Sartanová enteropatie – kazuistika a přehled literatury

Overview

Sartanová enteropatie je sprue podobné průjmovité onemocnění asociované s užíváním sartanů (především olmesartanu), při kterém prokazujeme poškození tenkého střeva, nejčastěji v podobě vilózní atrofie s lymfocytární infiltrací lamina propria, v některých případech s intraepiteliální lymfocytózou a/nebo subepiteliálními kolagenními depozity. Současně je nutné vyloučit jiné příčiny enteropatie, především celiakii. Onemocnění může mít i závažný průběh, ale vysazení léku vede k uzdravení, příznaky je možné reprodukovat znovunasazením léku. Vzhledem k množství olmesartanem léčených pacientů se tento nežádoucí účinek objevuje vzácně. V kohortě pacientů s neceliakální sprue se však jedná o častou a důležitou diferenciálně diagnostickou možnost. Onemocnění vzniká pravděpodobně autoimunitním mechanizmem u predisponovaných jedinců. Prezentujeme případ pacientky s enteropatií asociovanou s užíváním telmisartanu.

Klíčová slova:
olmesartan – sprue – enteropatie – blokátory receptoru typu 1 pro angiotensin II – celiakie

Úvod

Nejčastější příčinou malasimilačního syndromu v rozvinutých zemích je celiakie. Diferenciální diagnostika enteropatií jiných než celiakie je komplexní a často obtížná. V posledních letech bylo dokumentováno již více než 100 případů enteropatie asociované s užíváním sartanů, především olmesartanu. Případy jsou charakterizované průjmy, úbytkem hmotnosti a různou mírou poškození tenkého střeva.

Blokátory AT1 receptoru pro angiotenzin II (ARB – angiotensin II receptor blockers), sartany, jsou jako antihypertenziva používány od roku 1995. Jejich výhodou je absence nežádoucích účinků souvisejících s kumulací degradačních produktů bradykininu ve tkáních (např. kašel), které komplikují léčbu inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (ACE inhibitory). Olmesartan medoxomil představuje proléčivo olmesartanu a byl uveden na trh léčby arteriální hypertenze v roce 2002, v roce 2012 jím byly v USA léčeny téměř 2 miliony pacientů [1].

Kazuistika

Koncem června 2013 navštívila 71letá pacientka ambulanci infekční kliniky pro vodnaté průjmy. Nemocná byla mnoho let léčena pro arteriální hypertenzi, β-blokátor byl v jejím případě kontraindikován pro syndrom chorého sinusového uzlu se sklonem k bradykardii. Aktuálně byla léčena kombinací nitrendipinu, indapamidu, rilmenidinu a telmisartanu, který nemocná užívala tři měsíce v dávce 80 mg denně (v minulosti se u ní objevil kašel při podávání ACE inhibitorů). Hyperlipidemie byla léčená atorvastatinem. Pacientka v minulosti podstoupila hysterektomii pro descensus uteru, appendektomii, totální endoprotézu obou kolenních kloubů a operaci bederní páteře. Nemocná dále trpěla depresemi (užívala citalopram a trazodon). Průjmy byly vodnaté až 20× denně, bez příměsi krve, nebyly provázeny horečkou, bolestmi břicha ani zvracením.

