Kalcifikovaná aortální stenóza – zánětlivé onemocnění

Adresa pro korenspondenci:
Prof. MUDr. Ivo Šteiner, CSc.
Fingerlandův ústav patologie LF UK a FN
Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové
tel.: 495 832 611
e-mail: zakovam@lfhk.cuni.cz

V rozvinutých zemích je kalcifikovaná aortální stenóza (KAS) nejčastější chlopenní vadou v dospělosti a indikací k náhradě chlopně protézou (1).

V minulých letech jsme publikovali několik prací o dílčích histologických rysech KAS (2 – 6); zde chci podat jejich souhrn.

KAS je známa přes 250 let. Během této doby prošel názor na její etiopatogenezi řadou změn. Nejprve se uvažovalo o úloze revmatické horečky. Ta i dnes hraje roli v rozvojových zemích, v západním světě však došlo ve druhé polovině 20. století k jejímu dramatickému poklesu; odhad incidence je zde 1 případ na 100 tisíc obyvatel. Již ve čtyřicátých letech 19. století byla zaznamenána tendence dvojcípé aortální chlopně ke kalcifikaci a v roce 1904 popsal Mönckeberg KAS u starých lidí.

Pomineme-li revmatickou etiologii (zde byly hlavním mechanismem stenózy srůsty komisur), setkáváme se dnes se dvěma základními typy KAS – stařecký („sklerotický“), s normální třícípou aortální chlopní, a dále na podkladě vrozené malformace, většinou dvojcípé, vzácněji jednocípé chlopně (obr. 1). U obou typů je stenóza způsobená rigiditou kalcifikovaných cípů a tedy omezenou dilatací ústí při systole; komisury jsou volné (nesrostlé).

Stařecký typ KAS se vyskytuje většinou u osob nad 75 roků věku a s prodlužující se délkou života jej přibývá. U osob nad 75 roků je jeho prevalence více než 5 % populace. Je častější u mužů než u žen (poměr 2 – 4:1). Dvojcípá aortální chlopeň se vyskytuje u 1 – 2 % populace, u mužů 2 – 3x častěji než u žen. Prakticky všechny dvojcípé chlopně se dříve či později komplikují fibrokalcifikací a vznikem KAS, většinou ve věku pod 65 roků.

Echokardiografisté rozlišují aortální sklerózu a aortální stenózu. Skleróza je charakterizována nepravidelným ztluštěním, drobnými kalcifikacemi a sníženou pohyblivostí cípů. Její prevalence je ve věku 65 – 74 roků 20 %, ve věku 75 – 84 r. 35 % a ve věku nad 85 r. 48 % (1). U stenózy jsou kalcifikace větší, uzlovité, typicky na aortální ploše cípů směrem do Valsalvových sinusů.

Normální průměr aortálního ústí je asi 20 mm a jeho plocha je 3 – 4 cm2. Při KAS dochází k redukci ústí o 0,1 – 0,3 cm2/rok. Symptomy KAS se objevují při ústí menším než 1,1 cm2. Tlakový gradient je při takové stenóze i větší než 40 mm Hg (1). Zatímco symptomatické stenózy stařecké jsou operovány většinou v 8. – 9. dekádě života, stenózy na podkladě dvojcípé chlopně se vyvíjejí dříve a k operaci dochází většinou již v 6. – 7. dekádě. Příčinou časnější kalcifikace je zde zřejmě zvýšený mechanický stres, s následnou endoteliální dysfunkcí bikuspidní chlopně. Mechanismus vzniku kalcifikace je zřejmě u obou typů KAS shodný.

Obr. 1. Chirurgicky resekované kalcifikované aortální chlopně: (A) trojcípá (stařecká stenóza); (B) dvojcípá.

Oba typy jsou přibližně stejně časté. KAS je v naprosté většině případů vadou izolovanou, tj. ostatní chlopně nejsou postiženy.

U 30 – 50 % pacientů s KAS je současný výskyt ICHS. Obě tyto choroby mají shodné rizikové faktory (1).

Přejděme nyní k histologii KAS. Prací na toto téma není mnoho. Je to dáno jednak tím, že někteří chirurgové resekované „kamenné“ cípy zlikvidují, jednak praxí, že dostane-li se materiál k patologům, ti často omezí vyšetření na makroskopické – počet a uspořádání cípů a z toho určení geneze vady. V naší nemocnici je tradičně výborná spolupráce kardiochirurgů s patology. K vyšetření se nám dostává vše co chirurg resekoval, v daném případě aortální cípy, spolu se základními klinickými daty. My odebereme z každého poloměsíčitého cípu 1 – 2 vzorky, kolmé na jeho délku. Po důkladném odvápnění jsou řezy barveny standardně HE a v případě studií i metodou elastika – Van Gieson a imunohistochemií.

Ač „kamenná“ tkáň zdánlivě žádnou zvláštní histologii neslibuje, opak je pravdou; kromě fibrózy a kalcifikací jsou zde cévy, zánětlivá celulizace a v řadě případů i metaplastická kost / chrupavka (obr. 2).

