Teduglutid v liečbe syndrómu krátkeho čreva pri Crohnovej chorobe

Overview

Crohnova choroba je imunitne mediovaný chronický progresívny zápal gastrointestinálneho traktu. Mnohí pacienti vyžadujú opakované operácie, v 8,6 % môže vzniknúť syndróm krátkeho čreva. Syndróm krátkeho čreva je raritná dia­gnóza. Štandardnou liečbou je domáca parenterálna výživa cestou dlhodobého centrálneho žilového katétra. Teduglutid je rekombinantný analóg intestinálneho glukagón like peptidu 2 (GLP2). Je schválený na liečbu syndrómu krátkeho čreva, indukuje črevnú adaptáciu a zvyšuje resorpčnú schopnosť. Efektom liečby je redukcia objemu parenterálnej substitúcie až úplne odstavenie a navodenie črevnej autonómie. Prehľadový článok sa zaoberá syndrómom krátkeho čreva pri Crohnovej chorobe a liečbou GLP2 analógom.

Klíčová slova:

syndróm krátkeho čreva – teduglutid – glukagón like peptide 2 – Crohnova choroba – črevné zlyhanie – domáca parenterálna výživa

Úvod

Črevné zlyhanie je patologický stav, kedy črevo nie je schopné zabezpečiť vodnonutričné ekvilibrium organizmu. Z patofyziologického hľadiska je spôsobené nasledujúcimi stavmi: syndróm krátkeho čreva, črevné fistuly, črevná dysmotilita, mechanická obštrukcia a extenzívne mukózne poškodenie tenkého čreva [1]. Syndróm krátkeho čreva (SBS – short bowel syndrome) patrí do skupiny zriedkavých dia­gnóz, je následkom resekcie veľkej časti tenkého čreva, s/ alebo bez resekcie hrubého čreva. Prevalencia SBS je 3–4 prípady na milión obyvateľov [2]. Podľa rozsahu resekcie tenkého a/ alebo hrubého čreva sa SBS delí na tri typy (tab. 1) [3]. SBS má za následok malabsorpciu živín a tekutín so závažným narušením nutričnej a vodnej homeostázy, čo vedie k signifikantnému zvýšeniu mortality a morbidity pacientov, nákladov na zdravotnú starostlivosť a k redukcii kvality života. Štandardnou liečbou je kompletná parenterálna výživa, zahrňujúca makro, mikronutrienty a vodu [4]. Z časového hľadiska (alebo tzv. funkčná klasifikácia) sú definované tri typy črevného zlyhania: 1. typ predstavuje krátkodobé dočasné zlyhanie funkcií čreva po brušných operáciách; 2. typ je prolongovaná akútna črevná nedostatočnosť často u metabolicky nestabilných pacientov, môže trvať týždne alebo mesiace; 3. typ črevného zlyhania je chronické črevné zlyhanie vyžadujúce dlhodobú parenterálnu výživu a hydratáciu. Môže byť reverzibilné alebo ireverzibilné. Črevná insuficiencia je stav, kedy na udržanie homeostázy stačí enterálna modifikovaná výživa sippingom alebo sondou, bez parenterálneho suportu [1].

Crohnova choroba (CD) je imunitne mediovaný chronický progresívny zápal tráviaceho traktu. Môže postihovať viaceré segmenty tenkého alebo hrubého čreva, zriedkavejšie postihuje pažerák a gastroduodenum. Komplexná liečba stredne ťažkých a ťažkých foriem CD je personalizovaná a zahŕňa kortikoterapiu, imunosupresiu, bio­logickú liečbu a mnohokrát opakovanú chirurgickú intervenciu. Aj napriek moderným a sofistikovaným liečebným modalitám je operačná liečba neoddeliteľnou súčasťou manažmentu CD. V prvých desiatich rokoch choroby 55 % pacientov vyžaduje operáciu v prvom roku choroby, 33 % opakované operácie. 9–13 % pacientov vyžaduje dve a viac operácií [5]. Najčastejším operačným vstupom je ileocekálna resekcia. Ďalšími operačnými modalitami sú menšie či väčšie resekcie tenkého čreva, strikturoplastika stenóz čreva, parciálna kolektómia, proktokolektómia pri stenózach rekta a orálnych partií kolon, operácie perianálnych fistúl. Postupným skracovaním tenkého čreva vznikne syndróm krátkeho čreva. Chronické črevné zlyhanie (3. typ podľa funkčnej klasifikácie) pri CD nie je len na podklade skrátenia čreva, môže byť kombinovanej etiológie. Zlyhanie čreva ako orgánu je spôsobené enterokutánnymi fistulami, vysokoodpadovými stómiami, syndrómom slepej kľučky a rozsiahlym postihnutím sliznice tenkého čreva chronickým zápalom s exsudatívnou enteropatiou, mnohokrát potencované sekundárnou anorexiou a nízkym perorálnym príjmom. Pacienti s CD a črevným zlyhaním vyžadujú multidisciplinárny prístup lekárov viacerých špecializácií, psychológov, dietológov a špecializovaných sestier s cieľom zabezpečiť optimálnu črevnú rehabilitáciu, nutričnú podporu a zlepšenie kvality života [6,7].

