#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Střevní mikrobiom u nemocných s chronickou pankreatitidou


Authors: David Solil 1;  Petr Dítě 1,2;  Marie Přecechtělová 1;  Magdalena Uvírová 3;  Jiří Dolina 1,4;  Arnošt Martínek 2,5
Authors‘ workplace: Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno 1;  Lékařská fakulta OU, Ostrava 2;  EUC Laboratoře CGB a. s., Ostrava 3;  Lékařská fakulta MU, Brno 5 Interní kardiologická klinika, FN Ostrava 4
Published in: Gastroent Hepatol 2024; 78(3): 242-246
Category:
doi: https://doi.org/10.48095/ccgh2024242

Overview

Mikroflóru obývající střevo jako jeden celek označujeme jako střevní mikrobiota, jejich genomy souhrnně jako mikrobiom. Dysbióza je porušením rovnováhy mezi střevní mikrobiotou, imunitním systémem a epiteliální střevní bariérou. Dysbióza je asociována nejen s řadou gastrointestinálních chorob, včetně zánětlivých i nádorových onemocnění slinivky břišní. Neznáme odpověď, zda je dysbióza kauzálním faktorem vzniku chronické pankreatitidy, ale je fakt, že např. tíže onemocnění nebo změny exokrinní či endokrinní pankreatické funkce se střevní mikrobiotou souvisejí. Pankreatické enzymy, především pankreatická elastáza, se významně podílejí na modulaci střevní mikroflóry. Specifické změny složení střevního mikrobiomu u osob s autoimunitní formou chronické pankreatitidy by se mohly stát i časnými diagnostickými markery onemocnění. Je evidentní, že systematický výzkum je v této oblasti pankreatologie více než žádoucí.

Klíčová slova:

střevní mikrobiom – chronická pankreatitida – autoimunitní pankreatitida – diabetes mellitus – exokrinní pankreatická nedostatečnost – kortikoidy

Úvod

Lidský trávicí trakt obsahuje asi 100 trilionů mikroorganizmů a více než 1 000 různých mikrobiálních kmenů [1]. Celou mikroflóru obývající střevo jako jeden ekosystém nazýváme střevní mikrobiota, zatímco jejich genomy označujeme souhrnně jako střevní mikrobiom. Dysbióza je narušení rovnováhy mezi střevní mikrobiotou, imunitním systémem a střevní epiteliální bariérou. Je asociována s řadou nejen gastroenterologických onemocnění, např. celiakie, nespecifické střevní záněty (IBD), divertikulóza, steatohepatitida spojená s metabolickou dysfunkcí (MASH), ale také s řadou imunitních a systémových onemocnění jako obezita, Alzheimerova demence či diabetes mellitus [2]. Z celkové hmotnosti lidského těla zaujímá střevní mikrobiom přibližně 900–1 200 g. K nejpočetnějším mikrobiálním populacím řadíme Firmicutes a Bacteroidetes phyla představující asi 80–90 % celého střevního mikrobiomu [3]. Změny v jeho složení se jeví jako determinant a ukazatel homeostázy procesů v lidském těle, rovnováhy mezi zdravím a nemocí. Má vliv na řadu funkcí, jako jsou modulace imunitního systému, produkce některých vitaminů, regulace trávení a metabolických procesů, vč. modulace střevní architektury [4]. Změny mikrobiomu byly sledovány také u onemocnění pankreatu při jeho zánětlivém či nádorovém postižení (tab. 1) [3,4].

I přes řadu významných poznatků o roli mikrobiomu u onemocnění slinivky břišní stále není jasné, zda mikroby samostatně mohou být vyvolávajícím faktorem, tedy kauzální příčinou onemocnění pankreatu, jako je akutní nebo chronická pankreatitida. S ohledem na využití novějších metod, jako je sekvenční analýza ribozomální DNA a RNA, lze předpokládat dynamický vývoj poznatků v této oblasti. Tyto metody umožňují zkoumání střevního mikrobiomu a poskytují informace o orgánově a buněčně specifických bakteriích, jejich počtu a dynamice výskytu při různých onemocněních. Chronická pankreatitida patří nepochybně mezi onemocnění se zvláště významnou celospolečenskou závažností se zdravotními dopady na populaci. Chronická pankreatitida je charakterizována perzistující inflamací vedoucí k postupné fibrotizaci funkční pankreatické tkáně, následované vznikem exokrinní a endokrinní pankreatické nedostatečnosti. Nemoc provází různé stupně strukturálních změn, jako je atrofie žlázy, vznik pseudocyst, kalcifikací nebo změn průsvitu hlavního pankreatického vývodu, vč. jeho postranních větví [5]. Jedním z charakteristických rysů chronické pankreatitidy je přítomnost dysbiózy gastrointestinálního traktu [6]. Studie srovnávající složení mikrobioty u zdravých osob a u osob s chronickou pankreatitidou prokázala pokles osídlení střeva bakteriemi Firmicutes a Actinobacteria a zvýšenou přítomnost Proteobacteria filum [6]. Dominantními bakteriemi fekálního mikrobiomu u osob s chronickou pankreatitidou a pozitivní exokrinní pankreatickou nedostatečností jsou bakterie Suttela, Coprococcus a Eubacterium ruminatum, zatímco u nemocných jedinců bez exokrinní pankreatické nedostatečnosti dominují Pseudomonas nebo Fusobacterium. Přitom pozitivita průkazu bifidobakterií pozitivně koreluje s fekální elastázou-1. Osoby s chronickou pankreatitidou mají výrazně pozitivní vzestup průkazu fakultativních patogenů, jako je Escherichia-Shigella a Enterococcus [7].

