Budesonid MMX v léčbě ulcerózní kolitidy

Overview

Budesonid MMX je nová léková forma budesonidu s prodlouženým uvolňováním účinné látky v průběhu tlustého střeva. Budesonid MMX je určen k indukční léčbě nemocných s ulcerózní kolitidou (UC) s mírnou až střední aktivitou, kteří neodpověděli nebo intolerovali léčbu mesalazinem. Vzhledem k nízké systémové dostupnosti není léčba zatížena nežádoucími účinky systémové kortikoterapie a její bezpečnostní profil je srovnatelný s placebem. Zatím limitovaná data ukazují, že u vybraných nemocných s UC může být budesonid MMX vhodný i k dlouhodobé udržovací léčbě.

Klíčová slova:

ulcerózní kolitida – budesonid – MMX

Úvod

Budesonid je syntetický glukokortikoid se silným lokálním protizánětlivým účinkem, který je při orálním podání po průchodu portálním oběhem z velké části metabolizován játry („first pass effect“), což vede k jeho nízké systémové dostupnosti (10–15 %), a tím i k nízkému výskytu nežádoucích účinků [1]. Budesonid je proto také nazýván topickým glukokortikoidem k vyjádření odlišnosti od systémových kortikoidů, z nichž se v léčbě IBD nejčastěji užívá prednison, metylprednisolon a hydrokortizon. Budesonid je doporučován a v klinické praxi již dlouho užíván k indukci klinické remise nemocných s Crohnovou chorobou (CD –Crohn‘s disease) limitovanou na terminální ileum a/nebo cékoascendens s lehkou a střední aktivitou [2] a v podobě klyzmat nebo pěny k léčbě levostranné ulcerózní kolitidy s lehkou a střední aktivitou [3]. Vzhledem k mechanismu účinku a způsobu uvolňování nebyl orální budesonid k léčbě ulcerózní kolitidy vhodný, to umožnil až systém prodlouženého uvolňování léčiva (MMX – multi-matrix) v průběhu celého tlustého střeva.

Lékové formy budesonidu

V léčbě CD jsou užívány enterosolventní kapsle s peletkami budesonidu kryté kopolymery metakrylátu, které uvolňují účinnou látku při pH > 6,4 v oblasti ilea a pravé části tračníku. Další možností jsou sáčky obsahující přímo enterosolventní granulát.

Lokální léčbu reprezentují klyzmata a pěny s obsahem budesonidu používané v léčbě levostranné kolitidy, obvykle jako léky druhé volby po selhání nebo intoleranci klyzmat s obsahem mesalazinu. Pěnu lze s výhodou použít při problematickém udržení tekutého klyzmatu u pacientů s aktivním postižením rekta.

Systém prodlouženého uvolňování (MMX) spočívá v pokrytí tablet acidorezistentní vrstvou, která se rozpouští při pH ≥ 7, a obnažená hydrofilní matrix tablety se tak dostane do kontaktu se střevní tekutinou, nabobtná a plynule se rozpouští v průběhu tračníku. Rovnoměrná distribuce budesonidu vč. oblasti sigmoidea byla prokázána scintigrafickými studiemi [4]. Budesonid MMX se užívá 1× denně, s jídlem nebo nalačno, tableta by se neměla dělit, drtit nebo žvýkat pro nutnost zachování její ochranné povrchové vrstvy a vnitřní struktury. Iniciální dávka budesonidu MMX je 9 mg 1× denně, při vysazování se vzhledem k nedostupnosti jiné miligramáže podává obden nebo dokonce 1× za 3 dny [1].

