Poškodenie pečene po užívaní anabolických steroidov za účelom rastu svalovej hmoty – skúsenosti z hepatologického pracoviska

Overview

Úvod: Užívanie anabolík je v profesionálnom športe zakázané, ale pre ich ľahkú dostupnosť je u amatérskych športovcov rozšírené. Našim cieľom bolo zmapovať prípady poškodenia pečene po užívaní anabolík. Pacienti a metódy: Zaradili sme všetkých hospitalizovaných pacientov za 4 roky s dia­gnózou akútneho poškodenia pečene a predchádzajúcim užívaním anabolík. Sledovali sme anamnestické a demografické dáta, laboratórne a zobrazovacie vyšetrenia, histologický nález, HVPG (tlak v zaklinení v. portae) a priebeh. Výsledky: Súbor tvorilo 15 mužov vo veku priemerne 33,1 rokov. Najčastejšími príznakmi boli dyspepsia (47 %), ikterus (100 %) a tmavý moč (26,7 %). Medián dĺžky užívania anabolika bol 66,5 (25.–75. percentil, 18,3–113,5) dňa, medián hodnoty bilirubínu pri prijatí bol 19,4-násobok hornej hranice normy (13,9–27,1), syntetickú poruchu (INR > 1,7) mal 1 pacient (6,7 %). Charakter poškodenia bol u 3 pacientov cytolytický (20 %), a u 6 cholestatický a zmiešaný (40 %). Dvaja pacienti udávali konzumáciu alkoholu a 4 (26,7 %) mali USG znaky steatózy pečene. Pacienti konzumujúci alkohol mali vyššiu vstupnú aj maximálnu hodnotu bilirubínu (367 vs. 731, resp. 454 vs. 801 μmol/ l, p< 0,05). Biopsiu pečene sme vykonali u 10 pacientov, všetci mali znaky cholestázy, 5 (50 %) interface hepatitídu, 1 fibrózu F1, medián HVPG bol 5 mmHg (4–6). Všetci pacienti boli liečení sylimarínom, ACC (N-acetylcysteín) a UDCA (kyselina ursodeoxycholová), 2 (13,3 %) steroidmi a 3 (20 %) mali MARS. Bilirubín sa znormalizoval do 99 dní (64,3–113,5), úmrtie sme nepozorovali. Záver: Skúsenosti s poškodením pečene po užívaní anabolík ukazujú, že anaboliká môžu viesť ku jej poškodeniu s histologickými znakmi cholestázy, ktoré vyžaduje hospitalizáciu, pomalú rekonvalescenciu a významné liečebné náklady. Konzumácia alkoholu a steatóza môžu mať na poškodenie kumulatívny účinok.

Klíčová slova:

liekmi indukované poškodenie pečene – anabolika – prognóza – steatóza

Úvod

Hlavným androgénnym hormónom ľudského tela je testosterón. Na jednej strane sa vo vybraných indikáciách používa v medicíne ako liek, na strane druhej sa často zneužíva aj ako podporná látka na doping [1]. Anabolický efekt testosterónu sa odráža hlavne v jeho efekte zväčšenia množstva svalovej hmoty. Tento jeho účinok by bolo možné využiť napr. v liečbe úbytku svalovej hmoty pri sarkopénii spôsobenej starnutím alebo chorobou. Anabolický efekt testosterónu však spôsobuje aj jeho časté zneužívanie v športe. Medzi látky používané na podporu rastu svalovej hmoty patria jednak samotný testosterón, ale aj anabolické androgénne steroidy (AAS – anabolic-androgenic steroids), selektívne modulátory androgénnych receptorov (SARMs – selective androgen receptor modulators), rastový hormón a mnoho iných [2]. Užívanie anabolík je v profesionálnom športe zakázané, ale pre ich relatívne ľahkú dostupnosť vo forme deklarovaných výživových doplnkov je u amatérskych športovcov dosť rozšírené. Ich užívanie však nie je nijako regulované a často vedie ku svojvoľnému užívaniu bez ohľadu na dávku, dĺžku podávania, kombináciu s inými látkami a ich potenciálny toxický efekt, ktorý nebýva včas odhalený. Existujú správy o tom, že užívanie anabolík môže viesť ku poškodeniu viacerých orgánových systémov. Hepatotoxicita anabolických látok bola popísaná v španielskom registri u 8 % pacientov s liekovým poškodením pečene v rokoch 2010–2013 [3,4]. Užívanie anabolických steroidov je tiež spojené s negatívnymi efektami, ako sú testikulárne atrofie, gynekomastie, poškodenia kostrového a srdcového svalstva, neplodnosti, jazvovatenia kože, riziko prenosu vírusových infekcií [5,6] a v neposlednom rade aj psychopatológie v zmysle závislosti alebo depresívneho syndrómu. Dôvody užívania anabolických látok sú rôzne. Najvýznamnejším dôvodom je rast svalov a získanie sily, historicky spojenej so športom [7,8]. Súčasná doba však priniesla aj novú škálu motivácií užívania anabolík, ako sú zlepšenie vzhľadu, sexuálneho života, zvýšenie atraktivity, agresie, pocitu osobnej bezpečnosti a paradoxne, aj psychickej pohody. Vplyv na užívanie má aj rodina, rovesníci a moderné média [9].