Nebyla prokázána infekční etiologie průjmu, ambulantně byla nasazena probiotika, podávání loperamidu vedlo jen k redukci počtu stolic přibližně na polovinu, intermitentně byla podávána infuzní terapie. Po měsíci musela být nemocná hospitalizována, při přijetí byl somatický nález normální. Nemocná v průběhu onemocnění zhubla celkem 10 kg (při přijetí hmotnost 86 kg, výška 158 cm; BMI 34 kg/m²). Laboratorně byla prokázána renální insuficience (max. hodnota urey 12,9 mmol/l a kreatininu 228 µmol/l), hypokalemie (min. 3,4 mmol/l), mírná hypoproteinemie (celková bílkovina 63,6 g/l; albumin 38,9 g/l; prealbumin 0,12 g/l), mírné zvýšení C-reaktivního proteinu (CRP) (maximální hodnota CRP 56,2 mg/l), posun doleva při normálním počtu leukocytů (7,57 × 10⁹/l, 21 % tyčí). Hodnota volné frakce hormonu T3 byla normální. Kultivace výtěru z rekta byla opakovaně negativní, antigen i toxin Clostridium difficile byly opakovaně negativní, ve stolici nebyly nalezeny ani antigeny rotavirů, adenovirů či norovirů; standardní parazitologické vyšetření bylo negativní; infekce CMV (cytomegalovirus) metodou PCR (polymerase chain reaction) z krve nebyla prokázána. Během hospitalizace se průjmy zmírnily, po propuštění však trvaly (po přechodném vysazení během hospitalizace nemocná telmisartan užívala po propuštění nadále). Při sonografickém vyšetření břicha nebyla nalezena žádná patologie. Nemocná byla doporučena ke koloskopickému vyšetření, které prokázalo v tračníku jen mírná ložisková zarudnutí, v pravém tračníku s jemnými povlaky hlenu; klky v terminálním ileu se jevily zkrácené (obr. 1 a 2). V esovitém tračníku byly přítomny divertikly bez endoskopických známek kolitidy asociované s divertikly SCAD (segmental colitis associated with diverticulitis). Histologicky byla prokázána ve sliznici terminálního ilea atrofie klků s intraepiteliální lymfocytózou a výraznou zánětlivou infiltrací lamina propria s lymfoidními folikuly s aktivovanými zárodečnými centry (obr. 3) a s pásovitým subepiteliálním materiálem, dobře patrným v barvení modrým trichromem (obr. 4). Při vyšetření technikou polotenkých plastových řezů byla kromě těžké atrofie klků a subepiteliálního pruhu amorfního hyalinního materiálu prokázána také výrazná atrofie až zánik mikroklků (obr. 5). Také histologické vyšetření sliznice tračníku prokázalo pás hyalinního materiálu subepiteliálně v barvení modrými trichromem. Převážně lymfocytární infiltrát lamina propria obsahoval četné CD3 pozitivními lymfocyty, které fokálně pronikaly i do povrchového epitelu, kde byl jejich počet vyšší než 20 na 100 kolonocytů. Ve sliznici nebyly prokázány mikroby při barvení dle Grama ani inkluze CMV. Nálezy tedy odpovídaly kolagenní ileitidě a kolitidě.

Byla provedena gastroskopie s nálezem budícím podezření na atrofii sliznice těla žaludku (výraznější podslizniční cévní kresba), ale bez endoskopických známek atrofie sliznice duodena (vč. posouzení v NBI a optickém zvětšení NearFocus). Ve sliznici těla žaludku byla histologicky prokázána atrofie žlázové vrstvy s minimální ložiskovou kompletní intestinální metaplazií a subepiteliální hyalinní materiál pozitivní při barvení PAS, v modrém trichromu a dle van Giesona. Nález tedy odpovídal kolagenní gastritidě. Ve sliznici duodena nebyla prokázána atrofie a množství intraepiteliálních lymfocytů (CD3 pozitivních) nebylo  vyšší než 20 na 100 enterocytů, normální byl také nález při vyšetření metodou polotenkých plastových řezů.

Byl proveden vodíkový a metanový dechový test s nálezem signifikantního vzestupu výdeje vodíku – inkrement 17 ppm 100 min po podání substrátu (75 g glukózy).

Imunofluorescenčně stanovený antinukleární faktor (ANF IF) i protilátky proti dvouvláknové DNA (anti-dsDNA) v séru byly negativní. Přítomnost autoprotilátek proti parietálním buňkám žaludku, proti vnitřnímu činiteli a proti H⁺/K⁺ ATPáze svědčil pro autoimunitní povahu gastritidy. Protilátky asociované s celiakií byly negativní (IgA protilátky proti tkáňové transglutamináze i endomysiu při normální celkové hladině IgA). Pacientka je nositelkou genu HLA DQ2 (human leukocyte antigen) predisponujícího pro celiakii (HLA DQ8 negativní).

