Dlhodobé protektívne účinky empagliflozínu v celom spektre pacientov s diabetes mellitus 2. typu už od skorých štádií ochorenia

Overview

Empagliflozín patrí do skupiny inhibítorov sodíko-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2), modernej skupiny antidiabetických liekov, ktorý sa používa na liečbu diabetes mellitus 2. typu (DM2T) na európskom trhu 10 rokov. Okrem dobrej glykemickej kontroly, nízkeho rizika hypoglykémie a poklesu telesnej hmotnosti vykazuje signifikantný benefit na ďalšie zložky kardio-reno-metabolického syndrómu. Klinické randomizované štúdie potvrdili jeho vplyv na redukciu počtu hospitalizácií pre chronické srdcové zlyhávanie, priaznivo vplýva aj u pacientov s akútnym srdcovým zlyhávaním. Liečba sa spája so znížením progresie zlyhávania obličiek, vrátane predĺženia doby zaradenia do hemodialyzačného programu. Kardio-renálny benefit na srdcové zlyhávanie a prevenciu progresie chronickej obličkovej choroby sa potvrdil aj u nediabetických pacientov. Podľa medzinárodných štandardov sa gliflozíny odporúčajú ako lieky prvej voľby u pacientov s DM2T s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, vrátane pacientov už s kardiovaskulárnym ochorením, srdcovým zlyhávaním alebo chronickou chorobou obličiek. Dlho­dobé používanie gliflozínov od včasných štádií ochorenia sa však môže spájať aj so znížením rizika vzniku diabetickej obličkovej choroby.

Klíčová slova:

diabetes mellitus 2. typu – kardiovaskulárny a nefroprotektívny benefit – kardio-reno-metabolický syndróm – inhibítory sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) – empa-gliflozín

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je ochorenie, ktoré spolu s ďalšími komponentmi metabolického syndrómu je rizikovým faktorom vzniku kardiovaskulárnych (KV) ochorení (KVO) a diabetickej obličkovej choroby. Pre ich vzájomné úzke prepojenie štandardy Americkej kardiologickej spoločnosti používajú nový termín kardio-renálno-metabolický (cardiovascular-kidney-metabolic – CRM) syndróm [1].

V liečbe pacientov s DM2T sú preferované hlavne lieky, ktoré svojim pleiotropným efektom dokážu priaznivo ovplyvniť všetky 3 zložky CRM-syndrómu, t j. nielen v oblasti metabolickej kontroly, ale dosiahnuť aj kardioprotektívny a nefroprotektívny benefit. Medzi takéto lieky v súčasnosti patria gliflozíny, inhibítory sodíko-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2), ktoré svoj účinok na zníženie hyperglykémie dosahujú blokovaním spätnej reabsorpcie glukózy z primárneho moču v proximálnom tubule obličiek inhibíciou SGLT2-kotransportu. Z metabolického hľadiska gliflozíny spĺňajú kritériá na ideálne antidiabetikum. Sú dostatočne účinné v znižovaní hyperglykémie s nízkym rizikom hypoglykémie a priaznivým vplyvom na pokles telesnej hmotnosti a protizápalovú remodeláciu tukového tkaniva [2,3].

Už v rámci klinického skúšania sa potvrdil priaznivý vplyv liečby gliflozínmi na viaceré ďalšie KV-rizikové faktory, vrátane poklesu tlaku krvi bez vzostupu frekvencie srdca, poklesu hladiny triacylglycerolov a vzostupu HDL-cholesterolu, ako aj poklesu hladiny kyseliny močovej. Vyžadované klinické štúdie, pôvodne koncipované na potvrdenie KV-bezpečnosti, však priniesli neočakávané výsledky, potvrdzujúce významný benefit liečby gliflozínmi aj na 2 ďalšie komponenty CRM-syndrómu. V našom článku sme sa z dostupných gliflozínov zamerali na rekapituláciu klinických štúdií s dokázaným kardioprotektívnym a nefroprotektívnym benefitom pri užívaní empagliflozínu, ktorý bol schválený v Európskej únii na liečbu pacientov s DM2T presne pred 10 rokmi v máji 2014.

