Lymfomy tenkého střeva

Overview

Primární maligní tumory tenkého střeva jsou vzácné, představují asi 2 % všech zhoubných nádorů gastrointestinálního traktu. Z nich lymfomy tenkého střeva tvoří méně než jednu pětinu. Tvoří poměrně heterogenní skupinu nehodgkinských lymfomů, převážně B-buněčného typu. Obtížnější diagnostika vyplývá z lokalizace s nutností použít specializované endoskopické, zobrazovací a imunohistochemické metody. Stanovení diagnózy bývá opožděné pro nespecifické projevy onemocnění. Častěji pozorujeme komplikace. Spontánní perforace tenkého střeva vyžadující urgentní chirurgické řešení se vyskytuje až u 9 % nemocných. V diagnostice mají své nezastupitelné místo kapslová endoskopie a balonová enteroskopie, které jsou zlatým standardem diagnostiky chorob tenkého střeva. Spolupráce gastroenterologa, patologa a hematoonkologa je nezbytná jak pro včasnou diagnostiku a terapii těchto chorob, tak i pro další dispenzarizaci nemocných s lymfomem tenkého střeva.

Klíčová slova:
lymfom – dvojbalonová enteroskopie – kapslová endoskopie

Primární maligní tumory tenkého střeva jsou vzácné, představují méně než 2 % všech gastrointestinálních malignit, z nich lymfomy tvoří 15–20 %. Tenké střevo (ve 20–30 %) je po žaludku (60–75 %) druhou nejčastější lokalitou postiženou primárním gastrointestinálním (GIT) lymfomem, následovanou tračníkem (6–12 %) a jícnem (méně než 1 %). Celá skupina primárních gastrointestinálních lymfomů patří mezi vzácná onemocnění, ze všech gastrointestinálních malignit tvoří 1–4 %. Zároveň jsou ale nejčastějšími extranodálními lymfomy (30–40 %) [1–3]. Sekundární postižení GIT nehodgkinskými lymfomy je relativně časté (10 % pacientů v době stanovení diagnózy, 60 % nemocných zemřelých na nehodgkinské lymfomy [4,5].

Pro definování primárního GIT lymfomu byla dříve používaná striktní Dawsonova kritéria z roku 1961 [6], která ale vymezovala pouze lokalizovaná onemocnění (stadia I a II). Primární gastrointestinální lymfomy jsou extranodální lymfomy, které se v pokročilém stadiu mohou šířit do uzlin a extralymfatických orgánů. Proto je dnes používaná definice dle Lewina z roku 1978 [7]. Pro její naplnění je podstatné dominantní postižení trávicího traktu s odpovídající klinickou symptomatologií bez předcházející periferní lymfadenopatie. Rozlišení, zda se jedná o primární GIT lymfom či generalizaci uzlinové choroby, se tedy odvíjí od klinického průběhu onemocnění a výsledků endoskopických a ­zobrazovacích diagnostických metod.

Rizikovými faktory pro rozvoj primárního střevního lymfomu jsou preexistující střevní onemocnění jako celiakie, Crohnova choroba, chronické infekce (HIV, Campylobacter jejuni, virus hepa­titidy B, HTLV-1, borelie, chlamydie, EB-virus, cytomegalovirus), autoimunitní choroby, IgA deficit a iatrogenní imunosuprese, zvláště u pacientů léčených po orgánové transplantaci cyklosporinem A. Za samostatný rizikový faktor se dnes nově považuje nízký socioekonomický status ­(immuno-proliferative small intestinal disease – IPSID) [2,8,9].

Klinické symptomy lymfomů tenkého střeva jsou nespecifické, dominují bolesti břicha, nauzea, zvracení, průjem, váhový úbytek. Prvním projevem onemocnění může být také ileus, perforace či krvácení do GIT, které si často vynutí urgentní chirurgický zákrok [2,3,8,9]. Perforací je komplikován průběh onemocnění u 9 % pacientů s lymfomem tenkého střeva, přičemž u 55 % z nich se tak stane v souvislosti s chemoterapií, častěji u agresivních subtypů [10]. „B“ symptomy (subfebrilie nebo horečky, noční poty, hubnutí) se vyskytují méně často než u nodálního onemocnění, dle různých studií u 13–25 % pacientů, a to častěji u ­T-buněčných lymfomů [9,11].

V době kapslové endoskopie a balonové (hluboké) enteroskopie s možností odběrů bioptických vzorků se odsunula potřeba chirurgické intervence pouze na řešení komplikací onemocnění. Tyto endoskopické metody jsou zlatým standardem v diagnostice chorob tenkého střeva [2,3]. Endo­skopický vzhled lymfomů je pestrý, od nodulárního vzhledu sliznice přes sliznici se zvýšenou vaskulární cévní kresbou po polypy, vředy a stenózy (obr. 1–4) [12–16]. Zobrazovací radio­logické metody (CT, PET/CT či MR), trepanobiopsie, laboratorní, imunofenotypizační a molekulárně-genetická vyšetření jsou neméně důležité k určení diagnózy, vstupního stagingu i prognózy onemocnění [2,9].

Ke stagingu primárních GIT lymfomů je používána modifikovaná Musshoffova Ann Arbor klasifikace, v poslední úpravě z konference v Luganu v roce 1993, tzv. Blackledge klasifikace (tab. 1) [8,9,11].

Prognózu onemocnění, stejně jako u nodálních lymfomů, vyjadřuje mezinárodní prognostický index (international prognostic index – IPI), který zohledňuje věk, stadium onemocnění, výkonnostní stav, hladinu laktátdehydrogenázy a počet postižených extranodálních orgánů. Jako další nepříznivé prognostické faktory střevních lymfomů jsou uváděny: velikost tumoru nad 8 cm, T-buněčný typ, přítomnost „B“ symptomů a perforace [2,3,8,9].