Po konzultaci gastroenterologa, provedení koloskopie a se znalostí histologického nálezu bylo vzneseno podezření na sartany indukovanou kolagenní sprue, telmisartan byl počátkem srpna 2013 vysazen. Po vysazení došlo k postupné normalizaci průjmu a k mírnému vzestupu hmotnosti, nebyla tedy indikována terapie systémovými ani topickými steroidy, ani bezlepková dieta. Nežádoucí účinek léku byl řádně hlášen Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Biopsie odebrané při kontrolní koloskopii sedm měsíců po vysazení telmisartanu prokázaly prakticky kompletní regresi všech původních změn ve sliznici terminálního ilea i tračníku. Ve sliznici žaludku s odstupem 1,5 roku trvá nález chronické aktivní gastritidy s intestinální metaplazií, ale bez hyalinního subepiteliálního materiálu. Znovunasazení léku nebylo z etických důvodů opodstatněné.

Shrneme-li výše uvedené nálezy, u pacientky s onemocněním charakteru sprue byla prokázána kolagenní ileitida, kolitida a gastritida, která byla velmi pravděpodobně asociována s užíváním telmisartanu. Za predisponující faktor u nemocné můžeme považovat pozitivitu HLA DQ2 genu. Byl prokázán syndrom bakteriálního přerůstání v tenkém střevě, který je často s kolagenní enteropatií asociován.

Definice

Sartanovou enteropatii definujeme jako sprue podobné průjmovité onemocnění spojené s užíváním sartanů (především olmesartanu), při kterém prokazujeme poškození tenkého střeva, nejčastěji v podobě vilózní atrofie s lymfocytárním infiltrátem lamina propria, v některých případech s intraepiteliální lymfocytózou a/nebo subepiteliálními kolagenními depozity. Onemocnění může mít i život ohrožující průběh, dobře však reaguje na vysazení vyvolávajícího léku. Zároveň není prokázána jiná příčina enteropatie, především celiakie (absence specifických autoprotilátek a odpovědi na bezlepkovou dietu).

Historie

Asociaci mezi užíváním olmesartanu a enteropatií podobnou sprue poprvé popsali u skupiny 22 pacientů autoři z Mayo kliniky v Rochesteru [2] v roce 2012. První podezření pojali údajně sami pacienti vyšetřovaní pro suspektní refrakterní sprue, u kterých průjmy ustoupily během hospitalizace (kdy si hypotenze vynutila vysazení antihypertenziv) a znovu se objevily časně po propuštění. Ve stejné době byla na tomto pracovišti studována kohorta pacientů s kolagenní sprue a olmesartan užívala třetina z nich.

Epidemiologie

Systematický přehled italských autorů shrnuje 54 dosud popsaných případů enteropatie asociované s olmesartanem [3] – souhrn zahrnuje také již dříve publikované případy nebo jejich série [2,4–13]. Americká FDA (Food and Drugs Administration) registrovala 23 vážných případů této enteropatie do počátku roku 2013. Národní průzkum mezi francouzskými a belgickými gastroenterology odhalil 36 takových případů [14]. Kromě výše uvedeného byly publikovány ještě menší série případů [15] nebo jednotlivé kazuistiky [16–21]. Naše skupina publikovala první případ enteropatie asociované s telmisartanem [22], byly publikovány jednotlivé případy indukované irbesartanem [14,23] a valsartanem [24]. Onemocnění postihuje stejně často obě pohlaví [3] v průměrném věku kolem 70 let [3,14].

