Preinzulinovanie – častá príčina neuspokojivej glykemickej kontroly: kazuistiky

Prostredníctvom kazuistík poukazujeme na v klinickej praxi pomerne častý, avšak rovnako často opomínaný syndróm preinzulinovania, resp. liečby nadmernými dávkami inzulínu. Nadmerné dávky inzulínu indukujú sekundárnu inzulínovú rezistenciu a vzostup glykémií, čo zvádza k ďalšiemu navyšovaniu dávok inzulínu. Na možnosť preinzulinovania treba myslieť obzvlášť v situáciách, keď celodenná dávka inzulínu presahuje 1,0–1,2 IU/kg telesnej hmotnosti (TH), pacient priberá viac, než sa bežne očakáva, má časté výkyvy glykémie počas dňa (striedanie hypoglykémií a hyperglykémií), alebo sú glykémie trvale zvýšené (spravidla v rozsahu 13–17 mmol/l) a nereagujú na ďalšie zvyšovanie dávok inzulínu, resp. sa ešte zhoršujú, alebo sa objavujú skryté hypoglykémie s kontraregulačnými hyperglykémiami. Riešením je postupná redukcia dávok inzulínu (cca 10–15 % z celkovej dennej dávky) raz za 2–3 dni až do dávky 0,5–0,6 IU/kg TH, resp. podľa reakcie glykémií. Ak sa glykémie neupravujú, treba prehodnotiť spoluprácu pacienta, resp. hľadať inú príčinu, ako je ťažká inzulínová rezistencia, chronický zápal, endokrinné príčiny, či individuálna neúčinnosť konkrétneho inzulínu u daného pacienta s výmenou za iný.

Kľúčové slová:
inzulinoterapia, nadmerná liečba inzulínom, neuspokojivá glykemická kontrola, preinzulinovanie