Pacienti a metódy

Našim cieľom bolo zmapovať prípady poškodenia pečene po užívaní anabolík na jednom hepatologickom pracovisku. Do súboru sme zaradili všetkých pacientov hospitalizovaných na HEGITO Rooseveltovej nemocnice v Banskej Bystrici od novembra 2016 do augusta 2020 s dia­gnózou akútneho liekového poškodenia pečene a s údajom o predchádzajúcom užívaní anabolík. U pacientov sme sledovali demografické dáta, anamnestické údaje, laboratórne a zobrazovacie vyšetrenia, histologický nález na pečeni, tlak v zaklinení portálnej žily (HVPG) a priebeh choroby.

Výsledky

Počas sledovaného obdobia bolo hospitalizovaných 15 mužov s priemerným vekom 33,1 rokov. Iba jeden pacient užíval anabolické steroidy nevedome vo forme „podporných“ proteínov. Zvyšní 14 pacienti užívali prípravok s prohormónmi vedome. Najčastejším príznakom poškodenia pečene bola dyspepsia (47 %), najčastejšími znakmi boli ikterus (100 %) a tmavý moč (26,7 %). Výskyt ostatných príznakov je uvedený v tab. 1. Medián dĺžky užívania anabolika bol 66,5 (25.–75. percentil, 18,3–113,5) dňa, 2 pacienti užívali anaboliká intramuskulárnym podaním. U 2 pacientov sme zistili signifikantnú konzumáciu alkoholu. V laboratórnom náleze bol medián hodnoty bilirubínu pri prijatí 19,4-násobok hornej hranice normy (19,0 µmol/ l), teda 368 µmol/ l. U časti pacientov koncentrácia bilirubínu stúpala aj po vysadení lieku a počas hospitalizácie, viď graf 1. U jedného pacienta sme zistili syntetickú poruchu pečene (INR > 1,7). Charakter poškodenia pečene vyjadrený pomocou R skóre (pomer ALT/ ALP v násobkoch normy) bol u 3 pacientov vyšší ako 5, čo znamenalo cytolytické poškodenie (20 %). U 6 pacientov bol pomer menší ako 2, čo znamenalo cholestatický charakter a u 6 pacientov bol pomer medzi 2 a 5 znamenajúc zmiešaný charakter (40 %). Podľa ultrazvukového vyšetrenia mali 4 pacienti (26,7 %) znaky steatózy pečene. Pacienti s údajom o konzumácii alkoholu mali výrazne vyššiu vstupnú aj maximálnu hodnotu sérového bilirubínu (367 vs. 731, resp. 454 vs. 801 μmol/ l, p < 0,05). Paleta užívaných preparátov a spôsob ich podávania tak, ako to uviedli samotní pacienti, sú uvedené v tab. 2.

Biopsiu pečene sme vykonali u 10 pacientov, u všetkých sme dokázali histologické znaky cholestázy, u 5 pacientov (50 %) sme pozorovali aj zápalový inflitrát na rozhraní lobulov, teda tzv. interface hepatitídu. U 1 pacienta sme zistili histologický dôkaz fibrózy pečene 1. stupňa. U 9 pacientov sme vyšetrili aj hepatálny venózny tlakový gradient (HVPG), ktorého medián hodnoty boli 5 mmHg (4–6 mmHg). Štyria pacienti mali hodnotu HVPG nad 5 mmHg, z nich 1 mal hodnotu 10 mmHg, dvaja 6 mmHg a jeden 5,5 mmHg. Ani jeden z týchto pacientov neudával signifikantnú konzumáciu alkoholu, ale dvaja z nich mali steatózu pečene.