Významnou roli má střevní mikrobiom u nemocných s chronickou pankreatitidou a exokrinní pankreatickou nedostatečností [8]. Metabolické komorbidity jako pankreatická exokrinní nedostatečnost a diabetes mellitus jsou spojeny s morbiditou osob s chronickou pankreatitidou. Pacienti s koincidencí chronické pankreatitidy a diabetu mají výrazně delší dobu trvání onemocnění a jsou ve vyšším riziku malnutrice. Byla zjištěna negativní korelace mezi nadbytkem bakterie Faecalibacterium prauznitzii a hodnotami hladin krevního cukru [9]. Jandhyla et al. [9] zaznamenali u pacientů s chronickou pankreatitidou také snížení Ruminococcus bromii. Ten má důležitou fyziologickou funkci v degradaci škrobu v lidském střevě. Jeho snížení souvisí s narušením střevní slizniční bariéry a je odpovědné za změnu metabolizmu glukózy. Významným je také průkaz negativní korelace mezi mikroorganizmem Akkermasia muciniphilla a zánětlivými stavy u lidí a podobně Bifidobacteria, abundantního komenzála a probiotika, které negativně koreluje s exokrinní pankreatickou nedostatečností. Tyto nálezy navozují domněnku o změnách střevního mikrobiomu ve vztahu k závažnosti chronické pankreatitidy. Frost et al. sledovali, jak exokrinní funkce pankreatu ovlivňují střevní mikrobiotu. Porovnávali změny sekrece pankreatického sekretu (jako markeru sekrece duktálních buněk) a pankreatické elastázy (jako markeru funkce buněk acinárních) [10]. Prokázali pomocí analýz ze vzorků stolice od 1 795 dobrovolníků, že především sekrece acinární pankreatické elastázy je hlavním faktorem pankreatické modulace střevní mikrobioty.

Efekt suplementace pankreatickými enzymy u experimentální exokrinní pankreatické nedostatečnosti u myší byl sledován Nishyamou et al. [11]. Suplementace pankreatickými enzymy vedla ke snížení symptomů pankreatické exokrinní nedostatečnosti, a to úpravou digestivní aktivity, která ovlivňuje vstřebávání tuků a střevní mikrobiotu. Evidentní bylo zvýšení obsahu bakterie Akkermansia muciniphillia s efektem úpravy střevní bariéry a potlačením, event. její disrupce [12]. U pankreatickou substitucí léčených myší bylo pozorováno i zvýšení přítomnosti Lactobacillus reuteri, vedoucí k úpravě procesu epiteliální regenerace a homeostázy [13]. Dle výsledků studie Ritze et al. vedla pankreatická enzymatická substituce u prasat k úpravě, resp. normalizaci střevní dysbiózy [8]. Došlo k signifikantnímu poklesu výskytu střevních patobiontů jako Escherichia Shigella, Acinetobacter nebo Stenotrophomonas. Je třeba zdůraznit, že již známé rizikové zevní faktory, jako jsou kouření a alkohol, se také negativně podílejí na změnách střevní mikrobioty [2].