Kardioprotektívny benefit gliflozínov

Neočakávane priaznivý KV-benefit liečby gliflozínmi prioritne priniesli výsledky prelomovej štúdie EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) u pacientov s DM2T s vysokým KV-rizikom liečených empagliflozínom. V rámci preexistujúceho KVO mali plne vyťaženú liečbu rizikových KV-faktorov, pričom až 95 % užívalo antihypertenzívnu, 77 % hypolipidemickú a 83 % antitrombotickú liečbu. Napriek tomu sa v prípade empagliflozínu v porovnaní s placebom dokázal priaznivý vplyv na ďalšiu 14 % redukciu incidencie primárneho kompozitného cieľa, t. j. KV-mortality, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej cievnej mozgovej príhody. Z jednotlivých sledovaných cieľov sa na tom podieľala redukcia KV-mortality o 38 %. Zároveň došlo k redukcii celkovej mortality o 32 %. Tento benefit liečby nastupoval pomerne rýchlo po zahájení liečby a podľa sekundárnej analýzy výsledkov najviac súvisel s významnou redukciou potreby hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie (SZ) o 35 %. Išlo tak o prvý dôkaz, že antidiabetický liek priaznivo pôsobí na srdcové zlyhávanie [4]. Tento benefit bol následne potvrdený ako skupinový účinok aj v prípade kanagliflozínu v štúdii CANVAS  [5] a  pri dapagliflozíne v štúdii DECLARE-TIMI 58 v podskupine s vysokým KV-rizikom [6].

Priaznivý účinok gliflozínov na SZ u pacientov s DM2T sa potvrdil aj vo viacerých štúdiách z reálnej klinickej praxe, v ktorých bol zastúpený aj empagliflozín. V štúdii CVD REAL, hodnotiacej viac ako 300 000 pacientov, sa liečba akýmkoľvek gliflozínom spájala s redukciou SZ o 28 % u diabetikov s KVO a o 39 % u diabetikov bez KVO [7]. Štúdia OBSERVE-4D retrospektívne hodnotila 4 veľké databázy z rôznych segmentov zdravotníckej starostlivosti v USA, ktoré zahŕňali viac ako 140 000 pacientov liečených kanagliflozínom, viac ako 110 000 pacientov liečených iným gliflozínom (dapagliflozín, empagliflozín) a viac ako 460 000 pacientov liečených inými antidiabetikami, ako inhibítory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4) a agonisty receptorov pre peptid podobný glu­kagónu (GLP1-RA). Komparatívna analýza týchto skupín taktiež potvrdila znížené riziko SZ pri liečbe gliflozínmi, pričom tento priaznivý účinok bol štatisticky významne rozdielny v porovnaní s inkretínovou liečbou a bol potvrdený aj v skupinách s rozdielnym (vyšším aj nižším) KV-rizikom [8].

Ďalší dôkaz o benefite liečby gliflozínmi v prevencii SZ priniesla štúdia EMPRISE (EMPagliflozin compaRative effectIveness and SafEty), ktorá metódou PSM zohľadnila viac ako 140 premenných. V štúdii sa analyzovali údaje z rokov 2014–2017 z 3 zdravotníckych databáz v USA, 2 databáz komerčných poisťovní (MarketScan a Optum) a databázy Medicare free-for-service. Prvé publikované výsledky interim analýzy zhodnotili okolo 35 000 spárovaných skupín pacientov s DM2T, u ktorých sa potvrdilo, že liečba empagliflozínom sa v porovnaní so sitagliptínom spájala s 50 % redukciou relatívneho rizika SZ ako hlavnej diagnózy a porovnateľnou 49 % redukciou aj v prípade diagnózy SZ v ktoromkoľvek poradí. Tento benefit sa prejavil už počas 5,3-mesačného sledovania v súlade s predchádzajúcimi informáciami o rýchlom nástupe kardiálneho benefitu gliflozínov. Priaznivý účinok empagliflozínu na SZ sa prejavil u pacientov s prítomným, alebo neprítomným KVO alebo SZ v predchorobí, bol prítomný pri dávkovaní empagliflozínu 10 mg aj 25 mg denne, ako aj  pri použití akéhokoľvek gliptínu, nielen sitagliptínu ako komparátora [9].

