Individualizované dávkování vankomycinu u geriatrických pacientů

Overview

Východiska a cíle: Farmakoterapie u seniorů vyžaduje individuální přístup zohledňující multimorbiditu pacientů, polypragmazii, vyšší riziko nežádoucích účinků, změny farmakokinetiky a farmakodynamiky. Terapeutické monitorování koncentrací léčiv umožňuje individualizaci dávkování s cílem snížit toxicitu a maximalizovat účinnost léčby. Při terapii vankomycinem je doporučováno rutinně provádět terapeutické monitorování jeho koncentrací. Podle doporučení Rybaka et al. z roku 2009 je pro terapeutické monitorování koncentrací vankomycinu dostačující monitorovat pouze údolní koncentrace, přičemž tato doporučení uvádějí vyšší cílová rozmezí.

Cílem této práce bylo popsat terapeutické monitorování vankomycinu u geriatrických (≥ 65 roků) a negeriatrických pacientů, zhodnotit adekvátnost úprav dávkování založených výhradně na naměřených údolních koncentracích (v porovnání s metodou využívající farmakokinetické modelování s výpočtem AUC) a určit kovariáty umožňující předpovědět optimální iniciální udržovací dávkování vankomycinu u seniorů.

Metodika: Byla provedena retrospektivní analýza všech koncentrací vankomycinu změřených během pětiletého období u pacientů léčených intravenózně vankomycinem ve Fakultní nemocnici Olomouc. Hemodialyzovaní pacienti byli vyloučeni. Koncentrace byly zhodnoceny podle uvedených doporučení a následně s využitím farmakokinetického modelování a výpočtem hodnot AUC₂₄.

Výsledky: Ve studii bylo zhodnoceno celkem 1 458 koncentrací, což představovalo 799 jednotlivých monitorování vankomycinu provedených u 380 pacientů. Nejčastější indikací pro vankomycin byla sepse (41,6 % pacientů). Méně citlivé etiologické agens s hodnotou MIC > 1 mg/l bylo identifikováno u 16,7 % pacientů. Iniciální empirické dávkování bylo optimální ve 37,8 % případů.

Úprava dávkování podle uvedených doporučení Rybaka et al. by se shodovala s doporučením podle farmakokinetického modelování v 65 % případů monitorování. V 19,1 % případů byly údolní koncentrace pod terapeutickým rozmezím podle doporučení Rybaka et al. z roku 2009 navzdory tomu, že hodnoty AUC₂₄/MIC byly dostatečné (≥ 400); v dalších 6,1 % případů by byly supraterapeutické koncentrace klasifikovány jako optimální.

Iniciální dávkování vankomycinu bylo u 62,9 % pacientů 1 g každých 12 hodin, za optimální by však bylo považováno pouze u 32,1 % pacientů. Zatímco pro 48 % pacientů v negeriatrické kohortě by optimální dávkování bylo vyšší (3–4 g denně), pro 56 % geriatrických pacientů by za optimální bylo považováno dávkování nižší (do 1,5 g denně).

Ve farmakokinetickém modelu byla odhadovaná glomerulární filtrace nejvýznamnějším kovariátem umožňujícím tvorbu dávkovacího nomogramu.

Závěr: Úprava dávkování vankomycinu založená na hodnocení pouze údolních koncentrací bez farmakokinetické analýzy může být neadekvátní a vést k supraterapeutickému dávkování u více než čtvrtiny pacientů. Jednoduchý nomogram využívající odhadovanou glomerulární filtraci může zvýšit procento empiricky správně dávkovaných pacientů.

Klíčová slova:

vankomycin – farmakokinetika – farmakodynamika – modelování – TDM – koncentrace – senior

ÚVOD

Infekční choroby představují významný zdroj morbidity a mortality u geriatrické populace. Senioři mají zvýšené riziko infekcí nejen v domácím prostředí a v ústavech ošetřovatelské péče, ale jsou oproti mladší populaci také častěji ohroženi nozokomiálními infekcemi. V těchto případech je mnohdy indikováno podání vankomycinu, který má nezastupitelné místo v terapii infekcí vyvolaných meticilin-rezistentními kmeny stafylokoků, včetně Stafylococcus aureus (MRSA), a v empirické terapii grampozitivních infekcí při nemožnosti užití jiných antibiotik [1, 2].

