Duální účinek nikotinu u zánětlivých onemocnění

Nikotin se účastní regulačních procesů při mnoha onemocněních a v souvislosti se zánětem vykazuje dvojí účinek. Pochopení těchto mechanizmů otevírá nové možnosti léčby zánětlivých onemocnění.

V časopise Frontiers in Immunology vyšla v roce 2022 publikace autorů Zhang et al. „Nicotine in Inflammatory Diseases: Anti-Inflammatory and Pro-Inflammatory Effects“, ze které přinášíme stručný výtah [1].

Nikotin jako protizánětlivý alkaloid hraje při léčbě nemocí dvojí roli. Z údajů ze studií provedených v posledních 20 letech vyplývá, že nikotin působí v mnohem větší míře protizánětlivě než prozánětlivě, zejména při ulcerózní kolitidě, artritidě, sepsi a endotoxemii. Na druhou stranu však nikotin spouští a zhoršuje některé nemoci dutiny ústní, např. periodontitidu nebo gingivitidu, zejména při infekci ústní dutiny. Autoři článku také analyzovali literární údaje z hlediska účinné a zároveň bezpečné dávky nikotinu.

Měnící se pohled na nikotin

Nikotin tvoří asi 5 % hmotnosti rostliny tabáku, přičemž z celkového obsahu alkaloidů v tabákových listech nikotin zaujímá cca 95 %. Je hlavní psychoaktivní a návykovou složkou tabákového kouře [2]. Kromě nikotinu obsahuje rostlina tabáku i značné množství dalších látek, které mají antioxidační, protizánětlivé, antimikrobiální, antiobezitogenní, antipyretické, neuroprotektivní a antihypertenzní vlastnosti [3–5]. Autoři článku tedy souhlasí s Anne Charlotonovou, která ve své práci „Medicinal uses of tobacco in history“ uvádí, že bychom měli odložit předsudky, které vznikly v důsledku škodlivých účinků kouření, a měli bychom uvážlivě rozlišovat mezi tabákem, kouřením tabáku a látkami obsaženými v tabáku s terapeutickou hodnotou a požadovat další výzkum [4]. Od 70. let 20. století koluje mezi odborníky, kteří zkoumají tabák, citát, podle něhož „lidé kouří kvůli nikotinu, ale umírají kvůli dehtu“. Možná je těžké odlišit účinky nikotinu od působení mnoha dalších toxických látek [6]. Studie plicní toxicity elektronické cigarety také ukázaly, že obsah samotného nikotinu neměl téměř žádný vliv na modulaci odpovědi na toxicitu nebo homeostázu lipidů v buňkách plicních sklípků, zatímco ochucující nebo pojivové složky tento vliv měly [7,8]. Autoři článku, z něhož vycházíme, se zaměřili pouze na monomer nikotinu, u kterého doporučují nepřehlížet ani toxické, ani farmakologické účinky.

Nikotin a zánět

Při průzkumu literárních zdrojů nalezli Zhang et al. zmínky o více než 20 onemocněních, u nichž nikotin působí regulačně.

Zánět je složitý proces, jehož součástí je mnoho signálních drah s účastí velkého množství genů. Během posledních 10 let se zjistilo, že prozánětlivé reakce jsou řízeny nervovými obvody, jejichž poznání dalo vzniknout novému konceptu „zánětlivého reflexu“ [9]. V nervovém obvodu vstupuje např. endogenní neurotransmiter acetylcholin do interakce s receptory buněk imunitního systému, a tím ovlivňuje funkce těchto buněk [10]. Acetylcholin je schopen vázat se na acetylcholinové receptory, vč. nikotinových acetylcholinových receptorů (nAChR). Nikotin se jako agonista nAChR nachází v centrálním nervovém systému a periferním nervovém systému, svalech a mnoha dalších tkáních, kde stimuluje signální protizánětlivou dráhu nAChR, čímž zmírňuje zánětlivé reakce, deprese, poruchy pozornosti (hyperaktivitu), kognitivní poruchy u schizofrenie, Alzheimerovu chorobu a bolesti [11,12]. Nikotin je navíc lipofilní činidlo a může pronikat do buněk nezávisle na nAChR [13]. Nikotin tedy pravděpodobně přímo ovlivňuje mitochondriální dýchání, buněčnou autofagii a buněčné signální molekuly [14].

Ve středu zájmu je také inhibiční účinek nikotinu na cytokinovou bouři v plicích při závažných respiračních symptomech, které se projevily v době pandemie covidu-19. Existují tendence podpořit názor o potenciální terapeutické roli nikotinu při tomto onemocnění, která spočívá ve zlepšení nálady, protizánětlivém účinku nebo údajném vlivu nikotinu na vstup viru SARS-CoV-2 do organizmu a na jeho množení [15,16].

Zánětlivá onemocnění střev

Zánětlivá onemocnění střev (IBD – inflammatory bowel disease) mají dvě hlavní formy: ulcerózní kolitidu (UC – ulcerative colitis) a Crohnovu chorobu (CD – Crohn’s disease). Klinické výzkum ukázaly, že kouření CD zhoršuje, ale pro UC je po mnoho let „prospěšné“, a to díky nikotinu a patrně obsahu flavonoidů v extraktu kouře [17,18]. Monomery nikotinu mají na tato dvě onemocnění dvojí účinek.