Účinnost budesonidu MMX

Základní data o účinnosti budesonidu MMX vychází z registračních studií CORE. Studie CORE I byla provedena v USA, obsahovala 509 nemocných s lehce a středně aktivní ulcerózní kolitidou (UC) a porovnala budesonid MMX v dávce 9 a 6 mg, placebo a mesalazin v dávce 2,4 g. Primárním endpointem byla kombinovaná klinická a endoskopická remise v 8. týdnu, které bylo významně častěji dosaženo ve větvi s budesonidem MMX v dávce 9 mg ve srovnání s placebem (17,9 vs. 7,4 %), ostatní rozdíly nebyly statisticky významné [5]. Studie CORE II byla provedena v Evropě a na 410 nemocných srovnala budesonid MMX v dávce 9 a 6 mg, placebo a klasický budesonid v dávce 9 mg. Výsledky byly velmi podobné, kombinované remise bylo s budesonidem MMX v dávce 9 mg dosaženo ve srovnání s placebem významně častěji (17,4 vs. 4,5 %) [6]. Po 8týdenní indukční terapii ve studiích CORE I a II byli nemocní v endoskopické remisi (vč. nemocných po absolvování vmezeřené „open-label“ studie) znovu randomizováni v poměru 1: 1 do skupiny užívající budesonid MMX v dávce 6 mg denně a skupiny užívající placebo po celkovou dobu 12 měsíců. Pravděpodobnost klinického relapsu byla významně vyšší v placebové větvi, kde byl střední čas do relapsu 181 dní, zatímco v placebové větvi přesahoval 12 měsíců trvání studie [7]. V navazujícím projektu CONTRIBUTE prokázal budesonid MMX svou účinnost i jako přídatná terapie v případě neúčinnosti orálního mesalazinu u 510 nemocných s UC, v jehož podávání bylo v nezměněné dávce pokračováno. Podání budesonidu MMX v dávce 9 mg denně vedlo ve srovnání s placebem k významně častější kombinované klinické a endoskopické remisi (13 vs. 7,5 %) [8].

Cenným zdrojem informací o účinnosti a bezpečnosti jakéhokoli léčebného postupu jsou data z reálné klinické praxe, které na rozdíl od poněkud umělého světa klinických studií mohou přes známé metodologické nedostatky lépe reprezentovat skutečné postavení léku v běžné praxi. Největší prospektivně sledovaná kohorta obsahuje 326 nemocných s mírně a středně aktivní UC léčenou budesonidem MMX po selhání léčby mesalazinem. Klinický benefit léčby (definovaný jako pokles klinického subskóre UCDAI ≥ 3) byl zaznamenán v 60 % a klinické remise (≤ 1) bylo dosaženo v 51,8 % případů. Střední čas do symptomatické úlevy byl 30 dní. Celkem 14,3 % nemocných ukončilo léčbu pro možné nežádoucí účinky, nejčastěji šlo o neúčinnost léčby. Dalších 17,5 % udalo alespoň jednu nežádoucí událost s možnou vazbou na užívání léku [9]. Součástí kohorty bylo 181 polských nemocných, jejichž analýza přináší ještě optimističtější výsledky. Klinického benefitu bylo dosaženo v 72,2 % a klinické remise v 61,4 % případů. Navíc došlo k významnému zlepšení kvality života, 40 % pacientů udávalo úplnou spokojenost s léčbou (vizuální analogová stupnice – VAS 10) a pouze jeden pacient ukončil léčbu z důvodu nežádoucího účinku [10].

Za podrobnou zmínku stojí české multicentrické kazuistické sledování 81 nemocných s lehce až středně aktivní UC, u kterých byla zahájena léčba 9 mg budesonidu MMX. Klinická remise byla zaznamenána u 14 a 52 % nemocných v týdnu 4 a 8 a klinická odpověď u 70 a 84 %. Průměrná hodnota endoskopického subskóre klesla z 2,1 na 1. Celkem 13 (16 %) pacientů referovalo možné nežádoucí účinky, ale jen u 4 z nich byla léčba na jejich přání vysazena (svědivý exantém, amenorea, palpitace a obava z nové medikace) [11]. Celkem 40 pacientů po ukončení 8týdenního sledování v léčbě pokračovalo. V klinické remisi bylo 63 a 66 % nemocných v 6. a 12. měsíci a 48 % nemocných vykazovalo při ukončení sledování slizniční zhojení. V průběhu ročního sledování reportovalo 25 % nemocných alespoň jeden možný nežádoucí účinek, nejčastěji bolesti hlavy (7,5 %) a akné (12,5 %), ale u nikoho nebyla léčba ukončena [12].