Řada fyziologických i patologických procesů vyvolává u seniorů změny farmakokinetiky (PK) a farmakodynamiky (PD), které je třeba respektovat při individualizaci dávkování jakožto nedílné součásti racionální farmakoterapie. Důležitým nástrojem umožňujícím v určitých případech optimalizaci dávkování je terapeutické monitorování koncentrací léčiv (Therapeutic Drug Monitoring, TDM), jehož cílem je zvýšit účinnost léčby a zároveň minimalizovat její toxicitu. TDM pomáhá i redukovat náklady na léčebnou péči a v případě antibiotik může omezit rozvoj bakteriální rezistence [3]. Stanovení koncentrace léčiva v krvi je předpokladem pro určení PK parametrů u konkrétního pacienta, na základě kterých je pak možné pomocí PK modelování predikovat optimální individuální dávkování s ohledem na klinickou indikaci. Po případné úpravě dávkování může být provedena kontrola plazmatických koncentrací k potvrzení správnosti predikce.

Při systémové terapii vankomycinem se rutinní provádění TDM ukázalo být účelné a ve svém důsledku ekonomicky výhodné a je jednoznačně doporučováno [4, 5]. Z farmakokineticko-farmakodynamického hlediska je účinnost vankomycinu závislá na expozici. Prediktorem účinnosti je poměr velikosti plochy pod křivkou koncentrace v závislosti na čase (Area Under the concentration-time Curve, AUC) vůči minimální inhibiční koncentraci (MIC) vyvolávajícího patogena. Za cílovou je považována hodnota indexu AUC₂₄/MIC ≥ 400 mg ∙ h/l, vycházející z animálních studií a klinických studií s bakterémií a pneumonií vyvolanou MRSA kmeny [6, 7] a bývá extra-polována i pro další klinické indikace a patogeny citlivé k vankomycinu [4, 8]. Jelikož výpočet AUC₂₄/MIC je obtížný a pro běžnou klinickou praxi nevhodný, pro optimalizaci dávkování vankomycinu se využívá měření plazmatických koncentrací před (údolní koncentrace, C_min) a po podání (vrcholová koncentrace, C_max) infuze, přičemž doporučená rozmezí těchto koncentrací jsou odvozena z cílových hodnot parametru AUC₂₄/MIC.

V roce 2009 byla na základě společné iniciativy expertů amerických společností infektologů a farmaceutů vydána doporučení pro TDM vankomycinu u dospělých (dále doporučení Rybaka et al. z roku 2009) [7]. Jejich cílem byla standardizace používání vankomycinu a jeho monitorování ve světle stále narůstající rezistence patogenů. Zásadní inovací bylo doporučení monitorovat pouze C_min s cílovým rozmezím 15–20 mg/l v případě invazivních infekcí a/nebo méně citlivých patogenů a 10–15 mg/l v ostatních případech. To zvedlo nesouhlasnou vlnu v odborných kruzích, kdy někteří autoři namítali, že hodnota C_min je nespolehlivým prediktorem AUC₂₄ a tento přístup vystaví pacienty neúměrně vysokému dávkování s vyšším rizikem toxicity [9–11].

Cílem této práce bylo:

a) popsat samotnou praxi TDM vankomycinu ve Fakultní nemocnici Olomouc (FNOL),

b) zhodnotit adekvátnost úprav dávkování založených výhradně na naměřených hodnotách C_min (v porovnání s metodou využívající PK modelování s kalkulací hodnot AUC₂₄),

c) určit optimální individuální dávkování vankomycinu a identifikovat kovariáty (vysvětlující proměnné) využitelné pro jeho predikci u seniorů.

