Sekundární selhání biologické léčby – hlavní výzva pro biobetters

Navštívili jsme 15. ročník monotematického sympozia zaměřeného na pokroky v léčbě Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy Biologická léčba IBD 2022. Konalo se 23. září 2022 v Backstage Hotel Prague.

Možnosti dalšího postupu při sekundárním selhání biologické léčby

Zahraniční přednášející prof. Sebastian Zeissig z Universitätsklinikum Carl Gustav Carus z Technische Universität Dresden úvodem sympozia zrekapituloval, že již z původních registračních studií inhibitorů TNFa adalimumabu a infliximabu bylo zřejmé, že jejich užívání bude provázeno jak primární neodpovídavostí, tak sekundární ztrátou odpovědi. Stručně shrnul, že např. s infliximabem ve studii ACCENT-I dosáhlo po indukci odpovědi cca 60 % pacientů s Crohnovou nemocí a polovina z nich v průběhu jednoho roku odpověď ztratila. Ten samý trend byl pozorován i u adalimumabu. U nových biologických léků s jiným mechanizmem účinku, tedy u vedolizumabu a ustekinumabu, je průběh podle slov prof. Zeissiga poněkud odlišný. Na léčbu sice primárně také neodpoví zdaleka všichni pacienti – ale pokud už odpoví, v průběhu udržovací léčby u nich ke ztrátě odpovědi dochází v mnohem nižší míře, než je tomu v případě anti-TNFa léčby.

Na druhé straně připomněl výsledky přímé srovnávací head-to-head studie SEAVUE s ustekinumabem oproti adalimumabu. V žádném okamžiku ročního sledování nebyl pozorován signifikantní rozdíl mezi počtem pacientů v klinické remisi užívajících jeden, nebo druhý lék – křivky se prakticky kopírovaly a křížily. Z pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi v 16. týdnu, si ji po roce udrželo 78 % s adalimumabem a 88,6 % s ustekinumabem.

Ve studii VARSITY proběhlo zase přímé srovnání vedolizumabu s adalimumabem v léčbě ulcerózní kolitidy. Vedolizumab byl sice celkově účinnější, ale poměr pacientů se sekundární ztrátou odpovědi i její dynamika byly u obou léků podobné – během jednoho roku sledování přišlo v obou ramenech o odpověď asi 20 % pacientů.

Podle prof. Zeissiga se nabízí otázka, zda sekundární ztráta odpovědi anti-TNFa léků nebyla na základě registračních studií spíše nadhodnocována a zda není situace v klinické praxi poněkud jiná. V této souvislosti jmenoval dvě německé prospektivní studie. V RUN-CD bylo sledováno 657 pacientů s Crohnovou nemocí a projevilo se v ní, co již ukázala studie SEAVUE. K sekundární ztrátě odpovědi došlo shodně u cca 20 % pacientů užívajících adalimumab i vedolizumab, úbytek pacientů s infliximabem (podávaným intravenózně) byl podle očekávání vyšší. Ve druhé prospektivní studii z reálné německé klinické praxe VEDOIBD bylo zařazeno 292 účastníků s IBD. Při léčbě vedolizumabem si po roce udrželo odpověď cca 90 % z těch, kteří odpověděli na indukci, s adalimumabem i infliximabem méně, ale přesto asi až 80 % (shodně pro oba léky).

Prof. Zessig zdůraznil, že sekundární ztráta odpovědi se týká i malých molekul. Např. třetina pacientů, kteří ve studii U-ACHIEVE s inhibitorem Janusovy kinázy JAK1 upadacitinibem dosáhli klinické odpovědi nebo klinické remise v 8. týdnu, ji do 52. týdne zase ztratila.

Klinické úvahy o managementu sekundární ztráty odpovědi

Prof. Zeissig zrekapituloval, že rozhodnutí o dalším postupu by mělo předcházet několik úvah:

• Jsou symptomy skutečně důsledkem zánětu, nebo jsou zaviněny např. strikturami?

• Je probíhající aktivní zánět důsledkem IBD, nebo např. infekce?

