů nelze vyloučit ani u mužů kuřáků. Je známo, že starší muži mají vyšší hladiny estrogenu v krvi než postmenopauzální ženy. Hladiny estradiolu byly u mužů významným prediktorem rizika fraktur nezávisle na hladinách testosteronu (42). Lze proto předpokládat, že nejen androgeny, ale především estrogeny jsou protektivním faktorem, a to i u mužů kuřáků.

Prevence osteoporózy u kuřáků

Prvořadý význam má úplná a je-li to možné, trvalá abstinence kouření. Je třeba zajistit přiměřený stav výživy s dostatečným přísunem kalcia (více než 750 mg/den) a vitaminu D, popřípadě i vitaminu K, abstinenci alkoholu a kofeinu a přiměřenou fyzickou zátěž (18). Tato opatření jsou mimořádně významná zvláště u mladistvých v době budování vrcholu kostní hmoty. V úvahu je třeba vzít i spolupůsobení dalších negativních vlivů a přítomnost chorob poškozujících skelet, a to nejen u žen (46). U postmenopauzálních žen se doporučuje substituce estrogenem, pokud není kontraindikována.

Diskutuje se o ochranném vlivu karotenoidů (38). Příznivý efekt gammatokotrienolu a alfa-tokoferolu byl potvrzen u potkanů vystavených nikotinu, u nichž dávka 7 mg nikotinu/ kg vedla k poklesu objemu trabekulární kosti, apozici minerálu, ke zpomalení kostní novotvorby a zvětšení povrchu osteoklastů. Podávání vitaminu E histomorfometrický obraz indukovaný nikotinem normalizovalo (16).

Závěr

Předběžné výsledky naší studie zatím nepotvrzují vztah délky trvání kouření ani počet cigaret k celotělové kostní denzitě měřené pomocí DXA. I když studie není plně srovnatelná s těmi, které sledovaly vztah kouření k denzitě vybraných rizikových lokalit skeletu, v zásadě přináší shodné výsledky s jinými studiemi. Literární neshodu výsledků lze obecně vysvětlit rozdílným metodickým přístupem, specifickou charakteristikou souborů, které nejsou srovnatelné z hlediska věku, genetických, hormonálních a neonatálních ukazatelů, stavu výživy a fyzické zátěže.

Tato studie má dvě omezení:

Soubor probandek je poměrně malý, a  není homogenní, pokud jde o menopauzální stav.

Na druhé straně, předností studie je nepřerušované trvající kouření až do dne denzitometrického vyšetření u všech probandek. Pokud je autorům známo, studie sledující vliv kouření na celotělovou kostní denzitu byla publikována pouze Ilichem a spol. (18).

Poděkování.

Práce vznikla za podpory grantu IGA MZ ČR NR 9055-4.

Prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc.

Endokrinologický ústav

Národní 8

116 94 Praha 1

E-mail: izofkova@endo.cz