Bezpečnost budesonidu MMX

Budesonid MMX má díky své nízké bio­logické dostupnosti velmi příznivý bezpečnostní profil, a to zejména při porovnání se systémovými glukokortikoidy. Při analýze více než 900 nemocných s UC bylo riziko nežádoucích účinků srovnatelné s placebem [13]. Zdá se, že užívání budesonidu může ve srovnání s placebem snižovat hladinu kortizolu, která se ale stále pohybuje v mezích normy a nezdá se být provázena abnormalitami při ACTH (adrenokortikotropní hormon) stimulačním testu [14]. V kombinované analýze registračních studií CORE I a II s celkem 767 pacienty byl výskyt nežádoucích účinků vč. potenciálně kortikoidy indukovaných příhod mezi jednotlivými rameny srovnatelný [6,15]. Po 8týdenní indukční terapii ve studiích CORE I a II byli nemocní znovu randomizováni v poměru 1: 1 do skupiny užívající budesonidu MMX v dávce 6 mg denně a skupiny užívající placebo po celkovou dobu 12 měsíců. Opět nebyl zaznamenán vyšší výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s placebem a přes mírně snížené hladiny kortizolu ve větvi s budesonidem byl výsledek ACTH stimulačního testu srovnatelný s placebem. Mezi větvemi také nedošlo k významným změnám v kostní denzitě [16].

Limitovaná data naznačují bezpečnost budesonidu i během gravidity a kojení, riziko rozštěpových vad při užívání glukokortikoidů během prvního trimestru zřejmě bude vzhledem k bio­logické dostupnosti zanedbatelné [1,17].

Indikace a kontraindikace léčby budesonidem MMX

Budesonid MMX je indikován k léčbě dospělých nemocných k navození remise mírně nebo středně aktivní UC v případě nedostatečného efektu léčby perorálními aminosalicyláty [18]. Současně jde o nemocné, u kterých aktivita UC nevyžaduje systémovou kortikoterapii nebo nejsou vzhledem k dosavadnímu průběhu choroby indikováni k imunosupresivní nebo bio­logické léčbě.

Léky používané v léčbě UC lze seřadit do tzv. terapeutické pyramidy. Na její bázi jsou základními léky mírné a středně aktivní UC aminosalicyláty, v klinické praxi se obvykle jedná o mesalazin, méně často o sulfasalazin. Na dalším stupni jsou systémové kortikoidy a imunosupresivní léky (azathioprin). Na pomyslném vrcholu pyramidy je cílená léčba reprezentovaná infliximabem, adalimumabem, golimumabem, vedolizumabem a nyní nově tofacitinibem a ustekinumabem. Budesonid MMX se se svým efektem a bezpečnostním profilem zařadil právě mezi mesalazin a systémové kortikoidy.

Budesonid MMX je primárně indukčním lékem, tedy lékem k navození klinické a endoskopické remise. Klinický efekt léčby lze očekávat podobně jako u systémových kortikoidů během 1–2 týdnů a za indukční léčbu je obvykle považováno období 8 (případně 12) týdnů. Zkušenosti z klinických studií ale ukazují setrvalou účinnost a bezpečnost i při pokračování v plné (9 mg) a redukované (6 mg) denní dávce budesonidu MMX [12,16]. Vzhledem k dostupnosti jediné lékové síly (9 mg) a nemožnosti tabletu dělit se lze po úspěšné indukční léčbě pokusit o detrakci podáváním léku obden. Z české multicentrické kohorty vyplývá, že přibližně polovina pacientů pokračovala po 8týdenní indukci v léčbě udržovací. Většina nemocných (88 %) alespoň přechodně pokračovala v užívání plné dávky 9 mg, zatímco na konci sledování byla již polovina nemocných na redukované dávce 9 mg obden [12]. Zdá se proto, že u vybrané skupiny pacientů, kteří pro rizikovost a předchozí neúčinnost nebo intoleranci nejsou zvažováni k jinému typu léčby, může být budesonid MMX vzhledem ke své účinnosti a bezpečnostnímu profilu vhodný i k dlouhodobé udržovací léčbě.

