Idiopatický hypereozinofilní syndrom s postižením zažívacího traktu

Overview

Idiopatický hypereozinofilní syndrom (iHES) je vzácným onemocněním s nejasnou příčinou, které je charakterizováno perzistujícím zvýšením počtu eozinofilních granulocytů v periferní krvi a orgánovým postižením. Diferenciální dia­gnostika hypereozinofilie je přitom široká – příčina může být primární (klonální), sekundární (reaktivní – nejčastěji v rámci alergických, parazitárních, autoimunitních či maligních onemocnění), genetická (familiární) či idiopatická (stanovená per exclusionem). Kazuistika popisuje případ pacientky s opakovanými atakami bolestí břicha, ascitem a leukocytózou s hypereozinofilií, která byla v průběhu let opakovaně obšírně vyšetřována včetně dvou dia­gnostických laparoskopií. Na CT byla popisována patologie v oblasti tenkých kliček a žaludku, histologické a cytologické vyšetření pak prokázalo zvýšený počet eozinofilů v klcích duodena a eozinofilní ascites. Gastroskopicky bylo také vysloveno podezření na eozinofilní ezofagitidu a postižení žaludku, jež se ale histologicky neprokázalo. Nejasnou zůstává etiologie mírné hepatopatie s elevací transamináz, bio­psii jater pacientka opakovaně odmítla. Po vyloučení primární a sekundární příčiny hypereozinofilie byl dia­gnostikován idiopatický hypereozinofilní syndrom a byla zahájena kortikoterapie s dobrým klinickým i laboratorním efektem a normalizací počtu eozinofilů.

Klíčová slova:

ascites – eozinofilie – hypereozinofilie – hypereozinofilní syndrom

Úvod

Eozinofilie provází řadu interních i hematologických onemocnění [1] a je definována absolutním počtem eozinofilů > 0,5 × 10⁹/ l [2,3]. O hypereozinofilii (HE) se pak jedná při hodnotách > 1,5 × 10⁹/ l [1–3].

Hypereozinofilní syndrom (HES) dia­gnostikujeme v případě, že je prokázána hypereozinofilie a s ní související orgánové postižení [1–4], které nelze vysvětlit jiným onemocněním [3]. Podle kritérií Chusida et al. z roku 1975 bylo ke stanovení dia­gnózy HES nutno prokázat trvání HE v délce alespoň 6 měsíců [1,2,5]. Vzhledem ke zlepšení dia­gnostických možností a nutnosti rychlé terapie k zamezení progrese orgánového poškození není již tato podmínka vyžadována zcela konzistentně [5]. Multidisciplinární mezinárodní pracovní skupina pro eozinofilní onemocnění (ICOG-EO – International Cooperative Working Group on Eosinophil Disorders) označuje za perzistentní HE prokázanou opakovaně s odstupem alespoň  2 týdnů [3].

Podle aktualizované klasifikace navržené ICOG-EO pak rozlišujeme čtyři typy HES [3]:

• primární (neoplastický);
• sekundární (reaktivní);
• familiární;
• idiopatický.

 

Sekundární HES je nejčastější variantou [3]. Mezi primární (klonální) příčiny HES patří myeloidní/ lymfoidní neoplazie s eozinofilií a přestavbou genů  PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 či PCM-JAK2, dále klasické myeloidní neoplazie definované Světovou zdravotnickou organizací (akutní myeloidní leukemie, akutní lymfoblastová leukemie, myelodysplatický syndrom, myeloproliferativní onemocnění, systémová mastocytóza) a chronická eozinofilní leukemie [3,5].

Sekundární (reaktivní) HES je způsoben nadprodukcí cytokinů (interleukinů – IL-3, IL-5 a granulocyty a makrofágy stimulujícího faktoru – GM-CSF), které stimulují proliferaci a aktivaci eozinofilů [1–3]. Celosvětově jsou nejčastější příčinou reaktivního HES parazitární infekce [1]. Mezi další vyvolávající onemocnění patří např. alergie, polékové reakce, infekční a autoimunitní nemoci či malignity [1–3].

Zvláštní podskupinou sekundárního HES je lymfocytární varianta (L-HES), u níž jsou eozinofily stimulovány cytokiny produkovanými aberantními T lymfocyty (nejčastěji CD3^–/ CD4⁺) [3,5].

Familiární hypereozinofilie je vzácně se vyskytující autozomálně dominantní onemocnění s převážně benigním průběhem [1]. Postižení bývají asymptomatičtí, ale vzácně může dojít k rozvoji orgánového postižení [4].