Děti s geneticky indukovanou chronickou pankreatitidou, tj. s onemocněním bez přítomnosti zevních predisponujících faktorů, mají ale rovněž změněnou střevní mikrobiotu. Byl prokázán pokles přítomnosti bakterie Butyricicoccus u dětí s chronickou pankreatitidou a přítomností CFTR mutací, za zvýšení přítomnosti Ruminococcaceae v případě pozitivity SPINK1 a PRSS1 [14]. Střevní dysbióza má efekt na autoimunitní systém hostitele, a to včetně ovlivnění některých biologických funkcí, které jsou součástí patogenetických procesů řady chorob. Střevní dysbióza je spojena např. s demyelinizačním onemocněním – mnohočetnou sklerózou, kde významnou roli hrají právě autoimunitní mechanizmy [15]. Podobně tomu je v případě idiopatických střevních zánětů [16] nebo v případě střevní dysbiózou indukované změny ve skladbě žlučových kyselin vedoucí ke ztrátě jejich protizánětlivého efektu [17].

Autoimunitní chronická pankreatitida je jednou z forem chronické pankreatitidy. Je rozdělena do dvou fenotypů, kde typ 1 je považován za pankreatický projev skupiny onemocnění označených jako imunoglobulin (Ig) G4-related disease (IgG4-RD) [18]. Mezi charakteristické znaky tohoto typu autoimunitní pankreatitidy patří významně vyšší sérová hladina IgG4 (trojnásobek normy a více), přítomnost extrapankreatických lézí, infiltrace žlázy plazmatickými IgG4 buňkami a lymfocyty. Tento typ postižení žlázy je také nazýván lymfoplazmatická sklerozující pankreatitida (LPSP). Typ 2 autoimunitní pankreatitidy, který se vyskytuje především u mladších jedinců, je označován jako idiopatická duktocentrická pankreatitida s přítomností neutrofilů intraepiteliálně, a to v intrapankreatických vývodech a pankreatických acinech. Sérová hladina IgG4 je buď zcela normální, nebo nevýznamně vyšší než norma. Bylo prokázáno, že zásadní roli při vzniku autoimunitní pankreatitidy mají vrozené imunologické změny [2]. Charakteristickou je infiltrace pankreatické tkáně TLR-7 pozitivními M2 makrofágy [19] nebo snížená aktivace interferon regulačního faktoru 7, jenž má vztah k plazmacytoidním dendritickým buňkám pankreatu. Tyto buňky se podílejí na rozvoji autoimunitní formy pankreatitidy a na produkci intrerferonu α (INFα) a interleukinu-33 (IL-33) [20]. Tyto nálezy však nebyly zjištěny u osob s chronickou alkoholickou pankreatitidou. Diskutována je také role bakterie Klebsilla pneumonie v indukci autoimunitní pankreatitidy. Experimentální studie na myších ukazují, že tato bakterie se může podílet na vzniku a průběhu autoimunitní formy pankreatitidy. Zajímavou souvislost zaznamenali Guarnei et al. u Helicobactera pylori, která se zdá být také možným spouštěčem pro rozvoj autoimunitní pankreatitidy u geneticky predisponovaných jedinců [3]. S ohledem na přesvědčivou spojitost mezi střevní mikroflórou, přirozenou imunitou a rozvojem autoimunitních onemocnění se stále více objevuje názor, že mikrobiom může hrát klíčovou roli v patogenezi vzniku autoimunitních onemocnění, potažmo autoimunitní pankreatitidy [21].

Diskutovány jsou také lékově navozené změny v mikrobiomu. Bylo prokázáno, že širokospektrá antibiotika snižovala rozvoj autoimunitní pankreatitidy u myší. Sterilizací střeva došlo k signifikantnímu poklesu akumulace plazmacytoidních dendritických buněk v pankreatu produkujících INFα a IL-33. U experimentálně navozených autoimunitních pankreatitid se jeví role výskytu bifidobakterie s možností vzniku onemocnění [2]. Změny mikrobiomu při terapii glukokortikoidy sledovali Kamata et al. [22]. Nemocní s autoimunitní formou pankreatitidy 1. typu, kterým byl z důvodu navození remise onemocnění podáván steroid, se vyznačovaly vymizením bakterie Klebsiella ve vzorcích stolice a redukcí kmenů Fusobacterium. Současně bylo prokázáno zvýšení přítomnosti kmenů Ruminococcus. Zatím však zůstává kontroverzní tvrzení, zda aplikace probiotik, prebiotik nebo symbiotik může být využita z indikace nejen terapie, ale i jako možný faktor v prevenci vzniku nebo ke zpomalení progrese autoimunitní pankreatitidy. Další studie v tomto směru jsou očekávány.

 

 

Tab. 1. Změny střevní mikroflóry u patologií pankreatu [3].
Tab. 1. Changes in intestinal microflora in pancreatic pathologies [3].