Všetci pacienti boli liečení konzervatívne sylimarínom (3× denne 1 tabletka), N-acetylcysteínom (1 ampulka 4× denne i.v.) a kyselinou ursodeoxycholovou (12–16 mg/ kg denne). U 2 pacientov (13,3 %) sme podávali kortikosteroidnú liečbu a 3 pacienti (20 %) boli liečení pomocou extrakorporálnej eliminačnej metódy MARS. Medián času do normalizácie bilirubínu bol 99 dní (64,3–113,5). Vzťah medzi trvaním užívania anabolík a časom do normalizácie koncentrácie bilirubínu je zobrazený na grafe 2. Medián dĺžky pobytu v nemocnici bol 18 dní (11,5–27)  a úmrtie sme v našom súbore pacientov nepozorovali.

Diskusia

Naše skúsenosti s liečbou poškodenia pečene po užívaní anabolík sú porovnateľné s výsledkami podobných prác v zahraničí. Dôvodom spracovania tejto témy bol výrazný nárast počtu prípadov poškodenia pečene po užívaní anabolík u mladých mužov hospitalizovaných na HEGITO, a to najmä v období od marca 2018 do októbra 2018, kedy sme v tomto relatívne krátkom intervale zaznamenali 40 % všetkých našich prípadov. Nárast prípadov po užívaní anabolických steroidov bol zaznamenaný aj v španielskom DILI registri, kedy k 5 zaznamenaným prípadom za prvých 15 rokov pribudlo 15 nových prípadov v posledných 4 rokoch, čo viedlo k signifikantnému zvýšeniu prípadov z 1 na 8 % všetkých zaznamenaných prípadov liekmi indukovaného poškodenia pečene v rokoch 2010–2013 [10]. Dôvodom tohto nárastu vo vyspelých krajinách, ako aj u nás, je zrejme kumulácia viacerých faktorov. V našich podmienkach je komunita nadšencov posilňovania často mylne informovaná o tom, o aké preparáty v skutočnosti ide, a nemusí vedieť, že sa jedná o anabolické steroidy. Preparáty sa často predávajú pod názvom „prohormóny“, aj keď v skutočnosti obsahujú samotné hormonálne preparáty. Obaly často obsahujú chemické zloženie, ktoré laickej verejnosti prakticky nič nehovorí a nakoniec ani nemusí vystihovať presné zloženie. Naviac, o možných nežiaducich účinkoch týchto látok, balenia preparátov neuvádzajú žiadne informácie. Ich užívatelia preto často nevedia ani identifikovať na sebe prvé príznaky možnej toxicity a lekársku pomoc vyhľadajú, až keď sa objavia vážne príznaky, ako ikterus alebo silná únava. Po vyhľadaní lekárskej pomoci často už samotné balenia ani nemajú, alebo sa pre riziko odhalenia užívania nepovolených látok boja uviesť presný preparát. Po cykle užívania anabolík užívatelia často tiež siahajú po tzv. post cycle therapy (PCT). Sú to často látky, ktoré majú zabrániť rýchlej strate svalovej hmoty po zastavení hormónov a navodiť opäť normálnu hladinu testosterónu. Preparáty PCT preto často obsahujú inhibítory aromatáz, rastlinné extrakty a zmesi obsahujúce prirodzene sa vyskytujúce androgény, alebo tiež rôzne anabolické steroidy. V apríli 2020 vydal Štátny ústav pre kontrolu liečiv varovanie pred užívaním výživového doplnku propagovaného na rast svalovej hmoty a PCT (Spartan, Warrior Labs, USA), ktorý na základe informácií na obale obsahoval zmes syntetických anabolík ukrytých pod názvami „epistán, halodrol, DMZ, MAX DMZ“, ale chemickou analýzou sa zistilo, že obsahoval ešte aj samotný testosterón aj jeho deriváty [11].

V doposiaľ v literatúre popisovaných prípadoch poškodenia pečene anabolikami išlo taktiež výlučne o mužov užívajúcich tieto látky z dôvodu nárastu svalovej hmoty. Stredný čas od začiatku užívania anabolických preparátov do poškodenia pečene bol 36–49 dní. Ikterus bol hlavným znakom vo všetkých podobných kazuistikách. Fulminantné zlyhanie pečene nebolo pozorované u žiadneho pacienta. Publikované práce mali stredný čas zotavenia po vynechaní anabolík v rozpätí 82–151 dní (v našej práci bol medián zotavenia 99 dní) [12–14].