Kumulatívna incidencia črevného zlyhania v 5., 10. a 15. roku od stanovenia dia­gnózy CD je 2,6 %; 3,4 % a 8,6 %. Multivariantnou analýzou boli detekované nasledovné nezávislé rizikové faktory pre vznik črevného zlyhania u pacientov s CD: reziduálna dĺžka tenkého čreva do 200 cm, (OR 7,51; 95% CI 2,14––29,96), nepoužívanie anti-TNFá liečby (OR 3,34; 95% CI 1,22–10,74) a kumulatívny zápal čreva (OR 1,01; 95% CI 1,001––1,038) [8]. CD predstavuje 30–32 % všetkých pacientov s črevným zlyhaním so SBS. Črevná resekcia nie je dominantnou príčinou vzniku črevného zlyhania, predstavuje asi 22 %. U 61 % pacientov sa rozvinie črevné zlyhanie ako následok abdominálnych pooperačných septických komplikácií [9].

Liečba črevného zlyhania a syndrómu krátkeho čreva

Štandardnou liečbou chronického črevného zlyhania je domáca parenterálna výživa (DPV). Vaky s nutričnými roztokmi all-in-one, s doplnkom vitamínov a stopových prvkov si pacienti sami aplikujú do dlhodobo zavedeného centrálneho žilového katétra (Hickmann katéter, PICC periférne inzerovaný centrálny katéter a pod). Pacienti sú edukovaní v centrách pre parenterálnu výživu, aby zvládli kompletný zdravotný servis za prísnych aseptických kautel v domácom režime. SBS s veľkoodpadovými stómiami vyžaduje okrem živenia aj parenterálnu veľkoobjemovú hydratáciu balancovanými infúznymi roztokmi. Kvalita života pacientov na DPV je výrazne negatívne modifikovaná, pacienti sú závislí na infúziach a veľkom množstve špeciálneho zdravotníckeho materiálu. Pri DPV sa môžu vyskytovať technické a medicínske komplikácie. Technické komplikácie súvisia s centrálnym žilovým katétrom, a to: upchatie, zalomenie, prederavenie, vytiahnutie. Medicínske komplikácie môžu súvisieť s katétrom (katétrová sepsa, trombóza, tunelová kožná infekcia, vzduchová embólia, endokarditída), alebo sú indukované parenterálnou výživou (steatóza pečene, hepatálna insuficiencia, oxalátová nefropatia, cholecystolitiáza, porucha metabolizmu tukov) [10]. Súčasťou liečby SBS je orálna hyperalimentácia s prísunom až do 3 000 kcal denne, čo podporuje črevnú rehabilitáciu prostredníctvom zvýšenia reziduálnej sekrécie vlastného enterohormónu glukagón like peptidu 2 (GLP2). Inovatívnou liečbou syndrómu krátkeho čreva je teduglutid, rekombinantný analóg GLP2, podávaný raz denne subkutánne. Teduglutid bol schválený FDA v roku 2012, neskôr európskou EMA a v roku 2020 bol kategorizovaný aj na Slovensku [11,12].