Z týchto randomizovaných klinických štúdií, ako aj zo štúdií z bežnej klinickej praxe, vyplynul neočakávaný záver o rýchlo nastupujúcom kardioprotektívnom účinku gliflozínov, ktorý sa prejavil v prvom rade v redukcii hospitalizácií pre SZ. To viedlo nielen k preferovanejšiemu postaveniu gliflozínov v algoritmoch liečby DM2T, ale vyvolalo záujem kardiológov o možnosť liečby aj nediabetických pacientov so SZ s redukovanou ejekčnou frakciou  (EF ≤ 40 %) ) a u pacientov so zachovanou  ejekčnou frakciou (EF > 40 %) s empagliflozínom. Boli tak realizované 2 ďalšie kľúčové klinické štúdie.

Štúdia EMPEROR-Reduced zahŕňala viac ako 3 700 pacientov liečených empagliflozínom 10 mg denne s, ale aj bez DM2T s prejavmi chronického SZ so zníženou EF (≤ 40 %). V tejto štúdii sa potvrdilo, že liečba empagliflozínom sa spája s 25 % redukciou primárneho kompozitu, zloženého s KV-úmrtia alebo hospitalizácií pre SZ, ktorých počet sa v porovnaní s placebom znížil o 30 %. Tento priaznivý účinok bol dosiahnutý nielen u chorých s DM2T, ale aj u nediabetických pacientov. Tieto výsledky boli podkladom pre novú indikáciu empagliflozínu v liečbe chronického SZ so zníženou EF aj u nediabetických pacientov, uvedenej v aktualizovanom Súhrne charakteristických vlastností lieku Jardi­ance z júna 2021 [10].

V štúdii EMPEROR-Preserved u 5 988 pacientov v štádiu II–IV SZ so zachovanou EF (> 40 %) podávanie empagliflozínu 10 mg/deň  v porovnaní s placebom redukovalo primárny kompozitný ukazovateľ (KV-úmrtie alebo hospitalizácie pre SZ) o 21 %, ako aj hospitalizácie pre SZ o 27 %, a to nezávisle od prítomnosti DM2T. Išlo tak o historicky prvú klinickú štúdiu, ktorá preukázala benefit farmakologickej liečby u pacientov so SZ so zachovanou EF. Empagliflozín bol v tejto indikácii schválený Európskou liekovou agentúrou (EMA) v marci 2022 a liek sa veľmi rýchlo dostal do štandardov medzinárodných kardiologických spoločností so silou dôkazu IA [11]. Aktuálne sa vyhodnocujú viaceré sekundárne (post hoc) analýzy štúdie EMPEROR Preserved s doplňujúcimi výsledkami v liečbe pacientov s chronickým SZ so zachovanou EF. Liečba empagliflozínom redukuje KV-mortalitu a počet hospitalizácií pre SZ aj u pacientov s fibriláciou predsiení, rovnako ako u pacientov bez tejto dysrytmie [12]. Benefit liečby empagliflozínom sa dosahuje rovnako u pacientov, či užívajú, alebo neužívajú diuretiká a podávanie empagliflozínu umožňuje redukovať dávku diuretík, pričom pri ich kombinácií sa zvyšuje riziko objemovej deplécie [13].

Skupinový benefit gliflozínov v liečbe pacientov s chronickým SZ bol potvrdený aj v štúdiách s ďalším inhibítorom SGLT2 - dapagliflozínom, jednak u pacientov s redukovanou ejekčnou frakciou v štúdii DAPA-HF [14], ako  aj u pacientov so zachovanou ejekčnou frakciou  v štúdii DELIVER [15].