Bakterie (kmen)                             Bakterie (kmen) Zvýšení                             Snížení

akutní pankrea- titida

Enterococcus spp. (Firmicutes)

Enterobacteriaceae

Bacteroidetes Bifidobacterium spp. (Actinobacteria) Lactobacillus spp.

Clostridium cluster XI

(Firmicutes)

chronická pan- kreatitida

Firmicutes

Bacteroidetes Faecalibacterium prausnitzii (Firmicutes)

Ruminococcus bromii

(Firmicutes)

autoimunitní pankreatitida

Helicobacter pylori Escherichia coli

DM1

Bacteroides dorei and vulgates Klebsiella spp.

Coxsackievirus A a B

Echovirus, Enterovirus

Lactobacillus spp. Clostridium leptum (Firmicutes) Bifidobacterium spp. (Actinobacteria) Prevotella spp. (Bacteroidetes) Akkermansia muciniphila (Verrucomicrobia)

metabolický syndrom a DM2

Lactobacillales, Staphylococcus aureus (Firmicutes) Escherichia coli (Proteobacteria) Tannerella spp. (Bacteroidetes)

Bacteroides Prevotella (Bacteroidetes) Roseburia intestinalis

Faecalibacterium prausnitzii (Firmicutes) Bifidobacterium animalis (Actinobacteria) Methanobrevibacter smithii (Methanobacteria)

karcinom pankreatu

Helicobacter pylori (Proteobacteria) Fusobacterium, Leptotrichia (Fusobacteria)

Veillonella spp., Velenomonas spp. (Firmicutes)

Klebsiella spp., Enterobacter spp. (Enterobacteriaceae)

Prevotella spp., Hallella spp. (Bacteroidetes)

Slinné mikrobiota: Granulicatella adiacens (Firmicutes) Porphyromonas gingivalis (Bacteroidetes)

Bifidobacterium spp. (Actinobacteria) Coprococcus spp. Clostridium cluster IV Blautia spp.

Flavinofractor spp. (Firmicutes)

Slinné mikrobiota: Neisseria elongata (Proteobacteria) Streptococcus mitis (Firmicutes) Corynebacterium spp. (Actinobacteria)

 

 

Závěr

Ovlivňování střevní mikroflóry může být jednou z cest efektivního managementu řešení pankreatických onemocnění. Řada studí demonstruje roli střevní mikroflóry nejen u zánětlivých pankreatických onemocnění, včetně autoimunitní formy pankreatitidy, ale i u chorob systémových, nádorových (tab. 1). Zdá se, že specifické změny složení střevního mikrobiomu u chronické autoimunitní pankreatitidy by mohly být potenciálním biomarkerem a mohly by být využity v časné diagnostice, v pochopení patogeneze, v predikci progrese, ale i v léčbě onemocnění slinivky břišní. Stále však chybí randomizované, velké studie, aby toto konstatování bylo potvrzeno jednoznačně. Proto pouze další výzkum, jehož výsledky rozšíří naše současné znalosti této problematiky, přispěje ke změně hodnocení řady současných poznatků ze sféry předpokladů do oblasti potvrzené reality, a tím k jejich implikaci do klinické praxe.


Sources

1. Ramakrishma BS. Role of the gut microbiota in human nutrition and metabolism. Gastroenterol Hepatol 2013; 28 (4): 9–17. doi: 10.1111/jgh. 12294.

2. Schepis T, De Lucia SS, Nista EC et al. Microbiota in Pancreatic Diseases: A Review of the Literature. J Clin Med 2021; 10 (24): 5920. doi: 10.3390/jcm10245920.

3. Pagliari D, Saviano A, Newton EE et al. Gut Microbiota-Immune System Crosstalk and Pancreatic Disorders. Mediators Inflamm 2018; 2018: 7946431. doi: 10.1155/2018/7946431.

4. Ammer-Herrmenau C, Pfisterer N, Weingarten MF et al. The microbiome in pancreatic diseases: Recent advances and future perspectives. United European Gastroenterol J 2020; 8 (8): 878–885. doi: 10.1177/2050640620944720.

5. Uronis JM, Mühlbauer M, Herfarth HH et al. Modulation of the intestinal microbiota alters colitis-associated colorectal cancer susceptibility. PLoS One 2009; 4 (6): e6026. doi: 10.1371/journal.pone.0006026.

6. Beyer G, Habtezion A, Werner J et al. Chronic pancreatitis. Lancet 2020; 396 (10249): 499–512. doi: 10.1016/S0140-6736 (20) 31318-0.

7. Zhou CH, Meng YT, Xu JJ et al. Altered diversity and composition of gut microbiota in Chinese patients with chronic pancreatitis. Pancreatology 2020; 20 (1): 16–24. doi: 10.1016/j.pan.2019.11.013.