Úvod

Liečba inzulínom je nevyhnutnou požiadavkou pri diabetes mellitus 1. typu (DM1T), nakoľko pri tejto forme diabetu vlastná produkcia inzulínu chýba v absolútnom množstve, a teda sa jedná o substitučnú liečbu. Pri diabete 2. typu (DM2T), pri ktorom vlastná sekrécia pretrváva, sa podávanie inzulínu v skorších štádiách ochorenia využíva s cieľom prekonať rezistenciu na inzulín vyššou hladinou inzulínu, v neskorších štádiách však aj ako substitúcia relatívne ubúdajúcej vlastnej sekrécie [1,2,5]. Denná sekrécia inzulínu obvykle predstavuje približne 40 IU (v závislosti od hmotnosti, objemu a zloženia potravy a pod). Pri substitučnej liečbe inzulínom obvykle vychádzame z tohto údaja, a preto pri kompletnej substitúcii (u pacienta s DM1T) začíname s dávkou inzulínu 0,4 IU na kilogram telesnej hmotnosti (IU/kg TH) a pri parciálnej substitúcii (napríklad režim s bazálnym inzulínom pri DM2T) dávkou 0,1–0,15 IU/kg TH), v oboch prípadoch s následnou titráciou, čo býva efektívne obvykle do celkovej dávky 0,8–1,0 IU/kg TH [2,5]. Často sa však stáva, že vzhľadom k neuspokojivej glykemickej kontrole z rôznych príčin celková denná dávka napokon túto dávku presahuje a v praxi sa stretávame aj s dávkami inzulínu > 2,0 IU/kg TH, pričom u väčšiny pacientov neuspokojivá glykemická kontrola pretrváva. Nadmerne vysoká hladina inzulínu, či už je dôsledkom liečby alebo nadmernej sekrécie vlastného inzulínu na sekrečný stimul potravy, prejavuje v organizme celý rad potenciálne nežiadúcich reakcií, a preto sa jej organizmus prirodzene bráni indukciou inzulínovej rezistencie (inzulínom indukovaná inzulínová rezistencia) [5]. Pokles citlivosti na inzulín teda nemusí byť vždy iba primárnym prejavom, ktorý sa združuje s množstvom patofyziologických stavov, tak ako ich poznáme z patogenézy aterosklerózy a kardiovaskulárnych ochorení v súvislosti s ktorými sa inzulínová rezistencia aj najčastejšie diskutuje, ale môže byť aj ochranným mechanizmom práve pred nadmernými hladinami inzulínu, napríklad s cieľom prevencie hypoglykémie. A teda, tak ako primárna inzulínová rezistencia vyvoláva nadmernú sekréciu inzulínu a stav sekundárnej hyperinzulinémie, rovnako hyperinzulinémia indukovaná napríklad nadmerným príjmom sacharidov a iných inzulinotropných látok v potrave, alebo tiež liečbou, môže indukovať sekundárnu rezistenciu na inzulín. Ak sa jedná o stav súvisiaci s liečbou inzulínom, tento označujeme ako syndróm preinzulinovania, alebo syndróm nadmernej liečby inzulínom [1,5]. Stretávame sa ním častejšie u pacientov s DM2T, nie je však zriedkavý ani u pacientov s DM1T. Na možnosť preinzulinovania treba myslieť obzvlášť v situáciách, v ktorých celodenná dávka inzulínu presahuje 1,0–1,2 IU/kg TH, pacient priberá viac, než sa bežne očakáva, má časté výkyvy glykémie počas dňa (striedanie hypoglykémií a hyperglykémií), alebo sú glykémie trvale zvýšené (spravidla v rozsahu 13–17 mmol/l) a nereagujú na ďalšie zvyšovanie dávok inzulínu, resp. sa ešte zhoršujú, alebo sa objavujú skryté hypoglykémie s kontraregulačnými hyperglykémiami [3,4]. Riešením je postupná redukcia dávok inzulínu (cca 10–15 % z celkovej dennej dávky) raz za 2–3 dni až do dávky 0,5–0,6 IU/kg TH, resp. podľa reakcie glykémií [1,3,4]. Ak sa glykémie neupravujú, treba prehodnotiť spoluprácu pacienta, resp. hľadať inú príčinu, ako je ťažká inzulínová rezistencia, chronický zápal, endokrinné príčiny, či individuálna neúčinnosť konkrétneho inzulínu u daného pacienta s výmenou za iný prípravok inzulínu [2,5]. Ako príklad uvádzame niekoľko kazuistík z nášho pracoviska.

Kazuistika 1

U 22-ročnej pacientky, bez významnejšieho predchorobia, bol vo februári 2002 diagnostikovaný diabetes mellitus 1. typu s klasickými klinickými príznakmi ochorenia (polyúria, polydipsia a úbytok hmotnosti), ako aj laboratórnymi znakmi (nízka hladina C-peptidu – 0,09 nmol/l, pozitivita autoprotilátok proti dekarboxyláze kyseliny glutámovej-GADA – 30 IU/ml a pozitivita autoprotilátok proti tyrozínovým fosfatázam). Hneď v úvode hospitalizácie bola pacientke poskytnutá komplexná edukácia a súčasne bola nastavená na intenzifikovaný režim analógom inzulínu lispro v dávkach 6–4-4 IU a dlhodobo účinkujúcim NPH inzulínom 2–0-0–1 IU, pričom celková denná dávka inzulínu (CDDI) bola 17 IU/deň, čo pri telesnej hmotnosti pacientky 50 kg predstavovalo dávku 0,34 IU/kg/deň. Na tejto liečbe počas hospitalizácie pacientka dosahovala adekvátnu glykemickú kontrolu s glykémiami pohybujúcimi sa v rozmedzí 4–7 mmol/l vrátane postprandiálnych hodnôt. Takáto kompenzácia pretrvávala aj po prepustení pacientky do domáceho prostredia. Po roku bola pacientka opäť odoslaná na hospitalizáciu v našom centre. Dôvodom bola neuspokojivá glykemická kontrola s opakovane nameranými glykémiami > 20 mmol/l. K týmto výkyvom glykémie došlo po prekonaní virózy, a to napriek opakovaným úpravám dávok inzulínu samotnou pacientkou. V prvých dňoch prijatia sa glykémie pacientky pohybovali v rozmedzí 19–22 mmol/l, pričom celková denná dávka inzulínu (CDDI), s ktorou bola pacientka prijatá, predstavovala 180 IU/deň, čo po prepočítaní na telesnú hmotnosť znamenalo 3,6 IU/kg TH! Na základe uvedeného bolo vyslovené podozrenie na syndróm preinzulinovania, a aj napriek hyperglykémiám sme u pacientky začali s postupnou redukciou dávok inzulínu za sledovania glykémií v glykemickom profile, pričom v priebehu 2 týždňov bolo možné postupne CDDI zredukovať z pôvodných 180 IU/deň až na 11 IU/deň, t. j. o viac ako 94 %. Súčasne došlo k úprave a stabilizácii hladín glykémie, ktoré sa v čase demitácie pohybovali v rozmedzí 5–7 mmol/l. Intenzívna glykemická kontrola pretrvávala aj počas nasledujúcich kontrol s HbA_1c po 6 mesiacoch 6,8 %.