METODIKA

Terapeutické monitorování vankomycinu ve FNOL

Byla provedena retrospektivní analýza všech plazmatických koncentrací vankomycinu stanovených v průběhu 5 let (leden 2012 až prosinec 2016) u pacientů léčených intravenózně podávaným vankomycinem ve FNOL. Vylučovacími kritérii byla nemožnost zjištění doby odběru s ohledem na dobu podání antibiotika, nedostupnost demografických a klinických údajů potřebných k interpretaci koncentrací vankomycinu a náhrada funkce ledvin v době měření, ať už kontinuálními metodami či intermitentní hemodialýzou.

Z elektronické dokumentace byla získána tato demografická a klinická data pacientů nezbyná pro TDM: věk, výška, tělesná hmotnost, hodnota sérového kreatininu a odhadované glomerulární filtrace, klinická indikace pro vankomycin včetně pravděpodobného vyvolávajícího agens s jeho citlivostí (hodnotou MIC zjištěnou standardní mikrodiluční metodou), dávkování vankomycinu a den antibiotické terapie, kdy byla koncentrace vankomycinu měřena. Následně byla data anonymizována a dále již anonymně zpracovávána. V případě, kdy byla koncentrace měřena před i po podání antibiotika, bylo toto hodnoceno jako jedno terapeutické monitorování.

Studie byla schválena Etickou komisí FNOL č. 183/14 a proběhla v souladu s etickými principy Helsinské deklarace. Všechna data byla získána z nemocničního informačního systému. Odběry vzorků k měření koncentrací byly prováděny na základě indikace ošetřujícího lékaře jako součást standardní péče o pacienty. Vzhledem k non-intervenčnímu retrospektivnímu designu studie nebyl písemný informovaný souhlas požadován.

Adekvátnost úpravy dávkování vankomycinu na základě hodnot C_min

Aktuální dávkování u daného pacienta bylo klasifikováno podle doporučení Rybaka et al. z roku 2009 s ohledem na koncentraci antibiotika, indikaci a citlivost etiologického agens, a to vždy jako subterapeutické, optimální, anebo supraterapeutické. Následně bylo provedeno u každého pacienta PK modelování s využitím 2-kompartmentového modelu vankomycinu v baysovském programu MW\Pharm++ (verze 1.4, Mediware, Praha) k určení hodnot indexu AUC₂₄/MIC v den monitorování (cílové rozmezí 400–700 mg . h/l pro MIC ≤ 1 mg/l, resp. AUC₂₄ 600–800 pro MIC > 1 mg/l) a aktuální dávkování bylo opět klasifikováno do jedné z uvedených kategorií s přihlédnutím k tomu, zda již bylo dosaženo rovnovážného stavu. Byla hodnocena shoda mezi těmito přístupy.

Určení optimálního dávkování vankomycinu

S využitím programu MW\Pharm++ bylo u každého pacienta určeno optimální udržovací dávkování, které by vedlo k cílovým hodnotám AUC₂₄/MIC. Optimální dávkovací režim pro každého pacienta byl nejprve stanoven se zohledněním MIC konkrétního patogena. Následně byl stanoven i pro teoretickou normalizovanou hodnotu MIC = 1 mg/l k očištění od vlivu lokální epidemiologické situace, přičemž jednotlivé dávky byly voleny tak, aby odpovídaly komerčně dostupným přípravkům (0,5 g a 1 g) a aby dávkovací intervaly respektovaly běžně užívanou praxi (6, 8, 12 a 24 h).

Tato data získaná na základě farmakokinetického modelování byla poté zdrojem pro mnohorozměrnou lineární regresi testující výše uvedené demografické a klinické charakteristiky pacientů s cílem identifikovat ty kovariáty, které v klinické praxi za použití jednoduchého nomogramu zvýší pravděpodobnost výběru optimálního dávkování u geriatrické populace.

Statistické metody

K testování normality distribuce dat byl použit Kolmogorovův-Smirnovův test; normálně distribuovaná data pak byla hodnocena pomocí nepárového t-testu, data s nenormálním rozložením pomocí Mannova--Whitneyova U-testu. K identifikaci odlehlých hodnot byl použit Dixonův Q-test. Chí-kvadrát test byl použit k testování ordinálních dat. Hodnoty P < 0,05 byly považovány za signifikantní pro všechny testy. Pro všechny tři cíle byla provedena subanalýza pro negeriatrickou (< 65 let) a geriatrickou (≥ 65 let) populaci.