• Jsou údolní sérové koncentrace léku dostatečné?

• Je ztráta odpovědi imunitně podmíněná, nebo ne?

Podle odpovědí zejména na poslední dvě otázky nabídl několik možných klinických scénářů (tab. 1).

Scénář 1: Pozitivní protilátky proti léku a nízké sérové koncentrace léku

Jedná se o selhání v důsledku imunogenicity, které ale nemusí být podle prof. Zeissiga vždy důvodem pro switch na lék s jiným mechanizmem účinku. Jak dokázal Ben-Horin již v roce 2017, vždy je možnost přidat k anti-TNFa imunomodulátory – metotrexát nebo azathioprin. U mnoha pacientů poté následuje rychlý pokles protilátek proti léku a spolu s tím dostatečně stoupá sérová koncentrace léčiva.

Za důležitou označil prof. Zeissig Roblinovu studii publikovanou v časopise Gut v roce 2020. Pacienti, kteří selhali na jednom anti-TNFa léku, byli randomizováni k podání jiného léku téže třídy (konkrétně po selhání infliximabu dostávali adalimumab a naopak) – buď v monoterapii, nebo v kombinaci s azathioprinem. Ukázalo se, že pacienti, kteří z důvodu imunogenicity selhali na jednom anti-TNFa léku, ztratí během 2 let odpověď i na druhém, pokud je podáván v monoterapii (po 24 měsících zůstávalo na léčbě jen 20 % osob). Pokud se k druhému anti-TNFa léku přidal azathioprin, bylo i po 2 letech léčeno stále 80 % pacientů.

Jak zdůraznil prof. Zeissig, data pocházejí z doby, kdy ještě nebyl k dispozici subkutánní infliximab CT-P13 SC, o kterém se hovoří jako o možném „biologicky lepším“ biobetter. Ve studii 1.6 pacienti užívající infliximab CT-P13 SC měli nižší produkci neutralizačních protilátek oproti těm s intravenózní formou podávání (3 vs. 29 % ve 30. týdnu a 6 vs. 14 % v 54. týdnu). Pravděpodobně je to podle prof. Zeissiga v případě subkutánního infliximabu důsledkem dosahování setrvale vyšších sérových koncentrací léku bez kolísání hladin a bez poklesu pod terapeutickou hranici 5 μg/ml. Navíc pro dosažení trvale vyšších sérových koncentrací není třeba subkutánní infliximab CT-P13 SC kombinovat s imunomodulátorem – azathioprinem, 6-merkaptopurinem nebo metotrexátem, jak ukázala post hoc analýza studie 1.6.

Rozdíly mezi subkutánním infliximabem v monoterapii, nebo v kombinaci s imunomodulátorem nebyly ani v účinnosti.

Za velmi slibné označil prof. Zeissig i postupně přibývající data o tom, že infliximab CT-P13 SC lze podat i řadě pacientů, kteří v minulosti zaznamenali systémovou alergickou reakci při intravenózním podávání – byť to podle něj může napoprvé znít trochu bláznivě. Nicméně on sám má na svém drážďanském pracovišti již 10 takových pacientů – všichni při podávání subkutánního infliximabu obnovili svou předchozí léčebnou odpověď a u žádného nenastala systémová alergická reakce, pouze lokální v místě vpichu.

Scénář 2: Sérové koncentrace léku a nízké a negativní protilátky proti léku

Podle prof. Zeissiga není vhodné v tomto případě přecházet k léku s jiným mechanizmem účinku, ale je třeba intenzifikovat stávající léčbu, protože, jak lapidárně dodal, „příliš mnoho zánětu = příliš málo léku“.