Primární lymfomy tenkého střeva jsou heterogenní skupinou téměř výhradně zastoupenou nehodgkinskými lymfomy, častěji B-buněčného typu (v 70 %). Difuzní velkobuněčný lymfom a extranodální B-buněčný lymfom marginální zóny typu MALT jsou vůbec nejčastějšími primárními střevními lymfomy. Burkittův lymfom je onemocněním hlavně dětského věku Středního východu a Afriky (endemická forma). Je asociován s EBV a HIV infekcí. V našich podmínkách se vyskytuje jeho sporadická forma. Imunoproliferační choroba (IPSID) nebo také nemoc těžkých řetězců je vázaná na infekci Campylobacter jejuni, infiltruje proximální část tenkého střeva plazmocyty, které produkují těžké řetězce imunoglobulinu A. Endemicky se vyskytuje v oblasti Středního východu. Lymfom z plášťových buněk (mantle cell lymphoma) často imituje střevní polypózu s postižením terminálního ilea a jejuna. Folikulární lymfom střeva je vzácný, postihující hlavně terminální ileum a perivaterskou oblast. Endoskopicky imponuje jako drobné polypy či nodulovaná sliznice. T-buněčné lymfomy jsou zastoupeny ve 30 % případů primárních lymfomů tenkého střeva a nejčastějším z nich je T-buněčný lymfom asociovaný s enteropatií (EATL). Jiné typy nesdružené s enteropatií (anaplastický lymfom, periferní T-buněčný lymfom a NK/T lymfom) jsou vzácné [1,2,9,17,18].

Patogeneze střevních lymfomů je nejlépe známá u EATL vznikajícího v terénu celiakie. První zmínka o koincidenci těchto onemocnění je z roku 1962. Od té doby byly publikovány četné práce zaměřené na vztah mezi celiakií a T-buněčným lymfomem, který je dle současné WHO klasifikace označován jako EATL (s entero­patií asociovaný T-buněčný lymfom) (obr. 1). Dle výsledků nejrozsáhlejí prospektivní studie monitorující incidenci lymfomu u pacientů s celiakií, provedené v letech 1964–1995 švédskými autory [19], vyplývá, že lymfom je vzácnou komplikací tohoto onemocnění. U 11 650 sledovaných pacientů s celiakií byl v tomto období lymfom diagnostikován u 56 nemocných. Poměr T-buněčných NHL k B-buněčným NHL byl 70 % ke 30 %. Nejčastějším subtypem byl EATL, z celkového počtu všech lymfomů však tvořil pouze 30 %. Primárně střevní původ lymfomu byl stejně častý jako mimostřevní [19]. Obdobné populační studie byly provedeny také ve Finsku [20], Anglii [21] a Nizozemsku [22]. Riziko vzniku lymfomu je zvýšené u neléčené celiakie, a to 3–5krát. Striktní bezlepková dieta toto riziko snižuje po pěti letech na riziko běžné populace [19]. EATL je často diagnostikován po 50. roce života, ne výjimečně současně s nerozpoznanou celiakií či krátce po stanovení diagnózy celiakie. Patogeneze vzniku lymfomu souvisí s refrakterní celiakií (5–10 % pacientů), která je definována jako přetrvávání symptomů a intestinální atrofie při dodržování striktní bezlepkové diety a dělí se na dva typy. U refrakterní celiakie 1. typu jsou ve sliznici ve zvýšeném počtu přítomny polyklonální T-lymfocyty s normálním imunofenotypem, tj. povrchová exprese CD3+ CD8+ s převahou αβ T-buněčného receptoru. Počet intraepiteliálních T-lymfocytů nesoucích γδ T-buněčný receptor nepřekračuje 40 %. Chybění povrchové exprese znaku CD3, CD8 s přesunem exprese CD3 intraepiteliálně a převahou γδ T-buněčného receptoru jsou typické znaky tzv. aberantních T-lymfocytů, které jsou charakteristické pro refrakterní celiakii 2. typu, a to v poměru nad 20 %. Klonální expanze aberantních lymfocytů vede ke vzniku EATL, ke kterému dospěje 50 % pacientů s refrakterní celiakií 2. typu v průběhu pěti let. Proto je refrakterní celiakie 2. typu často označována jako „a window to lymphoma“ [23,24]. V patogenezi vzniku B-lymfomu u pacientů s celiakií se předpokládá, že vzniká v důsledku dlouhodobého chronického zánětu. Polovina pacientů s lymfomem a celiakií má primárně mimostřevní postižení, což je v důsledku diseminace klonálních lymfocytů cévním řečištěm [25–27].

Léčba lymfomů tenkého střeva, tak jako ostatních lymfomů, je v kompetenci hematoonkologa. Základem léčby je chemoterapie, biologická léčba (imunoterapie) anti-CD20 u lymfomů B původu, radioterapie či jejich kombinace. Transplantace autologních kmenových buněk v terapii EATL je dosud předmětem klinických studií [5]. Chirurgická léčba se v současnosti uplatňuje při komplikacích onemocnění jako ileus, perforace či krvácení do trávicího traktu [3,9].

Lymfomy tenkého střeva jsou vzácná onemocnění trávicího traktu s nespecifickou symptomatologií. Role gastro­enterologa spočívá v diagnostice a ve spolupráci s hematoonkologem, ve sledování pacienta a v hodnocení efektu léčby.

Práce vznikla v rámci výzkumného projektu UK: PRVOUK 37-08.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 30. 8. 2013

Přijato: 2. 10. 2013

MUDr. Paula Sopirjaková

II. interní gastroenterologická klinika

FN Hradec Králové

Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové

sopirpau@fnhk.cz