8. Ritz S, Hahn D, Wami HT et al. Gut microbiome as a response marker for Pancreatic enzyme replacement therapy in a porcine model of exocrine pancreas insufficiency Microb Cell Fact 2020; 19 (1): 221. doi: 10.1186/s129 34-020-01482-2.

9. Jandhyala SM, Madhulika A, Deepika G et al. Altered intestinal microbiota in patients with chronic pancreatitis: implication in diabetes and metabolic abnormalities. Sci Rep 2017; 7: 43640. doi: 10.1038/srep43640.

10. Frost F, Kacprowski T, Rühlemann M et al. Impaired Exocrine Pancreatic Function Associates With Changes in Intestinal Microbiota Composition and Diversity. Gastroenterology 2019; 156 (4): 1010–1015. doi: 10.1053/j.gastro.2018.10.047.

11. Nishiyama H, Nagai T, Kudo M et al. Supplementation of pancreatic digestive enzymes alters the composition of intestinal microbiota in mice. Biochem Biophys Res Commun 2018; 495 (1): 273–279. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.10.130.

12. Chelakkot C, Choi Y, Kim DK et al. Akkermansia muciniphila-derived extracellular vesicles influence gut permeability through the regulation of tight junctions. Exp Mol Med 2018; 50 (2): e450. doi: 10.1038/emm.2017.282.

13. Wu H, Xie S, Miao J et al. Lactobacillus reuteri maintains intestinal epithelial regeneration and repairs damaged intestinal mucosa. Gut Microbes 2020; 11 (4): 997–1014. doi: 10.1080/1949 0976.2020.1734423.

14. Wang W, Xiao Y, Wang X et al. Disordered gut microbiota in children who have chronic pancreatitis and different functional gene mutations. Clin Transl Gastroenterol 2020; 11 (3): e00150. doi: 10.14309/ctg.0000000000000150.

15. Yadav SK, Boppana S, Ito N et al. Gut dysbiosis breaks immunological tolerance toward the central nervous system during young adulthood. Proc Natl Acad Sci USA 2017; 114 (44): E9318–E9327. doi: 10.1073/pnas.1615715114.

16. Alipour M, Zaidi D, Valcheva R et al. Mucosal Barrier Depletion and Loss of Bacterial Diversity are Primary Abnormalities in Paediatric Ulcerative Colitis. J Crohns Colitis 2016; 10 (4): 462–471. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv223.

17. Duboc H, Rajca S, Rainteau D et al. Connecting dysbiosis, bile-acid dysmetabolism and gut inflammation in inflammatory bowel diseases. Gut 2013; 62 (4): 531–539. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302578.

18. Shimosegawa T, Chari ST, Frulloni L et al. International Association of Pancreatology. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: guidelines of the International Association of Pancreatology. Pancreas 2011; 40 (3): 352–358. doi: 10.1097/MPA.0b013e3182142fd2.

19. Fukui Y, Uchida K, Sakaguchi Y et al. Possible involvement of Toll-like receptor 7 in the development of type 1 autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol 2015; 50 (4): 435–444. doi: 10.1007/s00535-014-0977-4.

20. Minaga K, Watanabe T, Arai Y et al. Activation of interferon regulatory factor 7 in plasmacytoid dendritic cells promotes experimental autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol 2020; 55 (5): 565–576. doi: 10.1007/s00535-020-01662-2.

21. Jiao Y, Wu L, Huntington ND et al. Crosstalk Between Gut Microbiota and Innate Immunity and Its Implication in Autoimmune Dis- eases. Front Immunol 2020; 11: 282. doi: 10.3389/fimmu.2020.00282.

22. Kamata K, Watanabe T, Minaga K et al. Gut microbiome alterations in type 1 autoimmune pancreatitis after induction of remission by prednisolone. Clin Exp Immunol 2020; 202 (3): 308–320. doi: 10.1111/cei.13509.

ORCID autorů
P. Dítě 0000-0002-0086-5421,
M. Uvírová 0000-0002-2783-5724,
J. Dolina 0000-0002-9061-5273,
A. Martínek 0000-0001-7597-3235.
Doručeno/Submitted: 19. 2. 2024
Přijato/Accepted: 19. 4. 2024
prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.
Interní gastroenterologická klinika
LF MU a FN Brno
Jihlavská 340/20
625 00 Brno
pdite.epc@@gmail.com
Labels
Paediatric gastroenterology Gastroenterology and hepatology Surgery
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#