Kazuistika 2

60-ročný pacient s 20-ročnou anamnézou DM2T bol prijatý na naše oddelenie pre dlhodobo neuspokojivú glykemickú kontrolu. DM2T bol u pacienta diagnostikovaný v r 1997 a od začiatku bol liečený inzulínom. Pri prijatí mal v liečbe prandiálny analóg inzulínu aspart v dávkach 34–20–30 IU a bazálny inzulín detemir v dávkach 36–0-0–36 IU v kombinácii s metformínom (3 × denne 1 000 mg), vildagliptínom (2 × 50 mg) a glibenklamidom (10 mg ráno a 5 mg večer). Jednalo sa o polymorbídneho pacienta s anamnézou artériovej hypertenzie, dyslipidémie, autoimunitnej tyreopatie, obezity 1. st., chronickej hepatopatie, vertebrogénneho algického syndrómu, koxartrózy a hyperplázie prostaty. Z mikrovaskulárnych komplikácií diabetu mal pacient rozvinutú neproliferatívnu diabetickú retinopatiu a diabetickú polyneuropatiu dolných končatín. Z makrovaskulárnych bola prítomná chronická ischemická choroba srdca so syndrómom anginy pectoris a mediokalcinóza krurálnych a pedálnych artérií. Pacient udával v domácich podmienkach výraznú variabilitu glykémií v rozsahu aj podľa selfmonitoringu 2,8–19,1 mmol/l. V rámci vstupných odberov bol vyšetrený HbA_1c s hodnotou 9,7 % podľa DCCT, C-peptid nalačno < 0,02 nmol/l, triglyceridy 2,66 mmol/l, celkový cholesterol 5,71 mmol/l, LDL-C 4,01 mmol/l, HDL-C1,08 mmol/l. Ostatné laboratórne parametre (renálne funkcie, hepatálne testy) boli v norme. Celková denná dávka inzulínu pri prijatí bola 138 IU, z toho 72 IU bazálneho inzulínu a 66 IU prandiálneho inzulínu, čo pri telesnej hmotnosti 94,6 kg, predstavovalo dávku 1,46 IU/kg TH. Tento stav sme vyhodnotili ako možný syndróm preinzulinovania.