Protizánětlivý účinek nikotinu při IBD

Při UC má nikotin příznivé účinky: po podání nikotinových náplastí a klyzmat bylo pozorováno zlepšení histologického a celkového klinického skóre, inhibice prozánětlivých cytokinů a efekt při udržení integrity střevní bariéry [19,20]. Jako bezpečná a zároveň účinná byla stanovena dávka 6 mg, a to jak při perorálním, tak při transdermálním podání [21]. Klinické využití nikotinu je limitováno jeho nespecifickými účinky, přesto výzkum jeho možné aplikace při UC stále pokračuje. Pokusy na zvířecích modelech (zpravidla myších nebo potkanech) přinesly následující závěry:

Nikotin významně zmírňoval histologický zánět ve tkáních tlustého střeva snížením hladin TNFα, IL-1b a IL-6 a buněčné apoptózy a indukoval autofagii [22].

Perorální léčba nikotinem byla účinná při inhibici mechanické hyperalgezie způsobené zánětem tlustého střeva [23].

Nikotin významně snížil počet a velikost nádorů tlustého střeva u myší s karcinomem v důsledku UC [24].

Nikotin u zvířat účinně zlepšoval snášenlivost látek vyvolávajících UC, což ilustruje široký rozsah možného využití nikotinu při tomto onemocnění [17].

Podání nikotinu zlepšilo střevní permeabilitu [25].

Kromě pokusů se zvířaty proběhl také experiment s lidskými dobrovolníky: 30 pacientům s levostrannou UC, která byla refrakterní k rektálně podávanému mesalazinu, byl transdermálně podán nikotin plus klyzma s mesalazinem. Endoskopicky a histologicky bylo prokázáno, že tato léčba byla účinnější než souběžné perorální a rektální podání samotného mesalazinu [26].

V jiné studii zlepšilo užívání nikotinových žvýkaček pooperační ileus a dočasný útlum střevní motility [27].

V souvislosti s CD autoři uvádějí, že kouření zvyšuje incidenci tohoto onemocnění a zhoršuje jeho průběh, avšak samotný nikotin v různých podmínkách vykazuje prospěšné funkce, které byly ověřeny opět na zvířecích modelech. Např. u krysích samců s CD snižoval nikotin v dávce 5 μg/ml pitné vody makroskopické poškození střeva (podobného účinku bylo dosaženo po podání 375 μg/ml sulfasalazinu), ale po podání 100 μg/ml nikotinu to už neplatilo, což by mohlo znamenat, že protizánětlivé působení nikotinu se projevuje spíše v nižších dávkách [28].

V podmínkách in vitro byl proveden pokus s buňkami vystavenými TNFα. Přidaný nikotin snižoval expresi genu, který ovlivňuje náchylnost k CD. Podle Zhanga et al. také tento výsledek implikuje možné protizánětlivé působení nikotinu u CD [29].

Prozánětlivý účinek nikotinu při IBD

Autoři konstatují, že i když působí nikotin na IBD víceméně příznivě, existují důkazy o opaku.

U myší s CD, které dostávaly nikotin, došlo během 5 dní ke zhoršení zánětu tlustého střeva s rozsáhlou nekrózou sliznice proximální části kolon [30]. V jiném pokusu došlo při podání nikotinu ke zvýšení zánětu v makrofázích infikovaných mykobakteriemi [31].

Podle autorů lze říci, že na základě vyhodnocení patologických parametrů, zánětlivých markerů a histologických znaků bylo zjištěno, že v pokusech s hlodavci nikotin velmi účinně potlačoval UC.

U CD existuje několik sporných výsledků, zejména v modelech s krysami, kterým byl podáván nikotin v dávce > 2,5 mg/kg. Al-Sharari et al. [32] srovnali různé způsoby podání nikotinu v modelech UC, přičemž bylo zjištěno, že nízké dávky perorálně podávaného nikotinu měly lepší účinek než dlouhodobé subkutánní podání nebo infuze pomocí minipumpy. Nejlepší protektivní účinek u myších samců měla perorální dávka nikotinu v 25 μg/ml pitné vody podávaná po dobu 10 dní a tomu odpovídající koncentrace v plazmě 18 ng/ml.

Ostatní nemoci

Duální účinek nikotinu byl zjištěn také v experimentálních modelech revmatoidní artritidy [33–46], onemocněních ústní dutiny [47–72], kožních chorob [73–77], sepse a endotoxemie [78–95]. Protizánětlivé působení nikotinu je popsáno u roztroušené sklerózy [96–103], akutní pankreatitidy [104,105], myokarditidy [106–113], alergických onemocnění [114–120] a obezity plus zánětu tukové tkáně [121–129].

Závěr

Souhrnně Zhang et al. uvádějí, že na rozdíl od cigaretového kouře nepůsobí čistý monomer nikotinu toxicky. Rozdíly v účincích nikotinu při mnoha zánětlivých onemocněních lze přičíst různým patofyziologickým mechanizmům v různých modelech, rozdílům ve tkáních, délce jeho působení atd.

Ze všech onemocnění zmíněných v článku vykazoval nikotin největší léčebný efekt na systémový zánět zejména při sepsi a endotoxemii, kde významně zlepšil přežití. Nikotin je také potenciálním kandidátem pro léčbu ulcerózní kolitidy, revmatoidní artritidy, osteoartritidy, roztroušené sklerózy a myokarditidy. Oproti tomu při paradentóze má nikotin výrazný prozánětlivý účinek. Nejnovější výzkumy ovšem ukázaly, že při nižším dávkování má i na toto onemocnění pravděpodobně pozitivní vliv.

Potenciální terapeutické využití nikotinu je ovlivněno jeho složitou farmakologií, rozmanitými biologickými účinky, profilem nežádoucích účinků a jeho snášenlivostí, případným rozvojem závislosti a jeho bezpečností. Pochopení mechanizmů, kterými nikotin interaguje se systémem regulujícím zánět, může podle autorů brzy otevřít další cesty pro jeho terapeutické využití.

Literatura

Rozsáhlá literatura dostupná na webu www.csgh.info.

Ing. Petra Polsen
Care Comm s.r.o.