Arytmogenní ventrikulární kardiomyopatie

Arytmogenní ventrikulární kardiomyopatie je primární strukturální chorobou s fibrolipomatózní náhradou myokardu. Postihuje zpravidla pravou komoru, existují ale i formy biventrikulární a levostranné. Vzniká na podkladě mutací strukturálních proteinů mezibuněčných spojů v interkalárních discích, především v desmozomech a vede k poruše mechanické i elektrické stability myokardu. Manifestuje se u mladších dospělých, primomanifestací je často náhlá srdeční smrt. Prevalence je asi 1:2000 až 1:5000.

Klíčová slova:
arytmogenní kardiomyopatie – interkalární disk – plakoglobin – desmozom – náhlé úmrtí

---

Arytmogenní ventrikulární kardiomyopatie (AVC) je geneticky podmíněná choroba, postihující převážně pravou komoru srdeční (PK) a projevující se rozmanitými morfologickými i klinickými příznaky, z nichž nezávažnějším je náhlá srdeční smrt (NSS), která je často i primomanifestací choroby. Prevalence je odhadována asi 1:2000 až 1:5000, vyšší výskyt je prokázán v oblasti Benátek, a též na řeckém ostrově Naxos, kde se vyskytuje v kombinaci s palmoplantární keratózou a „vlněnými“ vlasy (Naxos Disease). Muži jsou AVC postiženi častěji než ženy, v poměru asi 3:1 (1-3). Onemocnění se manifestuje zpravidla v mladším dospělém věku, při fyzické námaze (často u atletů). Objev AVC lze s nadsázkou přisuzovat Itálii. V roce 1736 Giovanni Maria Lancisi (profesor anatomie na univerzitě La Sapienza v Římě a osobní lékař papeže) popsal v knize „De Motu Cordis et Aneurysmatibus“ historii rodiny, kde se po 4 generace vyskytovala choroba, projevující se příznaky dnes popisovanými u AVC (palpitace, dilatace a aneurysmata PK, srdeční selhání, náhlá smrt) (4). Původně byla AVC považována za vrozenou vývojovou vadu a označována za dysplazii (5). Pozdější výzkumy potvrdily, že jde o geneticky podmíněnou chorobu, nikoli o vrozenou fokální absenci myokardu PK a pojem „dysplazie“ v názvu choroby ztratil opodstatnění. V roce 1995 byla tato chorobná jednotka Světovou zdravotnickou organizací zařazena mezi primární kardiomyopatie (6). Vzhledem k tomu, že fenotyp choroby je značně heterogenní a zahrnuje i formy postihující převážně levou komoru (LK), či obě komory, bylo doporučeno užívat širší název arytmogenní kardiomyopatie (7,8). Nejnověji pak byla arytmogenní kardiomyopatie/dysplazie pravé komory (ARVC/D) společnostmi Heart Rhythm Society (HRS) a European Heart Rhythm Association (EHRA) přejmenována na arytmogenní ventrikulární kardiomyopatii (AVC) (9).