VÝSLEDKY

Terapeutické monitorování vankomycinu ve FNOL

Během sledovaného období bylo stanoveno celkem 2 054 plazmatických koncentrací vankomycinu, z nichž s ohledem na vstupní a vylučovací kritéria bylo do naší studie zařazeno 1 458 koncentrací, což představovalo 799 jednotlivých monitorování provedených u 380 pacientů. U 17 pacientů jsme zaznamenali během sledovaného období opakovanou terapii vankomycinem s měřením koncentrací; každý cyklus terapie byl hodnocen zvlášť.

V našem souboru bylo 63,4 % mužů a 36,6 % žen (P < 0,001). U negeriatrické kohorty bylo zastoupení mužů 69,2 % vs. 30,8 % žen (P < 0,001); u geriatrických pacientů 58,7 % mužů vs. 41,3 % žen (P = 0,09). Základní charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce 1.

Nejčastější indikací pro podávání vankomycinu byla suspektní či prokázaná sepse/bakterémie, a to u 41,6 % pacientů. Následovaly infekce kůže a měkkých tkání (15 %), artritida/osteomyelitida (12,1 %), pneumonie (7,6 %) a endokarditida (7,3 %). Etiologické agens (včetně stanovení MIC vankomycinu) bylo identifikováno u 89,7 % pacientů (tab. 2); u 16,7 % pacientů šlo o méně citlivé agens s hodnotou MIC > 1 mg/l, přičemž MRSA kmen s MIC > 1 mg/l byl identifikován pouze v jednom případě. Celkově MRSA kmeny představovaly 6,2 % všech izolátů. V případě méně citlivých patogenů (MIC > 1 mg/l) dosáhlo 43 % pacientů terapeutických koncentrací (optimální AUC). Mezi negeriatrickou a geriatrickou kohortou nebyly statisticky významné rozdíly v zastoupení jednotlivých klinických diagnóz a patogenů (P > 0,05) s výjimkou zastoupení kmenů s MIC > 1 mg/l, kde byl rozdíl na hranici významnosti (19,2 % vs. 12,0 %; P = 0,048).

U téměř dvou třetin pacientů (62,9 %) bylo úvodní dávkování vankomycinu 1 g každých 12 hodin. Druhým nejčastějším režimem byl 1 g každých 8 hodin (14,7 %). Další dávkovací režimy, které se vyskytovaly alespoň u 5 % pacientů, byly 1 g každých 24 hodin (7,1 %), 0,5 g každých 8 hodin (6,1 %) a 0,5 g každých 12 hodin (5,5 %). Jiná dávkovací schémata byla užita sporadicky. Vankomycin byl vždy podáván intermitentní infuzí. Pouze jedenácti pacientům byla podána nasycovací dávka.

Koncentrace vankomycinu byla poprvé monitorována nejčastěji druhý (28,7 %), třetí (26,8 %) a čtvrtý (17,6 %) den terapie s průměrem 4,1 ± 3,2 dne. Ojediněle bylo zaznamenáno první měření koncentrací i 20., 21. a 23. den terapie.

Adekvátnost úpravy dávkování vankomycinu na základě hodnot C_min

Podle doporučení Rybaka et al. z roku 2009 založených na hodnocení pouze údolních koncentrací by bylo dávkování v době monitorování kategorizováno jako subterapeutické v 40,7 % případů, optimální u 23,2 % a supraterapeutické u 36,2 %. S využitím PK modelování pomocí softwaru MW/Pharm++ a kalkulací hodnot AUC₂₄/MIC by bylo dávkování označeno za subterapeutické u 24,4 % monitorování, za optimální u 37,8 % a u zbylých 37,8 % za supraterapeutické (P < 0,001) – obrázek 1.