Určité nejasnosti zprvu panovaly ohledně toho, zda jednotná dávka subkutánního infliximabu CT-P13 SC 120 mg každé 2 týdny (popřípadě navýšená na 240 mg každé 2 týdny) bude dostatečná i u pacientů, kteří k jejímu užívání přejdou z intenzifikovaného intravenózního režimu. Odpověď dala podle prof. Zeissiga studie REMSWITCH, do níž bylo zařazeno 130 pacientů s různým stupněm intenzifikace intravenózní léčby; 44 % pacientů dostávalo 5 mg/kg/8 týdnů, 30,8 % 10 mg/kg/8 týdnů, 13,5 % 10 mg/kg/6 týdnů a 11,3 % 10 mg/kg/4 týdny. Všech 130 pacientů bylo switchováno na subkutánní infliximab CT-P13 SC v dávce 120 mg každé 2 týdny. U 11 % pacientů byl pozorován relaps, který vedl k eskalaci dávky na 240 mg každé 2 týdny subkutánně. Z těchto pacientů pak byla u 92 % pozorována klinická remise. Výsledky této studie svědčí podle prof. Zeissiga o tom, že switch z intravenózní formy infliximabu na subkutánní je jednoduchý a dobře přijímaný a že lze takto bezpečně převést i pacienty s intenzifikovaným režimem.

Infliximab CT-P13 SC u refrakterních pacientů s Crohnovou nemocí

Na sympoziu představila MUDr. Karin Černá první výsledky pilotního projektu probíhajícího v Klinickém centru ISCARE v Praze od ledna letošního roku – zahájena byla bezprostředně poté, kdy byl subkutánní infliximab CT-P13 SC schválen pro použití v klinické praxi.

Bylo zařazeno 32 pacientů s Crohnovou nemocí s těžkým průběhem a po selhání dvou a více předchozích biologických léků. Ke dni prezentace dat dosáhli všichni pacienti 14. týdne léčby, přibližně polovina je již léčena 30 týdnů (poslední pacienti dosáhnou této mety letos v prosinci) a roční zkušenosti bude možno hodnotit od února příštího roku.

MUDr. Černá uvedla, že na začátku a na konci studie pacienti podstupují endoskopické vyšetření se stanovením zjednodušeného endoskopického skóre SES-CD a vyšetření magnetickou rezonancí se stanovením skóre MaRIA. Nejméně třikrát během studie je pacientům prováděno i ultrasonografické vyšetření, probíhá pravidelný monitoring laboratorních markerů a pravidelné klinické hodnocení. Na konci studie by měla být vyhodnocena i farmakoekonomická data související s podáváním subkutánního infliximabu.

Pacienti s Crohnovou nemocí, kteří byli do pilotní studie k podávání subkutánního infliximabu CT-P13 zařazeni, představují podle MUDr. Černé poměrně složitou populaci. Jedná se o mladé pacienty (medián věku 34,5 let) s poměrně dlouhou dobou trvání nemoci (medián 11 let). Naprostá většina jich onemocněla v mladém věku, 37,5 % již v dětství či dospívání. Přes 90 % má stenozující nebo penetrující formu choroby a přes 40 % má perianální onemocnění. Všichni za sebou již měli předchozí neúspěšnou léčbu terapeutickými monoklonálními protilátkami. U 28 % selhaly čtyři léky, více než polovina selhala na 3–4 předchozích biologických lécích. Dvě třetiny v minulosti dostávaly intravenózní infliximab, u 85 % z nich byla nalezena pozitivita protilátek proti léku. U tří pacientů (15 %) byla v minulosti zdokumentována infuzní alergická reakce.

Jak vysvětlila MUDr. Černá, s ohledem na to, zda pacienti do studie vstupovali s protilátkami proti infliximabu, nebo ne, se v ISCARE rozhodli pro dvě terapeutická ramena. V prvním (n = 15) je podávána klasická intravenózní indukce dvěma infuzemi CT-P13 IV 5 mg/kg v rozmezí 14 dnů, následuje udržovací léčbou subkutánním infliximabem CT-P13 SC 120 mg každé 2 týdny. Z tohoto ramene vystoupili před 14. týdnem tři pacienti – dva v indukční fázi (jedna infuzní alergická reakce, jedna hospitalizace pro progresi ischemické choroby srdeční) a jeden pacient se v udržovací léčbě rozhodl, že mu intravenózní podávání vyhovuje více.