ETIOPATOGENEZE

AVC je geneticky podmíněnou chorobou mezibuněčných spojení (10,11). Její příčinou jsou mutace genů kódujících proteiny interkalárního disku (IKD), především desmozomů (12). Změněné proteiny, vzniklé na podkladě genových mutací, podmiňují ultrastrukturální abnormity desmozomů, vedou k jejich remodelaci, zkrácení, fragmentaci a k rupturám IKD (5,13). Ztráta integrity desmozomů může podstatně ovlivnit i další mezibuněčné spoje, jak gap junctions (nexy, které metabolicky i elektricky propojují cytoplazmu sousedních buněk), tak sodíkové membránové kanály. To vše pak vede ke snížení mechanické i elektrické stability myokardu a ke vzniku komorových arytmií ještě před rozvojem zjevného strukturálního poškození (14-16). Rozpojení poškozených IKD napomáhá těžká fyzická námaha. Faktické rozpojení kardiomyocytů (KMC) vede k buněčné smrti cestou apoptózy i nekrózy, doprovázené chronickým zánětem s lymfocytární infiltrací v intersticiu (17,18). Zánik KMC je provázen také jejich progresivní fibrolipomatózní náhradou (19). Tyto histologické změny vytvářejí podmínky pro fenomen reentry (krouživý vzruch) a opožděnou aktivaci komor, spouštějící komorové arytmie (8). Matthes et al. (20) prokázali studií buněčných kultur epikardiálních buněk ze srdcí novorozených potkanů postrádajících gen pro plakophilin-2 (PKP2) zvýšenou rychlost migrace a proliferace těchto buněk a vyslovili hypotézu, že desmozomální mutace mohou vést k myokardiální infiltraci fibroblasty a adipocyty z epikardu. To by bylo v souladu s již prokázaným poznatkem, že fibrolipomatózní infiltrace u AVC postupuje směrem od epikardu k endokardu (8,20). Některé studie naznačovaly též možnou souvislost mezi AVC a virovými, či bakteriálními myokarditidami. Prevalence virového genomu v endomyokardiálních biopsiích (EMB) u pacientů s AVC se udává 0 - 75 %, ale kauzální vliv virů na rozvoj AVC je obtížné prokázat (8,21,22).

MORFOLOGICKÉ PROJEVY, PODTYPY CHOROBY

Dříve byla rozlišována lipomatózní a fibrolipomatózní varianta choroby (23). V recentní literatuře se toto rozdělení neobjevuje a mezi patognomonickými znaky choroby je uváděna fibrolipomatózní náhrada zaniklých KMC. V současné době se uvádějí 3 podtypy (9): 1) klasická AVC s pravostrannou dominancí. PK může být dilatovaná, její stěna ztenčená i zesílená, s drobnými aneurysmaty. Fibrolipomatózní infiltrace progreduje směrem od epikardu k endokardu, někdy je až transmurální, trámčina a papilární svaly však nebývají postiženy (24,25). Časnější rozvoj a maximum změn je v PK obvykle popisováno v tzv. trojúhelníku dysplazie, tedy ve vtokovém traktu subtrikuspidálně, ve výtokovém traktu (right ventricular outflow tract, RVOT) a v hrotu (26). Tento trojúhelník je v současnosti zpochybňován s tím, že k výraznému rozvoji histopatologických změn v hrotu dochází až v pozdních stadiích pravostranné formy (27). 2) biventrikulární AVC je charakterizována časným rozvojem patologických změn v obou komorách současně a v pokročilém stadiu je spojena se systolickou dysfunkcí a dilatací obou komor, s obrazem městnavého srdečního selhávání. 3) AVC s levostrannou dominancí se projevuje časnými histopatologickými změnami v LK, zatímco globální funkce PK není narušená (28-30).

KLINICKÉ PROJEVY

Obvyklou primomanifestací AVC je buď NSS, nebo komorová tachyarytmie, která má u klasické pravostranné AVC původ v PK a morfologii bloku levého raménka Tawarova (LBBB) (31,32). Levostranná AVC se může projevovat komorovou tachykardií (KT) s původem v LK, s morfologií bloku pravého raménka Tawarova (RBBB). Biventrikulární AVC pak může mít morfologii bloku obou Tawarových ramének (30).

Polymorfní KT, či fibrilace komor s letálními následky se zpravidla objevují v latentní fázi choroby, setrvalá monomorfní KT spíše v pokročilejších stádiích, kdy jsou vytvořeny podmínky pro makroreentry (8). AVC může progredovat v těchto fázích: 1) latentní forma, 2) zjevné arytmie, 3) selhání PK, 4) selhání obou komor s progresivní dilatací komor, která může imitovat dilatovanou kardiomyopatii (33,34).