Teduglutid v liečbe syndrómu krátkeho čreva a mechanizmus účinku

Adaptácia tenkého čreva po resekcii spočíva v hypertrofii slizničného povrchu, angiogenéze, modulácii toku krvi, sekrécií intestinálnych hormónov a fortifikovaním permeability so zvýšením absorpčnej kapacity. GLP2 je pleiotropný enterohormón postprandiálne produkovaný L bunkami distálneho ilea a proximálneho hrubého čreva. Zabezpečuje normálnu energetickú a nutričnú absorpciu, je kruciálnym hormónom pri navodení črevnej adaptácie a epiteliálnej proliferácie po resekciách a poškodeniach mukózy. GLP2 spomaľuje žalúdočnú motilitu a sekréciu. Extenzívnejšia ileocekálna resekcia (distálne ileum až pravostranná hemikolektómia) môže navodiť črevnú insuficienciu až zlyhanie, nakoľko takmer úplne zlyháva GLP2 produkcia [13,14]. Polčas GLP2 enterohormónu je 7 minút. Teduglutid je rekombinantný GLP2 analóg, kde substitúciou glycínu za alanín sa polčas predĺžil na 3 hodiny [5]. V experimente sa potvrdil efekt teduglutidu na reštitúciu kvality tesných spojení. Zlepšuje epiteliálne paracelulárne funkcie. Zvyšuje expresiu claudin-10 v tesných spojeniach na vrcholkoch klkov, kde je lokalizovaný sodíkovo-glukózový (Na-Glu) kotransportér, ktorý sprostredkuje transport sodíka spojený s glukózou. Facilituje sodíkovú recirkuláciu pre Na-Glu transport a absorpciu vody. Teduglutid nemá teda len morfologický efekt na mukózu v zmysle hypertrofie sliznice a prehĺbovania krýpt, ale aj pozitívny funkčný efekt na Na-Glu kotransportéry [15]. Okrem funkčno-morfologického efektu teduglutid má aj antiinflamatórny efekt, potvrdený v experimente a v predklinických skúšaniach (pokles IL 1â, IFNγ a TNFα, zníženie neutrofilovej aktivity) [16,17]. Animálne štúdie na potkanoch potvrdili antiinflamatórny efekt teduglutidu v perioperačnom kontexte s vplyvom na postresekčné hojenie anastomóz [18].

Teduglutid, GLP2 rekombinantný analóg, je inovatívnou a progresívnou liečbou syndrómu krátkeho čreva akejkoľvek nemalígnej etiológie. Efektivita a bezpečnosť liečby teduglutidom bola potvrdená registračnými štúdiami STEPS a STEPS-2 (open label extenzia štúdie STEPS) [19]. Teduglutid signifikantne znížil požiadavky na parenterálnu výživu u pacientov s črevným zlyhaním a syndrómom krátkeho čreva. Exklúznymi kritériami v štúdiách bola u pacientov s CD imunosupresívna a bio­logická liečba, stenózy a aktivita choroby. Post hoc analýzou štúdie STEPS sa pozoroval najvyšší efekt teduglutidu na zníženie parenterálneho objemu práve u IBD pacientov so syndrómom krátkeho čreva (IBD – inflammatory bowel disease, chronický črevný zápal), so stómiou bez hrubého čreva a u pacientov s vysokým úvodným parenterálnym objemom [19,20]. Efektivita liečby sa hodnotí na základe 20% redukcie parenterálnej substitúcie za šesť mesiacov. Jeho efektivitu a bezpečnosť dokladujú aj stále početnejšie real-world štúdie s RWE (real world evidence) dátami [19].

Profil pacienta vhodného na liečbu teduglutidom, indikácie, kontraindikácie a vedľajšie účinky