Ve druhém rameni jsou zařazeni pacienti, kteří vstupovali do studie s pozitivními protilátkami proti infliximabu (n = 17). Po vzoru zahraničních studií dostávali subkutánní infliximab CT-P13 SC již v indukci (120 mg ve čtyřech týdenních intervalech) a následovala subkutánní udržovací léčba, jak byla popsána výše. Toto rameno opustili čtyři pacienti pro poměrně závažnou reakci oddálené přecitlivělosti – nešlo o lokální reakci v místě vpichu, ale o známky systémové alergické reakce s nástupem příznaků v horizontu 1–5 dnů. U tří pacientů v udržovací fázi bylo nutno intenzifikovat léčbu subkutánním infliximabem na 240 mg každé dva týdny (jedna obézní dívka, dva pacienti s neuspokojivým klinickým efektem a nulovými hodnotami sérové koncentrace léčiva). Do hodnocení po 14 týdnech tedy dospělo v obou ramenech dohromady 25 z původních 32 pacientů.

Pokud jde o první předběžné výsledky, MUDr. Černá uvedla, že poněkud překvapivě zatím není do 14. týdne patrna signifikantní změna v Harvey-Bradshawově indexu – tím se pilotní studie v ISCARE zatím liší od obdobných španělských a britských studií, kde klinické zlepšení nastalo naopak jako jeden z prvních efektů. Vysvětlením podle MUDr. Černé může být, že se jedná o velmi komplikované pacienty, u nichž zlepšení může trvat déle.

V laboratorních markerech je naopak ve studii nástup účinku velmi rychlý a dramatický. V koncentraci C-reaktivního proteinu bylo dosaženo ve 14. týdnu signifikantního poklesu na hodnoty mediánu < 5 mg/l a u té části pacientů, kteří již dokončili 30. týden, pokles dále pokračuje k mediánu hodnot blízkému nule. Milým překvapením je podle MUDr. Černé i dynamika poklesu fekálního kalprotektinu. Po 14 týdnech je signifikantní i pokles zánětlivých parametrů detekovaných při ultrazvuku břicha.

Důležité jsou i dosavadní imunologické výsledky – dramatický vzestup údolních sérových koncentrací infliximabu, a to až na hodnoty uspokojivé i u komplikovaných pacientů např. s perianální nemocí (ve 14. týdnu medián kolem 9 μg/ml a ve 30. týdnu u části pacientů, kteří této časové hranice již dosáhli, > 18 μg/ml). Zároveň je pozorován pokles protilátek proti infliximabu, již ve 14. týdnu je jejich medián u pacientů těsně nad hranicí pozitivity 4,5 ng/ml. Mezi pacienty, kteří do studie vstupovali s negativními protilátkami proti infliximabu, nebyl zaznamenán ani jeden případ imunogenicicty při subkutánním podávání infliximabu CT-P13 SC. A téměř u třetiny pacientů, kteří do studie naopak vstupovali s pozitivními protilátkami, dochází při léčbě subkutánně podávaným infliximabem k jejich poklesu až k sérokonverzi.

O biobetters u kulatého stolu

Součástí sympozia byla i diskuze o konceptu léků, které nejsou jen „biologicky podobné“ referenčním molekulám (biosimilars), ale mají i některé vlastnosti, které by je mohly činit „biologicky lepšími“ ve srovnání s originálem (biobetters).

Jak konstatoval doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., přednosta Farmakologického ústavu LF UP a FN Olomouc, jednou z možností, jak vyrobit „lepší kopii originálu“, je použít jinou lékovou formu, kterou původní lék nedisponuje. V případě infliximabu CT-P13 SC je to subkutánní podání.