Kategorizace dávkování (a tedy doporučení zvýšit, ponechat či snížit dávkování u konkrétního pacienta) vycházející z doporučení Rybaka et al. z roku 2009 byla shodná s těmi založenými na PK predikci a kalkulaci hodnot indexu AUC₂₄/MIC v 65 % monitorování. V případě neshody měl přístup založený na monitorování pouze C_min tendenci spíše podhodnocovat skutečnou expozici vankomycinu: v 19,1 % ze všech monitorování byly hodnoty C_min pod minimálním cílem navrženým uvedenými doporučeními (dávkování by bylo označeno za subterapeutické) navzdory tomu, že expozice vankomycinu byla dostatečná (AUC₂₄/MIC bylo ≥ 400). V dalších 6,1 % případů by byly supraterapeutické koncentrace klasifikovány jako optimální (přístup založený na C_min by nerozpoznal předávkování). Tendence doporučení Rybaka et al. z roku 2009 podhodnocovat reálnou expozici vankomycinu byla nezávislá na věku pacienta, jak ukazují tabulky 3a-c.

Při hodnocení založeném na odhadované AUC₂₄/MIC byly zaznamenány statisticky významné rozdíly v procentuálním zastoupení jednotlivých kategorií u negeriatrické a geriatrické kohorty pacientů. U negeriatrické populace by bylo dávkování označeno za subterapeutické, optimální, a supraterapeutické u 41,2 %, 34,7 % a 24,0 % monitorování, na rozdíl od geriatrické kohorty, u které byla zastoupení následující: 12,1 %, 40,0 % a 47,8 % (P < 0,001) – obrázek 2.

Určení optimálního dávkování vankomycinu

Četnosti reálně podaných dávkovacích režimů u negeriatrické a geriatrické kohorty se významně nelišily (P = 0,10) – obrázek 3. Nejčastějším předepsaným dávkovacím režimem byl 1 g každých 12 hodin, který byl indikován ošetřujícím lékařem u 62,9 % pacientů. Toto dávkování by však vedlo k optimální expozici při zohlednění citlivosti identifikovaného patogena pouze u 32,1 % pacientů.

Graf na obrázku 4 ukazuje srovnání četností optimálních dávkovacích režimů modelovaných pro standardizovanou MIC = 1 mg/l v geriatrické a negeriatrické kohortě, kde jsou již rozdíly zřetelné a statisticky významné (P < 0,001), četnosti dávkovacích režimů pro standardizovanou MIC byly srovnatelné s četností zohledňující reálné MIC [data nezobrazena]. Pro obě kohorty je nejčastěji používané dávkování optimální jen ve třetině případů, ale zatímco pro téměř polovinu (48 %) pacientů v negeriatrické populaci by optimální dávka byla vyšší, tj. 1 g každých 8 nebo 6 hodin, pro nadpoloviční většinu populace geriatrické (56 %) se naopak jako optimální jeví dávka nižší (0,5 g každých 8, 12 nebo 24 hodin). Dávkovací režim 1 g každých 6 hodin nebyl použit u žádného geriatrického pacienta, a stejně tak by v této kohortě nebyl považován za optimální ani v jednom případě.

Z mnohorozměrné lineární regresní analýzy dat vyplynulo, že na farmakokinetiku vankomycinu měl významný vliv (P < 0,05) věk, pohlaví, výška pacienta a jeho renální funkce; odhadovaná glomerulární filtrace však byla jednoznačně nejvýznamnějším kovariátem (P < 0,001). Iterativním procesem byly ve statistickém modelu eliminovány kovariáty, které nezlepšovaly predikci dávkování, a byly potvrzeny následující vazby: poddávkovaní pacienti byli mladší a vyšší (a to i v rámci obou kohort); šlo o confounding přes odhadovanou glomerulární filtraci (mladší pacienti měli vyšší glomerulární filtraci) a přes pohlaví (ženy byly menší a měly nižší glomerulární filtraci). Hmotnost nehrála významnou roli ve statistickém modelu.

Graf na obrázku 5 ukazuje pro jednotlivé dávkovací režimy rozmezí hodnot odhadované glomerulární filtrace jako surogát clearance kreatininu geriatrických pacientů, u kterých by daný režim vedl k optimální expozici vankomycinu. Na základě kvantifikace popsané závislosti mezi odhadovanou glomerulární filtrací a optimálním dávkováním byl odvozen nomogram pro volbu iniciálního dávkování vankomycinu u geriatrických pacientů, který je uveden v tabulce 4. Interní validace nomogramu ukázala schopnost predikce adekvátního dávkování 50–80 % v závislosti na přísnosti nastavení cílových hodnot PK/PD parametru.