Idiopatický HES (iHES) je pak dia­gnózou per exclusionem, pokud není zjištěna jiná příčina [1–3].

Postižen může být jakýkoli orgán či tkáň – nejčastěji se jedná o kůži, plíce, srdce, centrální nervový systém, periferní nervy či zažívací trakt [1]. Zejména kardiální poškození může být pro pacienty život ohrožující [1].

První linií léčby iHES jsou kortikosteroidy [1,2,4,5]. V případě rezistence na kortikosteroidy nebo při snaze o snížení jejich dávky se uplatňují také hydroxyurea, interferon-alfa a nově i monoklonální protilátky proti IL-5 (např. mepolizumab) [2,4,5].

Popis případu

Šedesátiletá pacientka byla přijata v květnu 2023 na Interní gastroenterologickou kliniku FN Brno k došetření opakovaných bolestí břicha, průjmu, ascitu a hypereozinofilie. Pacientka v době přijetí neužívala pravidelně žádnou medikaci a měla negativní alergologickou anamnézu. V minulosti prodělala borreliózu, akutní pankreatitidu a appendektomii. Abúzus alkoholu neguje, v cestovatelské anamnéze má pouze Chorvatsko.

První epizoda nejasných bolestí břicha s nálezem ascitu proběhla v roce 2015. Laboratorní testy ukázaly leukocytózu (14,6 × 10⁹/ l) s hypereozinofilií (2,83 × 10⁹/ l) a elevaci CA 125 (150 kU/ l). Jaterní testy i ostatní onkomarkery byly v normálním rozmezí. Na CT břicha byla popsána zesílená stěna aborální části žaludku (obr. 1), edém řas a dilatace kliček orální poloviny jejuna (obr. 2), gastroskopicky pak bulbitida a gastritida (Helicobacter pylori negativní). Dia­gnostická laparoskopie neprokázala malignitu ani jinou vysvětlující příčinu obtíží. Cytologicky byl ascites vyhodnocen jako reaktivní zánětlivý výpotek. Pacientka byla zaléčena inhibitory protonové pumpy, infuzemi, analgetiky a bolesti břicha postupně odezněly. S odstupem bylo provedeno kontrolní CT vyšetření s regresí ascitu i patologických změn stěny žaludku a tenkého střeva.

Následujících 7 let byla pacientka bez obtíží, až v říjnu 2022 došlo k opětovnému rozvoji bolestí břicha a ascitu. Týden před počátkem symptomů doužívala Augmentin pro protrahovaný infekt horních cest dýchacích. Laboratorně dominovala leukocytóza (19,4 × 10⁹/ l) s hypereozinofilií (5 × 10⁹/ l), dále mírná, ale progredující elevace alaninaminotransferázy (ALT) a následně i aspartátaminotransferázy (AST); ALT 0,97 μkat/ l, AST 0,64 μkat/ l se vzestupem na maximum 10, resp. 6 μkat/ l. Ultrazvuk (UZ) ukázal zesílenou stěna duodena, ascites a steatózu jater. Další provedená vyšetření (CT břicha, gastroskopie, koloskopie, gynekologie a dia­gnostická laparoskopie) byla však bez další patologie. Stran hepatopatie byly vyloučeny infekční hepatitidy, z autoprotilátek pouze pozitivita ASMA (protilátky proti hladkým svalům), elastografický nález byl v normě. Biopsii jater však pacientka odmítla. Následně při dispenzarizaci došlo k postupnému poklesu transamináz na 1,13 μkat/ l; resp. 0,85 μkat/ l. 

Další relaps nastal v květnu 2023 – výrazné postprandiální bolesti břicha omezující příjem stravy a tekutin, průjmy, hmotnostní úbytek 5 kg. Na CT břicha byl popsán opět ascites a zesílení stěny tenkého střeva v oblasti jejuna a D4 duodena (obr. 3, 4), laboratorně leukocytóza s výraznou hypereozinofilií až 16 × 10⁹/ l a jen s mírnou elevací ALT a AST (maximálně do 2 μkat/ l).

Dia­gnostická laparoskopie potvrdila segmentární zesílení a překrvení stěny kličky jejuna, v bio­psii tukové částečky peritonea eozinofilní zánětlivý infiltrát. Cytologie ascitu prokazuje eozinofilní výpotek. Při gastroskopii byl popsán obraz suspektního eozinofilního zánětu jícnu s rýhami (furrows), v žaludku mapovitá hyperemická slizniční léze velikosti 2 × 2,5 cm v oblasti antrokorporálního přechodu (obr. 5a) a hyperemická sliznice v D2 duodena (obr. 5b). Byly odebrány vzorky na histologii jumbo kleštěmi a byl prokázán fokálně zvýšený počet eozinofilů v klcích duodena včetně tvorby klastrů (obr. 6, 7), z bio­psie žaludku vyšla pouze reaktivní gastropatie.