Po dôkaze priaznivého účinku gliflozínov na chronické SZ vystala otázka jeho účinku u chorých s akútnym SZ. Podľa štúdie EMPULSE empagliflozín preukázal klinický benefit aj u pacientov hospitalizovaných pre akútne SZ, a to bez ohľadu na EF a prítomnosť, alebo neprítomnosť DM2T. Klinický benefit bol definovaný ako priaznivý vplyv empagliflozínu na úmrtie a počet udalostí SZ, vrátane hospitalizácií pre SZ, urgentných návštev lekára kvôli SZ a neplánovaných návštev v ambulancii), ako aj času do výskytu prvej udalosti SZ a aspoň 5-bodovej zmeny od vstupných hodnôt v dotazníku KCCQ-CSS po 90 dňoch liečby [16]. V súčasnosti sa finalizujú výsledky štúdie EMPACT MI, ktorá zhodnotí bezpečnosť a účinnosť liečby empagliflozínom v dávke 10 mg s posúdením počtu hospitalizácií pre SZ a  celkovej mortality u pacientov po infarkte myokardu.

Aktuálne sa diskutuje aj o možnom priaznivom vplyve liečby gliflozínmi na proces aterosklerózy, hoci tento benefit sa zatiaľ potvrdil v experimentálnych štúdiách a v subanalýzach štúdií z bežnej klinickej praxe. V  sekundárnej analýze štúdie EMPA-REG OUTCOME sa vyhodnocoval vplyv empagliflozínu nielen na výskyt prvej epizódy sledovaných KV-ukazovateľov, ale aj na všetky epizódy u pacientov s DM2T, čím sa dôsledkom 2-násobne vyššieho počtu hodnotených udalostí zlepšila presnosť odhadu celkovej efektivity a dlhodobého benefitu liečby. Liečba empagliflozínom v porovnaní s placebom mala výraznejší vplyv na opakované príhody a spájala sa s redukciou primárneho KV-kompozitu o 14 % pri prvej príhode a o 22 % pri všetkých príhodách.  Liečba mala priaznivý vplyv nielen na celkovú a KV-mortalitu a SZ, ale aj spájala sa aj so štatisticky významnou redukciou incidencie infarktu myokardu o 21 %, hlavných koronárnych príhod (infarkt myokardu, alebo koronárna revaskularizácia) o 20 % a rozšírených koronárnych príhod (infarkt myokardu, koronárna revaskularizácia, alebo nestabilná angina pectoris) o 17 %. Analýza tak naznačila potenciál možného dlhodobého vplyvu liečby gliflozínmi aj na zníženie výskytu aterosklerotických KVO [17].

Renálny benefit

Ďalším prekvapivým benefitom liečby gliflozínmi bol dôkaz ich nefroprotektívneho účinku, pretože spočiatku boli skôr obavy z ich možného nepriaznivého vplyvu na obličky  dôsledkom navodenia osmotickej diurézy a volumdeplecie. Prvé sledovania skutočne zaznamenávali iniciálny pokles efektívnej glomerulovej filtrácie (eGFR) pri zahájení liečby niektorými gliflozínmi a v roku 2016 Americká lieková agentúra (FDA) dokonca vydala varovanie ohľadom zvýšeného rizika akútneho poškodenia obličiek (Acute Kidney Injury – AKI) pri liečbe kanagliflozínom alebo dapagliflozínom, väčšinou vo forme prechodného zvýšenia hladiny kreatinínu. Preto sa odporúčalo vykonať sekundárne analýzy vplyvu liečby gliflozínmi na obličkové funkcie v prebiehajúcich štúdiách, zameraných na posúdenie KV-bezpečnosti a vyhodnotiť ich vplyv na spomalenie progresie diabetickej obličkovej choroby v zmysle redukcie kompozitného cieľa (progresia pomeru albumín/kreatinín > 30 mg/mmol; zdvojnásobenie sérovej koncentrácie kreatinínu, pro­gresia do konečného štádia choroby obličiek (End-Stage Renal Disease – ESRD), resp. mortalita dôsledkom ESRD).