Etiopatogeneze

Patogenetický mechanizmus postižení není znám. Nejvíce se spekuluje o buněčném imunitním mechanizmu [14], inhibici transformujícího růstového faktoru β (TGF-β) sartany [2], zvažuje se i proapoptotický efekt angiotenzinu 2 na enterocyty [3]. Za predisponující faktor je považována častější přítomnost haplotypu HLA DQ2 nebo DQ8 typického pro celiakii (72 vs. 40 % v normální populaci) [3]. Sérologie celiakie je však vždy negativní. Pro autoimunitní etiologii svědčí také častý výskyt autoimunitních projevů v osobní nebo rodinné anamnéze nemocných, častá pozitivita antinukleárních protilátek, polyklonální intraepiteliální lymfocytóza a odpověď na imunosupresivní terapii [14]. Histologický obraz je podobný autoimunitní enteropatii [25]. Tři typy sartanů asociovaných s enteropatií (olmesartan, telmisartan a irbesartan) mají z této lékové skupiny nejdelší eliminační poločas (13–24 hod), naopak valsartan pouze 6 hod [10]. Medián podávané dávky olmesartanu u postižených byl 40 mg denně (10–60 mg) [14]. Olmesartan na myším modelu metotrexátem indukované mukozitidy vedl k rozvoji enteropatie s těžkým průjmem a hmotnostním úbytkem, ačkoli vykazoval protizánětlivou aktivitu (histologicky i dle tkáňových koncentrací myeloperoxidázy, malondialdehydu a cytokinů IL-1β, TNF-α) [26].

Klinické projevy

Nejčastějšími projevy jsou průjem (bez enteroragie; 95 % [3], 100 % [14]) a hmotnostní úbytek (89 % [3]). Průjmy jsou významné (v průměru šest stolic denně, 3–42 denně [2]), nezřídka vedoucí k těžké dehydrataci. Také hmotnostní úbytek bývá signifikantní (průměrně 18 kg, 2,5–57 kg [2]). Přibližně u poloviny nemocných se objevuje únava (56 % [3]), nauzea a zvracení (45 % [3], 56 % [14]), bolesti břicha (37 % [3], 75 % [14]); nadýmání je méně časté (29 % [3]). Mohou být přítomny otoky a serózní výpotky jako projev hypoproteinemie. V rodinné nebo osobní anamnéze pacientů se často objevuje autoimunitní onemocnění [14].

Diagnostika

Typickými laboratorními nálezy jsou normocytární anémie (45 % [3], 47 % [14]) a hypoalbuminemie (39 % [3]); častá je retence dusíkatých katabolitů (69 %) a hypokalemie (88 %), metabolická acidóza (56 % [14]). Podmínkou diagnózy jsou normální hodnoty autoprotilátek asociovaných s celiakií, u části pacientů byly nalezeny haplotypy HLA DQ2 nebo DQ8 (61 % [14]; 72 % [3]), antinukleární protilátky byly pozitivní u většiny pacientů, u kterých byly stanoveny [14].

Duodenoskopické nálezy mohou být normální (52 %), někdy je popisován mozaikový či nodulární charakter sliznice, případně známky atrofie klků (pokud autoři použili techniky i-scan (Pentax) a techniky vodní imerze), zřídka (14 %) byly popsány vředy. Nález v jejunu a ileu (při kapslové enteroskopii, ileokoloskopii a dvoubalonové enteroskopii) byl normální v polovině případů, známky atrofie byly v třetině případů, ulcerace byly nalezeny jen ve 12 % [14,27,28]. Bakteriální přerůstání bylo kultivací duodenálního aspirátu prokázáno u poloviny nemocných [2]. Při histologickém vyšetření bylo duodenum postiženo vilózní atrofií v naprosté většině případů (98 % [3], 89 % [14]), intraepiteliální lymfocytóza byla prokázána v 65 % (více než 40 intra-epiteliálních lymfocytů na 100 enterocytů) [3]. U většiny pacientů (97 %) je přítomna lymfocytární infiltrace lamina propria [14], u třetiny pacientů je patrné zesílení subepiteliální kolagenní vrstvy [3]. Současně může být přítomna mikroskopická kolitida [2,16,22,27] a gastritida [2,16,22]. Dosud není jasné, zda olmesartan způsobuje histologické změny ve sliznici duodena i u pacientů bez průjmu [4,29]. Diagnóza byla stanovena v širokém rozsahu měsíců až let od nasazení léku (v největších souborech byl průměr 2,3 a 3,3 roku) [3,14].