DISKUSE

Infekce představují závažné komplikace u geriatrických pacientů a významně se podílejí na mortalitě. Tito pacienti mají oslabený imunitní systém, vyšší prevalenci komorbidit a snížené fyziologické rezervy nutné pro boj s infekcí. Přibližně jedna ze sedmi hospitalizací u seniorů je právě z důvodu infekce. Oproti mladším pacientům bylo u geriatrických pacientů pozorováno významně vyšší riziko rozvoje některých nozokomiálních infekcí (ventilátorové pneumonie, sekundární bakterémie či uroinfekce v terénu permanentního močového katétru); senioři, zejména institucionalizovaní, mají až pětinásobně zvýšené riziko kolonizace a následné infekce kmeny MRSA [1, 12, 13]. Vankomycin je v těchto situacích mnohdy lékem volby.

Terapeutické monitorování vankomycinu bylo původně zavedeno jako metoda sloužící k redukci toxicity. Později byla potvrzena další výhoda, a sice možnost zvýšit účinnosti antibiotika a omezit rozvoj rezistence. Výsledky metaanalýzy z roku 2013 ukázaly, že u pacientů, u kterých bylo prováděno TDM vankomycinu, byla terapie signifikantně častěji klinicky úspěšná a také riziko nefrotoxicity bylo u těchto pacientů signifikantně nižší než u non-TDM skupin [4]. Terapeutické monitorování vankomycinu může také výrazně zkrátit dobu do dosažení cílových koncentrací, snížit počet odběrů a zkrátit délku léčby vancomycinem i délku nemocničního pobytu [8, 14]. Z literárních údajů vyplývá, že empirické dávkování vede k dosažení cílových terapeutických koncentrací pouze u přibližně 40 % pacientů [15, 16], podobně jako se ukázalo v naší práci. Individualizace iniciálního dávkování a rutinní provádění TDM tak mohou zvýšit šance na dosažení cílových hodnot a zkrátit čas k tomu potřebný.

Mezi odbornou veřejností panuje shoda, že z PK/PD hlediska je nejlepším prediktorem účinnosti vankomycinu poměr AUC₂₄/MIC s cílovou hodnotou indexu ≥ 400 mg . h/l pro pneumonie a bakterémie/sepse vyvolané kmeny MRSA [7]. Pro jiné patogeny a klinické indikace vankomycinu jsou data méně robustní a cílová rozmezí tak jasně stanovena nebyla a jsou stále předmětem debat; řada prací uvádí rozmezí stejná [4, 8]. Výpočet AUC není jednoduchý, vyžaduje opakované měření koncetrací léčiva v krátkých časových odstupech s následným určením hodnoty AUC pomocí lineárně-trapezoidální metody. Alternativně lze na základě jedné až dvou změřených koncentrací s vysokou přesností odhadnout AUC, vyžaduje to však buď znalost PK rovnic, nebo optimálně dostupnost bayesovského softwaru, který využívá populační PK modelování [10]. Citovaná skupina amerických expertů proto ve svých doporučeních uvádí, že dávkování vankomycinu by se mělo řídit podle C_min, neboť tento parametr může dobře nahradit AUC a je jednodušší jej určit [7]. Je však potřeba si uvědomit, že C_min je jedním bodem na koncentrační křivce na konci dávkovacího intervalu, zatímco AUC odráží průběh celé této křivky, který nemůže samotná C_min popsat [10].