Ako prvé boli získané výsledky zo sekundárnej analýzy štúdie EMPA-REG OUTCOME, v ktorej pridanie empagliflozínu k štandardnej liečbe pacientov s DM2T s vysokým KV-rizikom spomaľovalo progresiu obličkovej choroby, redukovalo vznik novej nefropatie alebo zhoršenie jestvujúcej nefropatie o 39 %, progresie do makroalbuminúrie o 38 %, progresie do zdvojnásobenia hodnoty kreatinínu v sére o 44 % a začiatok potreby dialýzy alebo transplantácie o 55 %. Renálny benefit bol zhodný u pacientov s predošlou nefropatiou aj bez nej a dostavil sa ako efekt „navyše“ k liečbe inhibítorom renín-angiotenzínového systému (RAS) [4]. Následne publikované sekundárne analýzy potvrdili štatisticky významnú redukciu obličkového kompozitu o 40 % aj pri liečbe ka­na­gliflozínom v štúdii CANVAS [5] a o 24 % pri liečbe dapagliflozínom v štúdii DECLARE TIMI-58 [6]. Aj pri týchto gliflozínoch sa potvrdil priaznivý vplyv liečby na všetky sledované renálne komponenty v zmysle redukcie rozvoja makroalbuminúrie, zdvojnásobenia hladiny krea­tinínu, začiatku potreby dialýzy alebo transplantácie a úmrtia pre renálnu príčinu. Čiže po možnom iniciálnom poklese eGFR po nasadení gliflozínmi dochádza naopak k významnému protektívnemu dlhodobému vplyvu liečby na progresiu poklesu funkcie obličiek.

K definitívnemu dôkazu nefroprotektívneho účinku gliflozínov sa odporúčalo pripraviť ďalšie štúdie u pacientov v rôznych štádiách diabetickej obličkovej choroby sledujúce vplyv liečby gliflozínmi na renálne cieľové ukazovatele ako primárny kompozit, ktorý zahŕňal zdvojnásobenie hladiny kreatinínu, resp. pokles eGFR o viac ako 50 %,  progresiu do terminálneho štádia chronickej choroby obličiek (hemodialýza, transplantácia) a úmrtia z renálnych, alebo KV-príčin V tomto prípade boli ako prvé zverejnené výsledky štúdie CREDENCE (Canagliflozin in Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy) u pacientov s diabetickou obličkovou chorobou v štádiu 2–3b liečených kanagliflozínom. Výsledky štúdie potvrdili, že liečba kanagliflozínom sa spája s 30 % redukciou primárneho renálneho kompozitu, pričom z jednotlivých sledovaných parametrov došlo k redukcii zdvojnásobenia hladiny kreatinínu o 40 %, redukcii progresie do terminálneho štádia ochorenia o 32 % a zníženia rizika úmrtia z renálnych príčin o 32 % [18].

Následne bol priaznivý nefroprotektívny benefit liečby gliflozínmi u pacientov s chronickou obličkovou chorobou potvrdený aj v ďalšej štúdii DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease) s dapagliflozínom, do ktorej boli zaradení aj pacienti bez DM2T. Liečba dapagliflozínom sa v porovnaní s placebom spájala s redukciou primárneho renálneho kompozitu o 39 %, definovaného poklesu eGFR o 47 %, rozvoja terminálneho štádia zlyhania obličiek o 36 %, ako aj KV-mortality o 19 % a celkovej mortality o 31 %. Tieto výsledky boli porovnateľné u pacientov s diabetickou obličkovou chorobou a nediabetických pacientov s inými chronickými ochoreniami obličiek [19].