DIAGNOSTIKA

V roce 1994 byla zavedena diagnostická kritéria pro in vivo diagnostiku, vyžadující kvalitativní posouzení těchto parametrů: 1) globální nebo regionální dysfunkce a strukturální poškození, 2) tkáňová charakterizace stěny, 3) repolarizační abnormity, 4) depolarizační abnormity a poruchy vedení, 5) arytmie a 6) rodinná anamnéza. Modifikace kritérií v roce 2010 zvýšila jejich diagnostickou senzitivitu při zachování specificity zavedením kvantitativních parametrů pro zobrazovací metody (magnetická rezonance), EMB (tab. 1) a EKG, a také začleněním genetické analýzy (35,36). Histopatologické změny byly už zmíněny v úvodu. Diagnosticky nejdůležitější je průkaz signifikantní „replacement“ fibrózy, resp. fibrolipomatózní náhrady myokardu (obr. 1). Diagnózu nelze opřít o pouhou lipomatózní infiltraci svaloviny! V některých případech jsou přítomny i degenerativní změny KMC a lymfocytární a histiocytární infiltráty. V oblastech s fibrolipomatózní náhradou lze na reziduálních KMC pozorovat také buněčnou hypertrofii a pyknózu jader (7,23). Imunohistochemická (IHC) analýza není v současné době rutinní a diagnózu spolehlivě prokazující metodou. Proto nelze dát ani doporučení, jaká škála vyšetření by měla být rutinně prováděna při podezření na AVC. Byla provedena řada studií s odlišnými výsledky. Např. Tavora et al. prokázali jen mírný nebo dokonce žádný pokles exprese proteinů mezibuněčných spojů (plakoglobin, plakophilin, desmoplakin, connexin-43, N-cadherin) ve vzorcích s AVC oproti negativním kontrolám a nezjistili ani signifikantní rozdíly v imunoreaktivitě mezi pravou a levou komorou. Současně připouštějí, že na výsledcích studie se mohla do jisté míry podílet použitá metodika. Uvádějí ale zajímavý poznatek, když využili průkaz a rovnoměrnost pozitivity desminu jako kontrolu fixace tkáně (37). Naopak Kwon et al. prokázali, že IHC analýza plakoglobinu má relativně vysokou senzitivitu i specificitu, jako jedinou metodu k průkazu diagnózy AVC ji ale použít nelze (38).

DOPORUČENÍ K POST MORTEM DIAGNOSTICE

S ohledem na výše uvedené rozdíly ve výsledcích IHC metod, které mohou mít podklad nikoli ve fenotypu, ale i v metodologii analýzy, lze pro postmortální diagnostiku doporučit fixaci celého, standardními postupy odpitvaného srdce v pufrovaném formolu, který na rozdíl od formolu kyselého umožňuje delší uchování tkáňových antigenních struktur pro eventuální pozdější opakování, či rozšíření IHC analýzy a je výhodnější i pro analýzu genetickou. V každém případě je nejvhodnější odebrat vzorky z fixovaného srdce již po několikadenní fixaci a převést materiál do parafinových bločků, což umožní zachovat antigenicitu tkáně po dobu podstatně delší než při uložení ve fixačním mediu.

DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA

Škála chorobných jednotek, které je třeba vyloučit in vivo, je poměrně široká a zahrnuje i změny, které post mortem buď nejsou postižitelné, protože jde o záležitosti funkční (zejména poruchy srdečního rytmu), nebo je lze naopak pitvou dobře ozřejmit a přestávají pak být diferenciálně diagnostickým problémem (např. patologie trikuspidální chlopně, pravokomorový infarkt myokardu či defekt septa síní aj. (39). Okruh chorobných jednotek, které mohou činit potíže v nekroptické diagnostice je tedy o něco užší než in vivo, přesto je ale diferenciální diagnóza AVC obtížná a je nutné postupovat velmi opatrně, aby nedošlo k mylné interpretaci, nadhodnocení či podhodnocení jednotlivých histopatologických nálezů. Nepochybně je nutné odlišit myokarditidu, je-li to možné. Obrovskobuněčná myokarditida a myokarditida při sarkoidóze může být imunohistochemicky neodlišitelná od AVC, naopak virová myokarditida nezpůsobuje redistribuci plakoglobinu v interkalárním disku (40). Uhlova anomálie je někdy považována za jednotku příbuznou AVC. Jde o kongenitální fokální absenci parietálního myokardu PK, zejména v infundibulu, takže stěnu v postiženém místě tvoří pouze endokard s epikardem. Oproti AVC se projevuje už v dětském věku, a to městnavým srdečním selháním (7,41). Levostrannou formu AVC je třeba odlišit od idiopatické myokardiální fibrózy. tj. difuzní intersticiální i „replacement“ fibrózy, postihující zejména zadní stěnu LK za současné nepřítomnosti koronární aterosklerózy a jiných morfologických abnormit (8). U adipositas cordis (cor adiposum) je lipomatóza subepikardiální, s maximem anterolaterálně podél ostré hrany a prakticky s nepřítomností tuku na spodní stěně komor. Množství tuku stoupá s tělesnou hmotností; větší množství tukové tkáně je u žen než u mužů (42). Lipomatózní infiltrace myokardu PK: určité množství tukové tkáně v myokardu vmezeřené mezi svazky KMC je ve volné stěně PK považováno za normální nález, zejména anterolaterálně a apikálně. Hranice mezi tukovou a svalovou tkání je obvykle ostrá, nebo jen lehce setřená (23).