Neely et al. provedli PK/PD modelování vankomycinu a zjistili, že predikce AUC jen podle C_min podhodnotila skutečnou AUC o 25 % a s ohledem na interindividuální variabilitu farmakokinetiky u pacientů může být toto číslo v reálné praxi ještě vyšší. Autoři dále uvádějí, že přibližně 50–60 % dospělých pacientů s normálními renálními funkcemi může dosahovat požadovaného parametru AUC₂₄/MIC ≥ 400 mg . h/l i při hodnotách C_min < 15 mg/l, a pokud by u nich bylo dávkování upravováno pouze podle změřených C_min, mohli by být vystaveni zbytečně vysokým koncentracím s vyšším rizikem toxicity. Autoři se totiž domnívají, že nejen účinnost vankomycinu je závislá na expozici, ale pravděpodobně i toxicita; její riziko signifikantně narůstá při AUC₂₄ > 700 mg . h/l [11]. V naší práci byly za supraterapeutické považovány hodnoty indexu AUC₂₄/MIC > 700 mg . h/l u kmenů s hodnotami MIC ≤ 1; u méně citlivých kmenů potom AUC₂₄ > 800 mg . h/l [8, 17].

U geriatrických pacientů byl ve studii Fukumoriho et al. pozorován vyšší výskyt nefrotoxicity při C_min > 15 mg/l, a podle autorů by proto u geriatrických pacientů údolní koncentrace tuto hodnotu neměly přesahovat vůbec [18]. Výsledky dalších klinických studií [8, 15, 19] jsou v souladu se závěry výše zmíněné simulační PK studie [11]. Výsledky naší studie také podporují hypotézu, že hodnocení adekvátnosti aktuálního dávkování jen podle změřených C_min bez provedení prediktivní PK analýzy může být zavádějící. Během přípravy manuskriptu byla publikována Rybakem et al. nová doporučení, která od úprav dávkování vankomycinu výhradně podle hodnot C_min již odrazují [17].

V reálné praxi je navíc koncentrace před podáním antibiotika mnohdy odebírána v nestandardní čas, což může vést k neadekvátním úpravám dávkování, je-li změřená koncetrace porovnávána s rozmezím stanoveným striktně pro hodnoty údolních koncentrací [8, 11].

Výhodou parametru AUC₂₄/MIC je také lepší individualizace PK/PD cíle podle lokální epidemiologické situace či individuální citlivosti identifikovaného patogenu. K výběru odpovídající dávky, která s maximální pravděpodobností povede k dosažení stanoveného cíle, je však potřeba zohledit inter- a intraindividuální variabilitu farmakokinetiky vankomycinu u konkrétního pacienta [20].

Distribuční objem vankomycinu závisí na celkové tělesné hmotnosti. Populace seniorů je značně heterogenní, co se hmotnosti a tělesné stavby týče, což ztěžuje volbu správného dávkování. V naší studii nebyl potvrzen vliv hmotnosti na optimální dávkování, což je poněkud v rozporu s teoretickými předpoklady a také s doporučeními pro dávkování vankomycinu (např. [7], souhrny údajů o přípravku [SPC], řada nomogramů), ve kterých vystupuje clearance kreatininu/glomerulární filtrace a hmotnost pacienta. Pravděpodobně je za tento výsledek zodpovědné zkreslení (confounding) prostřednictvím dalších kovariátů, které s hmotností souvisejí (věk, výška, glomerulární filtrace), vzájemné vazby viz výše.  

Geriatrická anorexie a malnutrice a také řada komorbidit může u starších pacientů vést ke snížení sérové koncentrace albuminu a tím ke zvětšení distribučního objemu a prodloužení poločasu vankomycinu [21]. S ohledem na charakter zdrojových dat nebylo možné v naší studii vliv sérové koncentrace albuminu na dosažení PK/PD cíle hodnotit.

Renální vylučování je hlavní cestou eliminace vankomycinu; změny renálních funkcí vyvolané věkem a/nebo komorbiditami pacienta mají tedy na farmakokinetiku vankomycinu významný vliv. Obecně lze očekávat u seniorů až 3násobně prodloužený eliminační poločas vankomycinu oproti mladším pacientům [1]. V naší studii byly renální funkce představované hodnotami odhadované clerance kreatininu faktorem nejlépe predikujícím optimální dávkování u konkrétního pacienta. V odborné literatuře je často diskutována otázka, jak hodnotit clearance kreatininu/glomerulární filtraci a zda vůbec je tato vhodným parametrem k posouzení renálních funkcí, obzvláště u nestabilních pacientů, pacientů s extrémní tělesnou hmotností a u seniorů. V naší nemocnici byla v době studie a zčásti stále je standardní metodou užívanou pro odhad glomerulární filtrace rovnice Modification of Diet in Renal Disease, která patří mezi nejběžněji používané, přestože má své limitace [22].