Diferenciální diagnostika

V diferenciální diagnostice neceliakální sprue musíme zvažovat polékovou sprue (dosud známá agens jsou např. azathioprin, metotrexát, mykofenolát mofetil, IFN-α, neomycin, kolchicin či nesteroidní antiflogistika), tropickou sprue, infekci Giardia lamblia, HIV enteropatii, hypogamaglobulinemickou sprue, kolagenní sprue, autoimunitní enteropatii, eozinofilní gastroenteritidu, séronegativní celiakii, refrakterní celiakii, T buněčný lymfom, syndrom bakteriálního přerůstání v tenkém střevě a vzácnou enteropatii při systémovém lupus erytematodes [14,30,31].

Terapie a prognóza

Bezlepková dieta u naprosté většiny pacientů (98 %) neměla efekt. Před rozpoznáním polékové etiologie onemocnění byli pacienti léčeni pro autoimunitní enteropatii, vč. podávání systémových steroidů (efekt u 19 z 20 takto léčených pacientů) nebo topických steroidů (enteric-coated budesonide) [32]. Také pokud byly podávány thiopuriny, tacrolimus nebo anti-TNF terapie, účinkovaly u většiny takto léčených nemocných [14]. Naopak antibiotika v monoterapii byla bez efektu [2].

Přerušení podávání sartanu vedlo u všech pacientů k ústupu průjmu. U většiny (93 %) pacientů, kteří podstoupili kontrolní duodenoskopii, došlo ke kompletní normalizaci histologického nálezu. Případy recidivy potíží po opakovaném nasazení olmesartanu (rechallenge) dokládá jak zpráva FDA (10 případů) [1], tak francouzský průzkum (10 případů) [14], v ostatních sériích jsou popsány kazuisticky [5,20]. Přestože byly popsány případy závažných průběhů s komatem, nutností hemodialýzy a intenzivní péče [14] (kazuisticky i případ komplikovaný srdeční zástavou [33]), nebylo dosud popsáno úmrtí v souvislosti s tímto nežádoucím účinkem.

Diskuze

Sprue podobné onemocnění indukované olmesartanem bylo poprvé popsáno v roce 2012 [2], 10 let po uvedení tohoto léku na trh antihypertenziv. Přestože vztah mezi lékem a nežádoucím účinkem musíme v tomto případě i při použití standardizovaných nástrojů (Naranjo adverse drug reaction probability scale [34]) považovat za velmi pravděpodobný až jistý, existují i opačné argumenty. Ve studii ­ROADMAP (studie fáze III, olmesartanem byla léčena polovina z téměř 4,5 tis. diabetiků) byl výskyt průjmu srovnatelný s placebem [35,36]. Podobně retrospektivní kohortová analýza (více než 45 tis. diabetických pacientů) nenašla u olmesartanu více hospitalizací pro gastrointestinální onemocnění než u jiných sartanů [37]. Tento fakt je vysvětlován jak nízkou frekvencí olmesartanem indukované sprue a relativně krátkým časem sledování, tak i obecně častějšími průjmy v populaci diabetiků vzhledem k přítomnosti viscerální neuropatie. Užívání sartanů u pacientů indikovaných k endoskopickým vyšetřením pro průjem analyzovala americká studie případů a kontrol [38]. Retrospektivně bylo hodnoceno více než 2 tis. gastroskopií a téměř 12,5 tis. koloskopií ve více než šestiletém intervalu; olmesartan však užívalo jen 1 % nemocných. Nebyl shledán rozdíl ve výskytu užívání olmesartanu (ani sartanů obecně) ve skupině pacientů s průjmem v porovnání s kontrolní skupinou (refluxní choroba jícnu a screening kolorektálního karcinomu). Autoři vyvozují, že se jedná pravděpodobně o vzácný jev u rizikových pacientů. Naproti tomu francouzská kohortová studie [39] analyzovala národní pojišťovenskou a nemocniční databázi. V kohortě více než 4,5 mil. pacientů a téměř 9 mil. paciento-roků bylo riziko těžké střevní malabsorpce vyžadující hospitalizaci ve skupině léčené olmesartanem ve srovnání se skupinou léčenou ACE inhibitorem signifikantně vyšší (RR = 2,49; p < 0,0001) a narůstalo s délkou podávání preparátu (RR = 10,65 u nemocných léčených více než dva roky). Autoři neshledali podobné riziko pro jiné sartany.