Nakoniec bol tento priaznivý nefroprotektívny účinok gliflozínov potvrdený aj pri podávaní empagliflozínu v štúdii EMPA-KIDNEY, v ktorej boli zahrnutí pacienti s DM2T v rôznych štádiách diabetickej obličkovej choroby, ale aj nediabetickí pacienti s chronickou obličkovou chorobou (Chronic Kidney Disease – CKD). Táto štúdia dopĺňala výsledky predchádzajúcich 2 štúdií zahrnutím populácie, podobnej v bežnej praxi, s najširším spektrom štádií CKD (eGFR ≥ 20 až < 45 ml/min/1,73 m² alebo eGFR ≥ 45 až < 90 ml/min/1,73 m²), s alebo bez albuminúrie (A1–A3), a to u pacientov s, alebo bez DM2T. Podávanie empagliflozínu sa spájalo s redukciou primárneho kompozitu (progresia ochorenia obličiek, KV-úmrtie) o 28 %, a to konzistentne u pacientov s a bez DM2T, v celom spektre zníženej  eGFR a nezávisle  od etiológie CKD. Liečbou sa spomalila rýchlosť poklesu eGFR u pacientov v celom spektre albuminúrie (UACR), vrátane pacientov s normálnou až stredne zvýšenou albumin­úriou (A1 a A2), hoci v iniciálnej fáze mal najväčší účinok u pacientov s makroalbuminúriou (A3). Relatívne riziko progresie do terminálneho štádia CKD (zahájenie hemo­dialýzy, alebo transplantácia obličiek) sa znížilo o 33 % [20]. Liečbou sa predlžuje doba pred zaradením do hemo­dialyzačného programu, a to pri eGFR 20 ml/min/1,73 m² o 2 roky, ale pri včasnom nasadení s eGFR 60 ml/s/1,73 m² až o 18 rokov a pri zahájení liečby pri eGFR 85 ml/min/ 1,73 m² sa kalkulovaná doba predĺži na 27 rokov, resp. pacient možno už hemodialýzu nebude vôbec potrebovať [21].

Podľa štúdie EMPA-KIDNEY liečba empagliflozínom preukázala významný nefroprotektívny benefit aj u pacientov s normoalbuminúriou. Skoré použitie gliflozínov už vo včasných štádiách ochorenia podporili aj výsledky štúdie z reálnej praxe z izraelského registra Maccabi, ktorá zhodnotila aj podskupinu s viac ako 10 000 pacientmi s nízkym kardiorenálnym rizikom, t. j. u pacientov s nediagnostikovaným KVO, bez CKD (eGFR < 60 ml/min/1,73 m² alebo UACR ≥ 30 mg/g). Liečba inhibítormi SGLT2 (v prevažnej miere v 79 % empagliflozínom) s mediánom 38 mesiacov znižovala riziko zloženého renálneho výsledku alebo úmrtia u pacientov aj bez CKD a bez KVO o 23 %, čím významne odďaľovala vznik CKD a úmrtie pacienta. Z toho sa dá predpokladať, že empagliflozín by mohol chrániť obličky okrem potvrdenej sekundárnej aj  v primárnej prevencii [22].

Gliflozíny svojim mechanizmom účinku dopĺňajú nefroprotektívny účinok liekov ovplyvňujúcich RAS. Skúma sa ich účinok aj v kombinácii s inými nefroprotektívnymi liekmi. Aktuálne prebieha štúdia CONFIDENCE (COmbinatioN effect of FInerenone anD EmpaglifloziN in participants with chronic kidney disease and type 2 diabetes using a UACR Endpoint), ktorej cieľom je zhodnotiť účinnosť a bezpečnosť podávania kombinácie  SGLT2-inhibítorov s finerenonom, selektívnym nesteroidným antagonistom mineralokortikoidných receptorov u pacientov s DM2T a CKD [23].

Perspektívy liečby s gliflozínmi

Gliflozíny patria k príjemným prekvapeniam vo farmakoterapii pacientov s DM2T. Pri ich zavádzaní na trh sa od nich očakávalo skôr postavenie liekov do kombinovanej liečby niekde v 3. slede a vzhľadom na ich mechanizmus pôsobenia boli skôr obavy z nežiaducich účinkov, ako napr. zvýšené riziko infekcií močových ciest dôsledkom glykozúrie. Klinické štúdie so silnými dôkazmi nás presvedčili, že sú dôležitými liekmi, ovplyvňujúce nielen glykemickú kontrolu, ale svojim kardioprotektívnym a nefroprotektívnym účinkom priaznivo ovplyvňujú celý CRM-syndróm. A to dokonca tak, že sú indikovaným liekom na chronické srdcové zlyhávanie, alebo CKD aj u nediabetických pacientov. Vzhľadom na tieto benefity ich medzinárodné diabetologické štandardy posúvajú spolu s GLP1-RA do skupiny liekov prvej voľby u pacientov s DM2T a vysokým KV-rizikom, vrátane pacientov už s KVO, SZ alebo CKD [24].