V roce 2018 došlo k aktualizaci SPC léčivých přípravků s obsahem vankomycinu, především co se týká dávkování u dospělé a pediatrické populace. Pro populaci geriatrickou však v SPC žádná doporučení nejsou, přestože je s ohledem na výše diskutované zřejmé, že tito pacienti vyžadují specifický přístup, což naše závěry potvrzují. Hlavním cílem naší práce bylo najít spolehlivou metodu pro určení iniciálního udržovacího dávkování vankomycinu u seniorů, která by zároveň byla co nejjednodušší a uživatelsky přívětivá a použitelná v běžné klinické praxi.

Nasycovací dávky nebylo s ohledem na charakter zdrojových dat možné hodnotit. Velikost nasycovací dávky nicméně primárně závisí na tělesné hmotnosti a je nezávislá na eliminačních parametrech, její určení je tedy v klinické praxi snazší.

Interní validace nomogramu ukázala dobrou schopnost predikce udržovacího dávkování vedoucího k dosažení PK/PD cíle. Následujícím krokem je ověření schopnosti našeho nomogramu predikovat vhodné dávkování na simulované populaci vytvořené pomocí metody Monte Carlo s využitím vhodného populačního modelu a poté prospektivní validace v klinické studii.

ZÁVĚR

Předkládaná práce si kladla za cíl popsat TDM vankomycinu ve Fakultní nemocnici Olomouc, porovnat dvě metody individualizace dávkování podle změřených koncentrací a konečně najít jednoduchý, dostatečně přesný návod pro výběr iniciálního udržovacího dávkování vankomycinu pro geriatrickou populaci pacientů, který by zvýšil šance dosažení terapeutických koncentrací antibiotika v prvních dnech terapie.

Stejná dávka pro všechny je stále zažitou praxí při terapii vankomycinem. Takřka dvě třetiny všech pacientů byly léčeny dávkou 1 g každých 12 hodin, ačkoli tato by byla optimální pouze pro polovinu z nich. Pro nadpoloviční většinu všech geriatrických pacientů by bylo optimální dávkování nižší, u poloviny mladších pacientů naopak vyšší než 2 gramy za den.

Doporučení Rybaka et al. z roku 2009 mají tendenci podhodnocovat skutečnou expozici vankomycinu a často vedou k neadekvátně vysokému dávkování. Přes jejich jednoduchost je tedy nelze považovat za dostatečně spolehlivou alternativu k volbě dávkování pomocí parametru AUC₂₄/MIC.

Na farmakokinetiku vankomycinu mají nejvýznamnější vliv renální funkce, i když vliv věku, pohlaví a výšky pacienta je také významný. Celkově bylo iniciální empirické dávkování optimální jen ve 37,8 % případů. Jednoduchý a uživatelsky příjemný nomogram využívající odhadovanou glomerulární filtraci má potenciál zvýšit procento empiricky správně dávkovaných pacientů až na dvojnásobek.

Zpracováno s institucionální podporou grantu MZ ČR – RVO (FNOL, 00098892) a AZV 17-31540A. Výsledky práce byly zčásti prezentovány na 17^th European Congress of Internal Medicine ve Wiesbadenu, Německu, 2018 a na 14^th International Congress of the European Geriatric Medicine Society v Berlíně, Německu, 2018.

Autoři děkují MUDr. Martině Machačové, MUDr. Tereze Vavříkové, MUDr. Tereze Filipi a RNDr. Jitce Proškové za asistenci při sběru dat.

Do redakce došlo dne 28. 4. 2020.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Hana Suchánková, Ph.D.

II. interní klinika – gastroenterologická a geriatrická FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

779 00 Olomouc

e-mail: hana.suchankova@fnol.cz