V rámci diferenciální dia­gnostiky hypereozinofilie byla doplněna řada vyšetření k vyloučení její primární (morfologické vyšetření krve a kostní dřeně, průtoková cytometrie, cytogenetika vč. fluorescenční in situ hybridizace, vyloučení mutací vč. fúze FIP1L1/ PDGFRA, klonality T lymfocytů, stanovení tryptázy, sekvenování nové generace) či sekundární etiologie (vyloučení infekce vč. vyšetření stolice a sérologie parazitárních onemocnění, alergologické vyšetření, stanovení hladiny kortizolu, volného tyroxinu, tyreotropního hormonu, hladin imunoglobulinů, autoprotilátek vč. ENA, ANA, ANCA, RF, antiGBM, onkomarkerů aj.). V myelogramu je patrná výrazná eozinofilie (34,2 %) bez dysplastických změn, bez zmnožení blastů. Z onkomarkerů přetrvává pozitivita CA 125 (od roku 2015). Ostatní vyšetření byla negativní. Biopsii jater pacientka opět odmítla. Dále bylo vyloučeno oční, plicní, kardiální i neurologické  postižení.

Pacientka splnila kritéria pro dia­gnózu iHES a byla zahájena terapie prednisonem v úvodní dávce 40 mg s dobrým klinickým i laboratorním efektem a normalizací počtu eozinofilů. Endoskopický obraz je při kontrole po 5 měsících normalizován, histologický nález již neprokazuje eozinofilní duodenitidu, pouze reaktivní změny sliznice duodena s nespecifickým fokusem nakupených eozinofilů (obr. 8, 9). Dle sonografického vyšetření došlo k regresi změn na jejunu a vymizení ascitu.

 

Diskuze

V kazuistice je popsán případ pacientky s recidivujícími epizodami bolestí břicha, nálezem ascitu a hypereozinofilie. Na zobrazovacích vyšetřeních byla opakovaně popsána patologie v oblasti tenkých kliček a žaludku. Histologické a cytologické vyšetření pak prokazují eozinofilní ascites a zvýšený počet eozinofilů v klcích duodena. Gastroskopicky je také podezření na eozinofilní ezofagitidu a event. postižení žaludku, jež se ale histologicky nepodařilo prokázat. Nejasnou zůstává etiologie hepatopatie – nelze vyloučit polékové poškození (v návaznosti na užívání antibio­tik v roce 2022), autoimunitní etiologii či postižení v rámci HES.

Pacientka splnila kritéria pro hypereozinofilní syndrom. V rámci diferenciální dia­gnostiky bylo vyloučeno hematoonkologické onemocnění a byla provedena řada vyšetření k vyloučení sekundární příčiny hypereozinofilie. HES byl tedy uzavřen jako idiopatický a byla zahájena kortikoterapie s dobrým klinickým i laboratorním efektem. Došlo k normalizací počtu eozinofilů a endoskopického nálezu, sonograficky bylo potvrzeno vymizení ascitu a změn na jejunu.

Pacientka bude nadále sledována stran vývoje krevního obrazu, hepatopatie, postižení zažívacího traktu a event. rozvoje dalšího orgánového postižení v rámci HES. Dávka kortikosteroidů bude postupně redukována.

Nelze vyloučit, že v budoucnu dojde v rámci dispenzarizace k odhalení sekundární příčiny HES – např. alergenu, léku, event. k rozvoji systémového onemocnění, které v současné době není jednoznačně prokazatelné.

 

Závěr

Cílem této kazuistiky je upozornit na vzácnou dia­gnózu hypereozinofilního syndromu s možností postižení zažívacího traktu, které se může vyskytnout izolovaně nebo jako součást multiorgánového onemocnění. 

 

Další použité zkratky

ANA                 
antinukleární protilátky

ANCA                
protilátky proti cytoplazmě neutrofilů

antiGBM            
protilátky proti bazální membráně glomerulů

ENA                  
autoprotilátky proti extrahovatelným jaderným antigenům

FIP1L1/ PDGFRA  
Fip1-like-1-platelet-derived growth factor receptor alpha

FGFR1               
fibroblast growth factor receptor

PCM-JAK2         
pericentriolar material 1-Janus kinase 2

PDGFRA            
platelet derived growth factor receptor alfa

PDGRFB             
platelet derived growth factor receptor beta

RF                     
revmatoidní faktor