GENETIKA

Ve více než 60 % případů AVC byly prokázány mutace genů pro desmozomální proteiny (desmocollin-2, desmoglein-2, desmoplakin, junkční plakoglobin, plakophilin-2) (36). U menší části pacientů s fenotypem AVC byly prokázány i genové mutace pro non-desmozomální proteiny: transformační růstový faktor β, transmembránový protein 43, desmin, titin, lamin A/C, α-3-catenin a fosfolamban (40,43-49) (tab. 2) Doposud bylo uváděno 12 typů AVC dle genových mutací (3,50). Databáze Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM, www.omim.org) v roce 2015 uvádí i typ 13. Souhrn dosud známých typů AVC - viz tab. 3.

TERAPEUTICKÉ MOŽNOSTI

Kauzální léčba AVC neexistuje. U všech pacientů je nutná restrikce fyzické aktivity. Léčba se po potvrzení diagnózy odvíjí od klinické stratifikace rizika. Základními terapeutickými strategiemi jsou prevence náhlé smrti a léčba srdečního selhání, k čemuž lze využít farmakoterapii antiarytmiky, katetrovou ablaci, implantabilní kardioverter - defibrilátor (ICD) a v krajních případech transplantaci srdce (51). Experimentálně byla ověřena účast komplementu na progresi choroby. U myší s fenotypem AVC, které měly buď nulové alely pro desmin a receptor pro C5a složku komplementu, nebo nulovou alelu pro desmin a C5a složka komplementu u nich byla inhibována farmakologicky, bylo prokázáno zřetelné zlepšení srdečních funkcí, arytmií, histopatologických nálezů i přežití po vytrvalostní námaze (52).

ZÁVĚR

Navzdory dobře propracované diagnostice AVC in vivo zůstává mnoho otazníků, co je nepodkročitelným minimem pro stanovení této diagnózy post mortem, zejména u pacientů, kde je po této stránce neznámá či zcela němá anamnéza. Za základní kámen k postavení diagnózy lze považovat histopatologické změny, postižitelné ve světelné mikroskopii klasickými barvicími metodami a imunohistochemií (obr. 1,2), popřípadě i genetické vyšetření zajištěného materiálu. Taktéž pečlivý diferenciálně diagnostický rozbor je zde značně důležitý, neboť po potvrzení diagnózy AVC by měl následovat klinický i genetický screening příbuzných.

PODĚKOVÁNÍ

Práce byla podpořena projekty Prvouk P36 a SVV 260 047 Univerzity Karlovy v Praze.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Zkratky

ARVC/D - arytmogenní kardiomyopatie/dysplazie pravé komory

AVC - arytmogenní ventrikulární kardiomyopatie

EMB - endomyokardiální biopsie

IHC - imunohistochemie

IKD - interkalární disk

KMC - kardiomyocyty

KT - komorová tachykardie

LK – levá komora srdeční

NSS - náhlá srdeční smrt

PK – pravá komora srdeční

PKP2 - plakophilin-2

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Petr Tomášek

Ústav soudního lékařství 2. LF UK a Nemocnice Na Bulovce,

Budínova 2, 180 81 Praha 8

tel.: +420266083437

fax: +420266083450

e-mail: petr.tom@seznam.cz