V našej práci mali pacienti konzumujúci alkohol približne dvojnásobnú vstupnú aj maximálnu hodnotu bilirubínu v sére. Predpokladáme, že u týchto pacientov sa jednalo o súčasné alkoholové poškodenie pečene pravdepodobne v zmysle alkoholovej hepatitídy.

V našej kohorte pacientov bol medián tlaku v zaklinení portálnej žily (HVPG) 5 mmHg. HVPG sa používa hlavne na posúdenie prognózy pacientov s cirhózou heparu. Portálna hypertenzia je definovaná ako vzostup HVPG nad 5 mmHg v dôsledku zvýšenej rezistencie pečene [15]. Objavuje sa u pacientov s fibrózou sínusoidov pečene a je príčinou závažných komplikácií u pacientov s cirhózou pečene (varikózne krvácanie, ascites, hepatálna encefalopatia) [16,17]. U jedného z našich pacientov dosiahlo HVPG 10 mmHg, u dvoch 6 mmHg a u jedného 5,5 mmHg, čo by mohlo naznačovať preexistujúce chronické ochorenie pečene. U pacientov s HVPG vyšším ako 5,5 mmHg bolo plánované kontrolné HVPG po stabilizácii. S kontrolným HVPG ale žiaden pacient nesúhlasil. Meranie HVPG je dobre etablované ako prognostický marker u pacientov s cirhózou heparu [18], ale je málo informácií o prínose HVPG pri akútnych ochoreniach pečene [19,20]. Predpokladá sa, že za zvýšením HVPG pri akútnych stavoch pečene by mohla stáť hyperkinetická cirkulácia multifaktoriálneho pôvodu [20]. Viacero autorov pozorovalo, že u necirhotickej portálnej hypertenzie môže byť namerané HVPG prechodne až v rozmedzí 5–15 mmHg. Na základe týchto zistení teda platí, že až HVPG nad 15 mmHg môže signalizovať prítomnosť preexistujúceho pečeňového ochorenia u pacienta s akútnym poškodením pečene bez doteraz známeho hepatálneho ochorenia [21]. V našej kohorte sme HVPG viac ako 15 mmHg nezaznamenali. Dvaja z pacientov, ktorí mali HVPG nad 5 mmHg, však mali znaky steatózy pečene. Steatóza pečene by mohla viesť ku zvýšenej vnímavosti na poškodenie pečene napr. liekovým inzultom, čo bolo popísané už v minulosti v kontexte liečby IBD [22].

Prerušenie užívania anabolík nevedie k bezprostrednému poklesu koncentrácie bilirubínu a ani k zníženiu aktivity hepatálnych enzýmov. Čas do normalizácie hladín bilirubínu v našej kohorte pacientov počas sledovania bol pomerne dlhý, ale relatívne konštantný a zdanlivo nezávislý od dĺžky užívania anabolík, viď graf 2. Reštitúcia cholestatického poškodenia pečene je vždy popisovaná ako dlhšia v porovnaní s cytolytickým poškodením. Presné vysvetlenie tohto pozorovaného javu nepoznáme, ale pravdepodobne je spôsobené nutnosťou reštitúcie poškodeného biliárneho epitelu s úplným spriechodnením drobných žlčových ciest.

Manažment liečby poškodenia pečene po anabolických steroidoch na našom pracovisku je odvodený od odporúčaní európskej spoločnosti pre štúdium pečene (EASL) na liečbu nešpecifického poliekového poškodenia pečene (DILI). V prácach s N-acetylcysteínom podávanom pri neparacetamolovom DILI sa poukazuje na efektivitu ACC v znížení úmrtí pacientov a potreby transplantácie pečene [23]. Rovnako pri idiosynkratickom poškodení pečene dochádza ku imunitnej odpovedi, ktorá je namierená na hepatocyty a cholangiocyty prostredníctvom cytotoxických T-lymfocytov pôsobením voľných radikálov a oxidatívneho stresu. Keďže ACC a silymarín majú silný antioxidačný efekt, používajú sa na zabránenie ďalšieho poškodenia pečene [24–26]. V niektorých prácach bol popísaný efekt kyseliny ursodeoxycholovej (UDCA) pri cholestatickom poliekovom poškodení pečene napr. po užívaní antibio­tík s obsahom klavulanátu [27].

Popisuje sa možný efekt kortikosteroidov pri liečbe liekmi indukovanej cholestatickej hepatitídy, aj keď prínos štandardne podávaných kortikoidov v liečbe DILI sa nepreukázal [23].