Teduglutid (1,25-mg a 5-mg ampulka) je indikovaný na liečbu pacientov so SBS vo veku 1 rok a viac, 1,25-mg ampulka je určená pre deti od jedného roka, alebo do 20 kg hmotnosti. 5-mg ampulka je určená pre dospelých a deti nad 20 kg. Denná dávka pre dospelého sa preratúva na hmotnosť (0,05 mg/ kg/ deň), podaná raz denne subkutánne. Pacienti musia byť stabilizovaní po období črevnej adaptácie po operácii minimálne 6 mesiacov [21]. Črevná adaptácia predstavuje stabilizovaný stav, pacient normálne prijíma stravu per os, má počet stolíc primeraný rozsahu resekcie čreva, bez bolestí brucha, febrilít a s vyrovnanou vodno-nutričnou bilanciou. Pacient je živený a hydratovaný okrem perorálneho príjmu hlavne parenterálnou výživou v rôznych režimoch, ktoré vyplývajú z aktuálnej klinickej situácie (závislé od rozsahu resekcie čreva, diurézy, hemodynamických pomerov). Liečba teduglutidom je hradená a indikovaná aj u pacientov s možným rizikom nežiaducich účinkov DPV, a to: progresívna hepatopatia F3 a menej, zostávajúce tri žilové vstupy pre DPV a/ alebo metabolická kostná choroba [22]. Pacienti s CD musia byť minimálne 12 týždňov v remisii. Črevná adaptácia je navodená endogénnym GLP-2 a inými intestinotropnými hormónmi, ktoré produkuje rezíduom tenkého a hrubého čreva [23]. Kontraindikáciami liečby teduglutidom sú: aktívna malignita alebo podozrenie na malígnu chorobu, anamnéza malígnej choroby hepatobiliárneho systému a pankreasu posledných 5 rokov, stenóza čreva, aktívna CD, akútna pankreatitída a akútna hepatitída. Pred zaradením na liečbu musia pacienti absolvovať kolonoskopické vyšetrenie s cieľom skríningu polypov čreva. Dia­gnostikované polypy musia byť polypektomicky odstránené. Počas liečby teduglutidom majú pacienti pravidelné kolonoskopické kontroly (prvé dva roky raz ročne a potom raz za päť rokov) [3,21]. Včasné markery odpovede na liečbu sú: redukcia smädu, pokles frekvencie stolíc, zahusťovanie stolíc, zvyšovanie diurézy (nad 1,5–2 litre denne), úprava nátriurézy z nízkej na normu [24]. Klinická odpoveď na liečbu teduglutidom u dospelých je definovaná ako 20 % a vyššia redukcia parenterálneho suportu, hodnotené v šiestom mesiaci liečby. Ďalšími reportovanými klinickými výsledkami pri liečbe sú: zlepšovanie kostnej denzity, obličkových funkcií, svalovej hmoty, body mass indexu a zlepšenie črevnej slizničnej morfológie. Signifikantne lepšia kvalita života je u pacientov s iniciálne vyššími objemami parenterálnej výživy alebo u pacientov s črevnými zápalmi, v porovnaní s placebom [3]. Vedľajšie účinky liečby teduglutidom sú bolesti brucha, nafukovanie, prelievanie, hypertrofické zmeny stómií, asymptomatická elevácia amylázy a lipázy. Môžu sa vyskytnúť prekancerózne alebo malígne patológie tráviaceho traktu, indukované trofickým intestinotropným vplyvom GLP2 analógu. Pacienti preto vyžadujú pravidelné endoskopické kontroly a surveillance premalígnych lézií, hlavne pri dlhšie trvajúcej liečbe. Expresia GLP2 receptorov na malígnych bunkách vrátane kolorektálneho karcinómu je nízka. Paradoxom však je, že GLP2 vykazuje priamy proliferačný účinok na transformované bunkové línie napriek zjavnému nedostatku špecifického receptora [25,26].

Teduglutid v liečbe syndrómu krátkeho čreva u pacientov s CD

Pacienti s CD a SBS sú stále častejšie liečení teduglutidom v klinickej praxi, o čom svedčia aj publikované real world dáta. Analógom GLP2 sú liečení nielen pacienti v remisii, ale aj s chronickou aktivitou choroby, na imunosupresívnej a bio­logickej liečbe [16,27]. Kvalita života pacientov s CD a SBS je zhoršená nielen samotnou CD mnohokrát so stómiou, po kolektómii, ale aj potrebou domácej aplikácie dlhodobej parenterálnej výživy. Práve teduglutid, inovatívna a progresívna liečba, môže významne zlepšiť kvalitu života redukciou parenterálnych objemov až kompletným odstavením s obnovením autonómie čreva [28]. Retrospektívne štúdie zo Spojených štátov z rokov (2012–2014) sú prvými dôkazmi efektivity teduglutidu u pacientov s CD. Retrospektívne bolo hodnotených 13 pacientov s CD (8 malo aj imunosupresívnu liečbu), boli liečení teduglutidom 365 dní (IQR: 122–482 dní). Všetci pacienti mali parenterálnu hydratáciu a deviati mali aj parenterálne živenie. Medián týždenného objemu hydratácie bol 9 000 ml (IQR: 7 000–14 000 ml/ týždeň), počas liečby teduglutidom klesol ma 3 100 ml týždenne (IQR: 2 400–8 400 ml/ týždeň). Len jeden pacient vyžadoval naďalej parenterálne živenie. Liečba bola efektívna a bezpečná. Vedľajšie účinky liečby neboli závažné: bolesti brucha, nauzea, elevácia amyláz a lipáz, dočasné obštrukčné črevné ťažkosti. Viac ako polovica pacientov bola odstavená od DPV [5]. Skúsenosti z iného amerického centra prezentujú autori Micic et al, ktorí liečili teduglutidom ôsmich pacientov s IBD s črevným zlyhaním (5 CD, 2 UC a 1 indeterminovaná kolitída). Medián liečby bol 92 týždňov (8–124 týždňov). 7/ 8 (87,5 %) pacientov dosiahlo 20 % redukciu DPV v 20. týždni. Na konci prvého roka malo 5 pacientov 20 % redukciu DPV, 4 si aplikovali výživu kratšie o jeden alebo viac dní. Z nežiaducich účinkov sa vyskytli bolesť hlavy, bolesť nôh, stomická hyperplázia a karcinóm prsníka [29,30].