Doc. Urbánek rovněž připomněl, že subkutánní aplikace monoklonálních protilátek je dnes preferovaná ve všech oborech medicíny. Má své výhody, protože je jednoduchá a časově nenáročná, a proto je pacienty zpravidla preferována. Jistými nevýhodami je bolestivost a reakce v místě vpichu. Zprvu byly obavy i z vyšší imunogenicity, potvrdilo se ale, že pro ni neexistuje jednotný vzorec. Liší se mezi látkami pravděpodobně v souvislosti s jejich chemickou strukturou a dalšími vlastnostmi. Výhody převažují nad riziky a vývoj směřuje k preferenci subkutánních aplikačních forem.

Některé léky snižují riziko imunogenicity už jen samotným subkutánním podáváním – předpokládá se, že to je jejich základní farmakokinetická vlastnost. Doc. Urbánek připomněl, že podle současné teorie se pro imunogenicitu otevírá okno příležitosti podle sérových koncentrací léku. Imunotoleranci tak mohou indukovat jak velmi nízké dávky, tak stabilně vysoké koncentrace léku. A právě ty je možno se subkutánním infliximabem oproti intravenóznímu možno dlouhodobě dosahovat. V randomizované, multicentrické, otevřené studii fáze 1 už od 6. týdne (podání první infuze/první subkutánní injekce po indukci) měli pacienti užívající CT-P13 SC signifikantně vyšší a stabilnější koncentraci léčiva v séru oproti těm s intravenózním podáváním, u nichž se průměrné hodnoty setrvale držely pod hranicí účinné terapeutické koncentrace infliximabu 5 μg/ml. Po switchování na CT-P13 SC ve 30. týdnu i u těchto pacientů hladiny léku stouply a rychle se přiblížily hodnotám pacientů léčených od randomizace pouze subkutánním infliximabem.

Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., přednosta Klinického centra ISCARE a primář Klinického a výzkumného centra pro střevní záněty, u kulatého stolu připomněl, že podle mezinárodního konsenzu expertů z ledna 2021 „je biobetter modifikovaná verze specifických biologických léků již schválených pro klinické užití, která vykazuje lepší klinickou efektivitu a lepší farmakologické vlastnosti, např. farmakokinetiku anebo farmakodynamiku v porovnání s originálním léčivem“ (D‘Amico F et al, Autoimmunity Reviews 2021).

Jak uvedl prof. Lukáš, klinicky tuto definici vnímá tak, že o biobetter se jedná v případě, kdy lék splňuje obě uvedené podmínky současně. Lepší farmakologické vlastnosti jsou u CT-P13 SC již jasně prokázány, vyšší terapeutická efektivita je stále předmětem studia. „Domníváme se, že by tomu tak mohlo být, transponujeme to z našich předchozích poznatků. V našem pilotním projektu i v dalších studiích jisté náznaky jsou, ale robustní data o průkazu vyšší efektivity zatím k dispozici nemáme – na rozdíl od hematologů. Ti mají v klinické praxi obinutuzumab, což je biosimilar anti-CD20 monoklonální protilátky rituximabu, u něhož byl již v kontrolovaných studiích potvrzen lepší efekt oproti referenční molekule v léčbě folikulárního lymfomu v podobě prodloužení doby remise bez relapsu na 26,7 vs. 11,1 měsíce,“ řekl u kulatého stolu prof. Lukáš.

Překvapením, kterého se odborná veřejnost po 20 letech rutinního užívání infliximabu (intravenózně) dočkala, je podle prof. Lukáše významně nižší imunogenicita jeho subkutánně podávané formy. „Až dosud jsme se domnívali, že chimérická protilátka je imunogenní pro svou komponentu myší sekvence aminokyselin ve struktuře imunoglobulinu. Nyní se tedy ukazuje, že je to irelevantní. To, co působí imunogenicitu, je velké kolísání hladin při intravenózním podávání – vysoký vzestup po infuzi následovaný poklesem až pod terapeutickou koncentraci. To u subkutánního podávání není,“ shrnul prof. Lukáš s tím, že koncept biobetters je slibnou možností, jak zlepšit dosavadní nedobré výsledky dlouhodobé biologické léčby.

U kulatého stolu nastínil i čtyři možnosti, jak co nejlépe využít CT-P13 SC v klinické praxi.