V úvode liečby sa prerušuje užívanie látky, ktorá vyvolala akútnu hepatitídu alebo poškodenie pečene (v tomto prípade anabolických steroidov). Protokol iniciálnej liečby pozostáva z kombinácie intravenózne podávaného N-acetylcysteínu (ACC) v dávke 300 mg 3× denne, perorálne podávanej kyseliny ursodeoxycholovej (UDCA) v dávke 10–15 mg/ kg/ deň a silymarínu v dávke 150 mg 3× denne. Na 7. deň prehodnocujeme efekt liečby. V prípade zlepšenia parametrov liečbu ponechávame ešte do najbližšej ambulantnej kontroly (zvyčajne 4 týždne po hospitalizácii). Pri zhoršení parametrov zvažujeme u každého pacienta individuálne pridanie kortikoidov do liečby v dávke 40 mg denne (dávkovanie je prevzaté z liečby akútnej alkoholovej hepatitídy). U 1 pacienta sme sa rozhodli pre pridanie kortikoidov z dôvodu údaju o požití alkoholu (nedala sa vylúčiť aj konkomitantná alkoholová hepatitída) a u druhého pacienta boli kortikoidy pridané z dôvodu pretrvávajúcej cholestatickej hepatitídy s obrazom podobným autoimunitnej hepatitíde v bio­psii z pečene. Liečbu kortikosteroidmi prehodnocujeme o ďalších 7 dní liečby. Ak sa neprejaví požadovaný efekt, zvažujeme použitie extrakorporálnych eliminačných metód (MARS). Použitie MARS sa prehodnocuje u každého pacienta individuálne. Ak napriek konzervatívnej liečbe dochádza k progresii hepatálnych parametrov, objaví sa hepatálna encefalopatia, pruritus, hemoragická diatéza, rozhodujeme sa pre použitie eliminačnej extrakorporálnej metódy. V našej kohorte pacientov sme MARS realizovali u 3 pacientov. U jedného pacienta bol indikáciou pruritus a u 2 pacientov sme MARS použili ako „premostenie“ k transplantácii pečene. Počas protokolárnej prípravy na transplantáciu pečene (LTx) došlo u oboch pacientov k zlepšeniu parametrov a LTx nakoniec nebola potrebná.

V prípade potreby liečby úporného pruritu u chronických pečeňových ochorení podávame na našom pracovisku v prvej línii liečby cholestyramín. V prípade, ak nie je efektívny, podávame rifampicín ako 2. líniu [28]. V prípade akútnej hepatitídy rifampicín pre jeho potencionálnu hepatotoxicitu rutinne nepodávame.

Záver

Naše skúsenosti s poškodením pečene po užívaní anabolík ukazujú, že anaboliká môžu viesť ku závažnému poškodeniu pečene s histologickými znakmi cholestázy, ktoré často vyžadujú hospitalizáciu a pomalú rekonvalescenciu spojenú s významnými liečebnými nákladmi. Konzumácia alkoholu a steatóza môžu mať na poškodenie pečene kumulatívny účinok. Odborná verejnosť by mala naďalej apelovať na regulačné orgány s cieľom zabrániť širokému prístupu laickej verejnosti k týmto potenciálne nebezpečným látkam a tiež poskytnúť potencionálnym užívateľom anabolík dostatočné množstvo informácií o ich toxicite na viaceré orgánové systémy a tým ich ochrániť pred neraz atraktívnou a sofistikovane poskytovanou reklamou na tieto produkty.

MUDr. Pavol Molčan

II. interná klinika SZU a FNsP F.D. Roosevelta

Nám. L. Svobodu 1

975 17 Banská Bystrica

pavolmolcan@gmail.com

Doručené/ Submitted: 20. 1. 2021
Prijaté/ Accepted: 22. 3. 2021

Konflikt záujmov: Autori deklarujú, že text článku zodpovedá etickým štandardom, bola dodržaná anonymita pacientov, a vyhlasujú, že v súvislosti s predmetom článku nemajú finančné, poradenské ani iné komerčné záujmy.

Publikačná etika: Príspevok nebol doteraz publikovaný ani nie je v súčasnosti zaslaný do iného časopisu na posúdenie. Autori súhlasia s uverejnením svojho mena a e-mailového kontaktu v publikovanom texte.

Dedikácia: Článok nie je podporený grantom ani nevznikol za podpory žiadnej spoločnosti.

Redakčná rada potvrdzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritériá pre publikácie zasielané do bio­medicínskych časopisov.