Aktívna forma CD je kontraindikáciou liečby teduglutidom. Napriek tomu sú v literatúre popísané prípady pacientov s aktívnou CD a SBS. 2-ročná liečba GLP2 analógom bola efektívna v zmysle redukcie objemu parenterálnej hydratácie o 20 %, s redukciou parenterálnych kalórií menej o 12,5 % (z 1 600 kcal denne na 1 400 kcal denne), poklesom zápalovej a klinickej aktivity [27].

Dreiweesh et al publikovali v roku 2019 dvoch pacientov s aktívnou CD na bio­logickej liečbe, liečených teduglutidom. Prvý pacient liečený ustekinumabom bol o 7 mesiacov schopný odpojenia od DPV. Druhý pacient liečený vedolizumabom, pri liečbe teduglutidom redukoval DPV na jeden deň v týždni. Neregistrovali žiadne nežiaduce účinky [31].

Záver

SBS sa vyskytuje zriedkavo, patrí medzi tzv. orphan diseases. Pacienti s CD predstavujú v rámci SBS kohorty vyše 30% zastúpenie. Črevné zlyhanie (zahŕňujúce SBS) na podklade CD je mnohokrát kombinovanej etiológie, nielen na podklade opakovaných resekcií tenkého čreva. Často sú prítomné enteroenterálne fistuly, syndróm slepej kľučky, vysokoodpadové stómie a rozsiahle poškodenie sliznice tenkého čreva. Základnou liečbou SBS je dlhodobá domáca parenterálna výživa. Inovatívnou a efektívnou liečbou v rámci štandardnej starostlivosti (standard of care) je teduglutid, rekombinantný analóg GLP2. Indukuje hypertrofiu mukózy, zvýši absorpciu živín a vody, umožní postupnú redukciu objemu parenterálneho suportu až kompletné odstavenie s navodením črevnej autonómie. Registračné štúdie a reálna prax potvrdzujú efektivitu teduglutidu u pacientov s CD. Boli publikované aj prípady pacientov s aktívnou CD liečených teduglutidom, na bio­logickej a imunosupresívnej liečbe, s pozitívnym výsledkom. Liečba analógom GLP2 významne zlepší kvalitu života pacientov (s možnosťou odpojenia sa od vakov) a minimalizuje komplikácie spojené s DPV. Získavanie ďalších informácií a skúseností s liečbou teduglutidom u pacientov s CD umožňujú prípadové štúdie a retrospektívne hodnotenia spojením viacerých centier. Pri raritných dia­gnózach (orphan diseases) nie je možné dizajnovať veľké prospektívne randomizované, placebom kontrolované štúdie. CD je chronická progresívna choroba tráviaceho traktu, s doživotnou liečbou, veľkým finančným bremenom a negatívnym dopadom na kvalitu života. Potrebná je každá inovatívna liečba zlepšujúca celkové výsledky. Pacienti s CD a SBS sú mnohokrát mladí ľudia s problematickým etablovaním sa v bežnom živote.

Doručené/ Submitted: 3. 5. 2021

Prijaté/ Accepted: 25. 5. 2021

MU Dr. Juraj Krivuš

I. interná klinika JLF a UN Martin

Kollárova 2

036 01 Martin

Slovensko

jurajkrivus@gmail.com

Konflikt záujmov: Autori deklarujú, že text článku zodpovedá etickým štandardom, bola dodržaná anonymita pacientov, a vyhlasujú, že v súvislosti s predmetom článku nemajú finančné, poradenské ani iné komerčné záujmy.

Publikačná etika: Príspevok nebol doteraz publikovaný ani nie je v súčasnosti zaslaný do iného časopisu na posúdenie. Autori súhlasí s uverejnením svojho mena a e-mailového kontaktu v publikovanom texte.

Dedikácia: Článok nie je podporený grantom ani nevznikol za podpory žiadnej spoločnosti.

Redakčná rada potvrdzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritériá pre publikácie zasielané do bio­medicínskych časopisov.

Conflict of Interest: The authors declare that the article/ manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and they state that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter.

Publication Ethics: This article/ manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The authors agree to publish their name and e-mail in the published article/ manuscript.

Dedication: The article/ manuscript is not supported by a grant nor has it been created with the support of any company.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for bio­medical papers.