První, nejběžnější případ představují pacienti se zavedenou terapií intravenózním infliximabem, kteří jsou dlouhodobě stabilní, a cílem je jejich vyšší komfort plynoucí ze subkutánní aplikace v domácím prostředí, včetně vyšší bezpečnosti v čase různých epidemií. Tyto pacienty je možno i na dálku kontrolovat s využitím metod telemedicíny, např. domácího testu CalproSmart v kombinaci s internetovým dotazníkem.

Druhá příležitost pro subkutánní infliximab se otevírá u pacientů, kteří užívají jeho intravenózní formu v kombinaci s imunosupresivy, což zvyšuje riziko infekcí, event. nádorů. Jak již bylo v průběhu sympozia řečeno, subkutánní CT-P13 SC brání rozvoji protilátek proti léku a zvyšuje sérovou koncentraci léčiva i bez přidání azathioprinu a dalších imunosupresiv.

Za třetí je subkutánní infliximab vhodný pro pacienty nově indikované k biologické léčbě.

Na vrcholu pomyslné pyramidy využití subkutánního infliximabu jako skutečného biobetter je za čtvrté jeho použití u pacientů, u nichž již v minulosti selhaly všechny jiné možnosti – tak jak to ověřuje i již citovaná pilotní studie v ISCARE.

Pohled na subkutánní infliximab v klinické praxi u kulatého stolu rozšířil i doc. MUDr. Pavel Drastich, Ph.D., z IKEM, Praha. Jak připomněl, řadu poznatků o přechodu z intravenózního na subkutánní podávání bylo možno získat paradoxně díky omezení zdravotní péče a hygienickým opatřením v době pandemie covidu-19. Z té doby pocházejí i data z Velké Británie, kde bylo od konce března do poloviny května 2020 na subkutánní léčbu infliximabem switchováno celkem 75 pacientů s IBD v klinické remisi. Většina z nich hodnotila tento krok pozitivně – zároveň se však ukázalo, že existuje určitá skupina pacientů „závislých“ na intravenózním podávání, která tuto formu i nadále preferuje, protože pro ně návštěva aplikačního centra představuje třeba určitý sociální prvek.

Doc. Drastich se vrátil i k již jednou citované Roblinově studii, která podle něj pomohla lépe uchopit otázku, kdy je během jednoho 14denního léčebného cyklu subkutánním infliximabem CT-P13 SC nejvhodnější monitorovat sérové koncentrace léku. Během 120 vyšetření u 20 pacientů vyšlo najevo, že hladiny infliximabu byly stabilní ve všech časových bodech. Terapeutické monitorování lze tedy provést kdykoli, což je důležitý vzkaz do praxe.

Podobný praktický poznatek vybral i z výsledků francouzské studie REMSWITCH recentně publikovaných v Journal of Gastroenterology and Hepatology. Analýza ukázala, že rizikovým faktorem relapsu po převedení na subkutánní infliximab s nutností navýšení jeho dávky na 240 mg každé 2 týdny byla situace, kdy u pacienta při subkutánním podávání infliximabu nedošlo ke zvýšení sérové koncentrace léku oproti (jakékoli) hladině naměřené při užívání intravenózního infliximabu. Od toho doc. Drastich odvozuje i domněnku, že cílové terapeutické koncentrace pro intravenózní a subkutánní infliximab budou muset být pravděpodobně do budoucna definovány mírně odlišně.

Závěrem dodal zkušenosti z IKEM, kde od počátku letošního roku provádějí jednoduchý switch pacientů v hluboké remisi. Dosud jich bylo na subkutánní infliximab CT-P13 SC převedeno 45 (29 s Crohnovou nemocí a 16 s ulcerózní kolitidou) s dobou trvání IBD 2,5–15,5 let. V sérových koncentracích léku před switchem a po něm došlo v průměru k 4násobnému navýšení (z 4,7 na 20,1 mg/ l) .

Ing. Kateřina Michnová

šéfredaktorka Care Comm s.r.o.

katerina.michnova@carecomm.cz