Počas hospitalizácie bol pacient nastavený na štandardné podmienky, bol komplexne edukovaný o diabetickom režime a stravovaní. Postupne boli redukované dávky inzulinoterapie, pričom CDDI klesla z pôvodných 138 IU/deň v priebehu prvých 7 dní na 63 IU/deň, čo bol pokles o viac ako 50 %, pričom glykémie sa pohybovali v rozsahu 2,8–15,2 mmol/l, s výskytom 6 hypoglykémií < 4 mmol/l. Počas hospitalizácie bol pacient preklasifikovaný na diabetes 1. typu (vymiznutá vlastná sekrécia inzulínu, pozitivita autoprotilátok DM) a z tohto dôvodu boli z liečby vysadené perorálne antidiabetiká (PAD). Napriek vysadeniu PAD aj v nasledujúcich dňoch sme pokračovali v ďalšej redukcii dávok inzulínu. Počas 11 dní trvajúcej hospitalizácie došlo k celkovému poklesu CDDI na 58 IU (teda takmer o 60 % z pôvodnej hodnoty), pričom dávka bazálneho inzulínu klesla zo 72 IU na 40 IU, čo predstavovalo 56 % pôvodnej dávky a celková dávka prandiálneho inzulínu klesla zo 66 IU na 18 IU, čo predstavovalo 27 % z pôvodnej dávky.

Kazuistika 3

39-ročný pacient s anamnézou DM1T v trvaní 5 rokov, od začiatku ochorenia nastavený na intenzifikovanú liečbu humánnymi inzulínmi, neskôr zmena za inzulínové analógy. Glykemická kontrola pacienta bola dlhodobo neuspokojivá s hodnotou HbA_1c v čase prijatia 10,3 %. V čase prijatia boli u pacienta prítomné rozvinuté orgánové komplikácie: diabetická distálna senzitívna neuropatia na dolných končatinách, incipientná kardiálna autonómna neuropatia, bez anamnézy diabetickej retinopatie a makroagniopatie. Z pridružených ochorení a rizikových faktorov prítomná hypercholesterolémia na diéte a chronický nikotinizmus. Glykémie pri prijatí sa pohybovali v rozmedzí 6,9–24,0 mmol/l. Dávky inzulínu pri prijatí predstavovali: prandiálny analóg inzulínu lispro 20–20–16 IU a bazálny analóg glargín 35 IU. Celková denná dávka inzulínu (CDDI) v čase prijatia teda predstavovala 91 IU/deň, t. j. pri telesnej hmotnosti pacienta 65 kg 1,4 IU/kg TH. Pacienta sme nastavili na štandardné diétne a režimové opatrenia, zároveň pacienta komplexne reedukujeme – stravovacia anamnéza zameraná na počítanie sacharidových jednotiek v strave, ktoré doteraz nepočítal, a poskytujeme tiež individuálnu edukáciu zameranú na eliminovanie priznaných chýb v režime (nesprávna aplikácia inzulínu, aplikácia viacerých denných korekčných bolusov i medzibolusov). Súčasne za intenzívneho monitoringu glykémií znižujeme pôvodné dávky inzulínu. Počas hospitalizácie zachytené postprandiálne hypoglykémie po obede v súvislosti s pohybom, denne, preto bol pacient poučený o potrebe úpravy a zladenia inzulinoterapie, jedla a pohybu (plánovaný/neplánovaný pohyb) a zároveň razantnejšie znižujeme dávky inzulinoterapie. Uvedenými postupmi sme dosiahli úpravu glykemickej kontroly s glykémiami v rozsahu 6,8–12 mmol/l a zníženie CDDI na 45 IU, čo predstavovalo menej ako 50 % pôvodnej dávky, a teda 0,69 IU/kg TH. Dávky inzulinoterapie pri demitácii: inzulín lispro: 10–7-8 IU, inzulín glargín 20 IU/deň.