Typickým pacientem k léčbě budesonidem MMX je jedinec s extenzivní nebo levostrannou UC s mírnou až střední aktivitou, u kterého jsme správnou dávkou perorálního mesalazinu po dostatečně dlouhou dobu nedosáhli požadované klinické odpovědi. U ulcerózní proktitidy je preferován lokální přístup včetně klyzmat nebo pěny s obsahem budesonidu po selhání topického mesalazinu. Budesonid MMX může být podán místo mesalazinu, za vhodnější je ale považováno jeho přidání ke stávající léčbě („add-on therapy“), a to vč. rektálních forem. Dalším důvodem k léčbě budesonidem MMX může být intolerance, nežádoucí účinky nebo kontraindikace mesalazinu, které ale v klinické praxi nejsou příliš časté. V těchto případech je samozřejmě mesalazin vysazen. Budesonid MMX zřejmě může být využit i při zhoršení aktivity choroby nemocných s konkomitantní imunosupresí a dokonce bio­logickou léčbou. V české kohortě 81 nemocných indikovaných k indukční léčbě budesonidem MMX užívalo 26 % azathioprin a 4 % byla léčena anti-TNF monoklonálními protilátkami [11].

Budesonid MMX může být zvažován jako kortikoid první volby i u pacientů, u kterých by systémová kortikoterapie byla riziková nebo nevhodná a mírná až střední aktivita choroby to umožňuje. Příkladem jsou osoby vyššího věku s rizikem zhoršení přidružených onemocnění a vzniku komplikujících infekcí nebo naopak mladí pacienti s obavou o estetické nežádoucí účinky kortikoidů, nemocní s diabetem, hypertenzí, osteoporózou, psychiatrickými poruchami a nemocní s předchozí intolerancí systémové kortikoterapie. Někteří pacienti navíc systémové kortikoidy pro obavy z nežádoucích účinků a priori odmítají.

Zajímavou indikací může být pokus o nahrazení systémového kortikoidu u kortikodependentního pacienta s UC, a tak i snížení rizika komplikací dlouhodobé kortikoterapie. Budesonid MMX v dávce 9 mg by měl být ekvivalentní přibližně 20 mg prednisonu, resp. 16 mg methylprednisolonu, ale podle zkušeností autora je šance na úspěch při dávkách nižších, odpovídajících 5–10 mg prednisonu.

Ve srovnání s UC je relativně vzácnou klinickou jednotkou mikroskopická kolitida s chronickými profuzními a nekrvavými průjmy. Vzhledem k prakticky normálnímu koloskopickému nálezu jistě zůstává významná část nemocných nedia­gnostikována. Podle histologického nálezu je rozlišována lymfocytární a kolagenní kolitida. Budesonid je v léčbě mikroskopické kolitidy účinným lékem volby [19] a farmakokinetické vlastnosti konceptu MMX přímo vybízí k jeho použití. Podle limitovaných dat se zdá, že budesonid MMX je účinný, a to i u ně­kte­rých pacientů refrakterních k tradiční formě budesonidu [20,21].

Kontraindikace k užívání budesonidu jsou v klinické praxi vzácné a obvykle pouze relativní. Jedná se o známou alergii na složky přípravku včetně sójového oleje, probíhající závažné infekční onemocnění a situace zvyšující bio­logickou dostupnost budesonidu, jako je jaterní cirhóza nebo užívání inhibitorů cytochromu P450 (ketokonazol, klaritromycin, grepový džus) [1].

Závěr

Budesonid je kortikoid s vysokým protizánětlivým efektem a nízkou systémovou dostupností. Ve formě s prodlouženým uvolňováním (MMX) je vzhledem k rovnoměrné distribuci účinné látky v tlustém střevě účinným lékem v navození remise pacientů s UC. Jeho bezpečnostní profil během ročního sledování je srovnatelný s placebem. Zdá se, že u vybraných nemocných může být po efektivní indukci použit i v dlouhodobé udržovací léčbě.

Doručeno/Submitted: 17. 5. 2020

Přijato/Accepted: 15. 6. 2020

doc. MUDr. Přemysl Falt, Ph.D.

II. interní klinika – gastroenterologická a geriatrická

Fakultní nemocnice Olomouc

I. P. Pavlova 185/6, 779 00 Olomouc

premysl.falt@fnol.cz