Není dosud jasné, zda může sartanová enteropatie (podobně jako celiakální sprue) existovat i ve formě oligo-/monosymptomatické či asymptomatické [4,29].

Lékaři předepisující olmesartan i pacienti, kteří jej užívají, by měli být na tento možný nežádoucí účinek upozorněni. Příslušnou změnu v souhrnu údajů o přípravku a v příbalové informaci léků obsahujících olmesartan schválila americká FDA v březnu 2013 [1] a obsahují ji i odpovídající dokumenty léků dostupných v ČR [40].

Ačkoli případy sprue asciované s jinými sartany než olmesartanem jsou dosud raritní, nutí zvažovat skupinový efekt této lékové skupiny na trávicí trubici [14,22–24]. Olmesartan, telmisartan a irbesartan mají mezi sartany nejdelší eliminační poločas (13, 15 a 24 hod), naopak valsartan má eliminační poločas krátký (6 hod) [10]. Jednotlivé sartany se liší afinitou k receptorům AT1 a AT2. Olmesartan jako jediný z výše uvedené skupiny je proléčivem.

Tato nově popsaná etiologie průjmu apeluje na potřebu důkladného endoskopického posouzení známek atrofie sliznice tenkého střeva a nutnost histologické diagnostiky nejen tračníku a duodena, ale i ilea a žaludku i při normálním endoskopickém nálezu [14].

Zde publikovaný případ sprue asociované s užíváním telmisartanu (publikovaný již dříve naší skupinou [22]) nese většinu společných rysů s případy asociovanými s olmesartanem (klinický průběh, laboratorní výsledky vč. pozitivity HLA DQ2). Hlavní odlišností je v našem případě normální histologický nález v duodenu. Vzhledem k tomu, že byly analyzovány čtyři vzorky z různých míst duodena, domníváme se, že tento fakt není vysvětlitelný ložiskovým charakterem změn ani chybou malého množství vzorků. Myslíme si, že jiný typ léku vedl k jinému rozložení patologických změn v tenkém střevě s ušetřením proximálního úseku. Tato distribuce změn je navíc záludnější pro diagnostiku (předpokládáme častější odběr biopsie z duodena než z terminálního ilea u pacientů se sprue), a může být tedy důvodem, proč tento nežádoucí účinek nebyl dosud u telmisartanu popsán.

Závěr

Léčba sartany (především olmesartanem) může být komplikována onemocněním charakteru sprue. Ačkoli se tento nežádoucí účinek jeví v rámci celé populace léčené olmesartanem jako velmi vzácný, tato etiologie je častá v kohortě pacientů prezentujících se jako refrakterní sprue, kolagenní sprue nebo séronegativní vilózní atrofie tenkého střeva [41]. Lékaři pečující o tyto pacienty i lékaři předepisující olmesartan by si měli být tohoto možného nežádoucího účinku vědomi.

Podpořeno programem PRVOUK P37/08 LF UK v Hradci Králové.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 26. 8. 2015

Přijato: 22. 9. 2015

MUDr. Jiří Cyrany, Ph.D.

II. interní gastroenterologická klinika

LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

jiri.cyrany@fnhk.cz