Kazuistika 4

60-ročná pacientka s DM2T od roku 2009, zisteným pri preventívnej prehliadke, v úvode na diabetickej diéte a kombinovanej terapii perorálnymi (PAD) antidiabetikami – metformín v kombinácii so sitagliptínom. Od roku 2012 na liečbe bazálnym inzulínom a PAD, a od 2015 pre pretrvávanie neuspokojivej glykemickej kontroly prechod na intenzifikovanú inzulinoterapiu v režime bazálny + prandiálny inzulín, pričom v liečbe ponechané PAD (metformín 2 000 mg v kombinácii so sitagliptínom 100 mg). Pacientka bola odoslaná na naše pracovisko pre dlhodobo neuspokojivú glykemickú kontrolu s HbA_1c v čase prijatia HbA_1C 9,3 % DCCT. U pacientky boli prítomné orgánové komplikácie DM: incipientná neproliferatívna diabetická retinopatia na oboch očiach, incipientná diabetická polyneuropatia distálne na DK. Z pridružených ochorení okrem obezity prítomná arteriálna hypertenzia, kombinovaná dyslipidémia a hepatopatia s USG-obrazom steatózy heparu. Dávky inzulínu pri prijatí boli nasledovné: regulárny inzulín 36–36–36 IU a bazálny analóg glargin 48 IU, čo pri telesnej hmotnosti 109 kg (BMI 43,66 kg/m²) predstavovalo dávku 1,43 IU/kg TH. Anamnesticky a v denníku pacientky boli identifikované ľahké hypoglykémie vo frekvencii 4-krát za mesiac, bez anamnézy ťažkých hypoglykémií. Za dodržiavania režimu a diéty pristupujeme k postupnej redukcii pôvodných dávok inzulínu. Intenzívnym monitoringom boli napriek iniciálnej redukcii dávok inzulínu zachytené sporadické hypoglykémie v postprandiálnom i predprandiálnom období, preto ďalej znižujeme dávky prandiálnych bolusov ako aj bazálneho inzulínu. Uvedenými postupmi sme dosiahli zníženie CDDI na 68 IU, čo predstavovalo 0,62 IU/kg TH pri súčasnom zlepšení citlivosti na inzulín a úprave glykémií v glykemických profiloch v rozsahu 4,9–7,9 mmol/l, bez výskytu hypoglykémií v čase demitácie do ambulantnej starostlivosti. Dávky inzulinu pri demitácii predstavovali: regulárny inzulín 22–10–16 IU a inzulín glargín 20 IU, čo oproti vstupným hodnotám predstavovalo pokles o takmer 60 %.

Záver 

Prostredníctvom kazuistík poukazujeme na v klinickej praxi pomerne častý, avšak rovnako často opomínaný syndróm preinzulinovania, resp. liečby nadmernými dávkami inzulínu. Nadmerné dávky inzulínu indukujú sekundárnu inzulínovú rezistenciu a vzostup glykémií, čo zvádza k ďalšiemu navyšovaniu dávok inzulínu [3,4,5]. Na možnosť preinzulinovania treba myslieť obzvlášť v situáciách, v ktorých celodenná dávka inzulínu presahuje 1,0–1,2 IU/kg TH, pacient priberá viac, než sa bežne očakáva, má časté výkyvy glykémie počas dňa (striedanie hypoglykémií a hyperglykémií), alebo sú glykémie trvale zvýšené (spravidla v rozsahu 13–17 mmol/l) a nereagujú na ďalšie zvyšovanie dávok inzulínu, resp. sa ešte zhoršujú, alebo sa objavujú skryté hypoglykémie s kontraregulačnými hyperglykémiami. Riešením je postupná redukcia dávok inzulínu (cca 10–15 % z celkovej dennej dávky) raz za 2–3 dni až do dávky 0,5–0,6 IU/kg TH, resp. podľa reakcie glykémií [1,3,4,5]. Ak sa glykémie neupravujú, treba prehodnotiť spoluprácu pacienta, resp. hľadať inú príčinu, ako je ťažká inzulínová rezistencia, chronický zápal, endokrinné príčiny, či individuálna neúčinnosť konkrétneho inzulínu u daného pacienta s výmenou za iný prípravok [2,5].

MUDr. Mariana Rončáková

roncakova@nedu.sk 

www.nedu.sk

Doručené do redakcie: 25.4.2017

Prijaté po recenzii: 9.5.2017