Zdá sa, že prekvapenia ešte nekončia a objavujú sa aj ďalšie priaznivé účinky gliflozínov. Diabetes mellitus je rizikovým faktorom vzniku urolitiázy, najskôr dôsledkom hyperurikémie a hyperurikozúrie. Podľa nedávno publikovanej metaanalýzy sa liečba empagliflozínom spájala s 40 % redukciou rizika vzniku močových kameňov. Mechanizmus tohto priaznivého účinku nie je celkom jasný, pravdepodobne súvisí s priaznivým komplexným ovplyvnením litogenicity moču [25].

Klinické observačné štúdie prinášajú priaznivé výsledky liečby gliflozínmi aj pri hyponatriemii v súvislosti s neprimeranou sekréciou antidiuretického hormónu (SIAD) ako ich potenciálne novú indikáciu. 4-týždňová liečba empagliflozínom  v dávke 25 mg/d sa spájala so vzostupom hladiny nátria a zlepšením hypoosmolality krvi, pričom sa počas liečby nepozorovali prípady hypoglykémie a hypotenzie [26].

V súčasnosti prebieha aj intenzívny výskum možných protinádorových účinkov gliflozínov, ktoré v experimente vykazujú inhibičné účinky na proliferáciu a migráciu nádorových buniek, vrátane indukcie ich apoptózy v kultúrach in vitro [27].

Záver

Uvedené dôkazy kardioprotektívneho a nefroprotektívneho účinku gliflozínov ich posunuli na úroveň ideálnej voľby antidiabetika. Podľa aktuálnych celoslovenských odporúčaní liečby pacientov s DM2T sú gliflozíny spolu s GLP1-RA preferovanou terapeutickou voľbou, pokiaľ nie sú kontraindikované alebo netolerované. Spolu s GLP1-RA sú jedinými antidiabetikami s potvrdeným kardioprotektívnym a nefroprotektívnym účinkom. V odporúčanej hierarchii zastávajú spolu s GLP1-RA prvú pozíciu k výberu k metformínu a sú tiež alternatívou iniciálnej liečby pri intolerancii, alebo kontraindikácii metformínu. U pacientov so SZ, alebo vysokým rizikom takéhoto ochorenia, rizikom opakovanej aterosklerotickej KV-príhody, alebo CKD sú gliflozíny preferovanou a s dôrazom odporúčanou liečbou, a to nezávisle od hladiny HbA_1c, na akomkoľvek stupni liečby, s cieľom redukcie rizika KV- aj celkovej mortality, hospitalizácie pre SZ, opakovaných KV-príhod a redukcie novej alebo progresie jestvujúcej CKD (redukcia albuminúrie a progresie poklesu eGFR). Pri niektorých inhibítoroch SGLT2 (empagliflozín, dapagliflozín) sa diabetologická indikácia rozšírila o kardiologickú (SZ) a nefrologickú (CKD) indikáciu, čo sa zohľadnilo aj v Súhrne charakteristických vlastností týchto liekov [1,2]. Relevantné medzinárodné štandardy ich spolu s GLP1-RA zaradili do skupiny liekov prvej voľby u pacientov s DM2T s vysokým KV-rizikom, vrátane pacientov už s KVO, SZ alebo CKD [24].

Výsledky doterajších klinických štúdií, vedúce k preferenčnému užívaniu gliflozínov a GLP1-RA v medzinárodných aj slovenských štandardoch liečby pacientov s DM2T, vedú v odborných diskusiách k rozšíreniu pôvodnej otázky, prečo by mal byť pacient liečený gliflozínmi alebo GLP1-RA, na novú: „Prečo pacient v liečbe ešte nemá relevantné liečivo z uvedených skupín?“, najmä ak ide o pacienta s aterosklerotickým KVO, SZ, alebo CKD [2]. Navyše sa získava čoraz viac dôkazov o tom, že liečba gliflozínmi už vo včasných štádiách u chorých bez KVO a CKD nám odďaľuje ich vznik u pacientov s DM2T. Práve k takejto zmene pohľadu prispel aj 10-ročný úspešný príbeh empagliflozínu na európskom trhu.