Vaskularizace. Normální srdeční chlopně jsou avaskulární. Zavedení IHC protilátky D2-40 umožnilo do té doby prakticky nemožné rozlišení cév krevních a lymfatických (7). V naší studii 28 případů KAS (2) jsme ve všech prokázali přítomnost CD31 pozitivních/D2-40 negativních krevních cév a ve 14 případech i D2-40 pozitivních lymfatik (obr. 3). Krevní cévy byly typicky tenkostěnné, nepravidelného tvaru, někdy až sinusoidní. Lokalizovány byly hlavně v sousedství uzlů kalcifikace a pod povrchem cípů. Lymfatické cévy byly obdobného vzhledu, nepravidelně distribuované. V častosti a charakteru cév nebyl rozdíl mezi oběma typy KAS. Původ cév není jasný, zřejmě vznikají in situ (neovaskularizace).

Obr. 2. Chronický zánětlivý infiltrát a vaskularizace (HE x 150).

Obr. 3. D2-40 pozitivní lymfatické a negativní krevní cévy (x 150).

Zánětlivý infiltrát. Chronická zánětlivá celulizace v cípech KAS je velmi častá; v naší sestavě 178 (3) případů byla prokázána ve 151 (84,8 %). Pro imunohistologickou studii jsme z nich vybrali 15 s intenzivním infiltrátem (>100 buněk / HPF). V 9 z nich šlo o typ o stařecký (třícípá chlopeň) s průměrným věkem 74,3 r., a v 6 o typ s dvojcípou chlopní s průměrným věkem 65,0 r. V sestavě bylo 11 mužů a 4 ženy. Ve všech případech byly chlopenní cípy vaskularizované. V buněčném infiltrátu byly přítomny lymfocyty, plazmatické buňky, CD68 pozitivní histiocyty a žírné buňky (obr. 4). Jednotlivé typy buněk byly kvantifikovány / HPF.

Mezi T lymfocyty převažovaly CD4 nad CD8. Mezi B lymfocyty lehce převažovaly CD20 nad CD79α. U plazmocytů převažovaly BJL (lambda) nad BJK (kappa). U CD138 pozitivních plazmocytů bylo složení: 24 % IgA, 20 % IgD, 41 % IgG (včetně 11 % IgG4) a 15 % IgM. Tento nález nesplňoval kritéria pro zařazení KAS do IgG4 sklerotizujícího systémového onemocnění. Složení infiltrátu bylo obdobné u obou typů KAS (trojcípá a dvojcípá chlopeň).

Obr. 4. Imunohistochemie buněčného infiltrátu; všechny obrázky pocházejí ze stejného místa jako obr. 2 (x 150).

Žírné buňky. V sestavě 56 případů KAS (39 mužů a 17 žen, prům. věku 68,7 r.)(4) byly v polymorfním infiltrátu CD117 (c-kit) pozitivní žírné buňky přítomny ve všech, v počtu 1 – 90 (medián 24). Byly lokalizovány nepravidelně, ve všech vrstvách cípů, i na jejich endoteliálním povrchu (obr. 5). V 19 z případů (33,9 %) byla v chlopni zastižena metaplastická kost / chrupavka. Statistikou byly prokázány signifikantní rozdíly v počtu žírných buněk mezi KAS trojcípé chlopně (medián 20) a dvojcípé chlopně (medián 40) a rovněž mezi chlopněmi s metaplazií (medián 42) a bez metaplazie (medián 20).

Jako kontrola bylo vyšetřeno 12 normálních aortálních chlopní z pitev osob věku 26 – 69 r. (prům. 56,2 r.). Počty žírných buněk v nich byly 4 – 21 (medián 11). Je diskutována možná účast žírných buněk v patogeneze KAS.

Kostní metaplazie. Během let 1999 – 2006 jsme vyšetřili celkem 1177 chirurgicky resekovaných srdečních chlopní s kalcifikovanou vadou, převážně aortálních (5). Z nich ve 128 (10,9 %) (119 aortálních a 9 mitrálních) byla zastižena metaplazie; šlo 84x jen o kost, 25x jen o chrupavku a 19x o obě, s obrazem enchondrální osifikace (obr. 6). Ložiska měla velikost většinou 1 – 2 mm, největší mělo 13 mm.

Z uvedených 119 případů KAS bylo 81 mužů (prům. věk 62,3 r.) a 38 žen (prům. věk 68,1 r.). Vada byla typu stařeckého 57x (prům. věk 68,4 r.), s malformovanou chlopní 38x (prům. věk 62,1 r.), porevmatického 7x a nejasného 17x.

Uzavírali jsme, že metaplastický proces má úzký vztah k procesu kalcifikace.

Topografie změn v cípech chlopně. K zatím poslední práci o KAS (6) nás vedl dlouhodobý poznatek, že přítomnost, resp. intenzita změn je v jednotlivých poloměsíčitých cípech často i výrazně rozdílná. Aby bylo možno změny lokalizovat, označovali nám kardiochirurgové resekované cípy kovovými klipy: levý cíp – 1 klip, pravý cíp – 2 klipy, nekoronární (zadní) cíp – bez klipu (obr. 7). Takto jsme v letech 2019 – 2021 vyšetřili 100 případů KAS, jen stařeckého typu – trojcípá chlopeň. Šlo o 78 mužů a 22 žen, celkem s mediánem věku 73 r. S výjimkou jediného, měli všichni pacienti alespoň jeden rizikový faktor; byli léčeni pro hypertenzi (92), dyslipidémii (85) či diabetes (51).

Ze změn jsme subjektivně semikvantitativně (0 – +++) hodnotili makroskopicky kalcifikaci a histologicky vaskularizaci a zánětlivý infiltrát, a dále event. přítomnost metaplastické kosti / chrupavky. Statistika prokázala, že levý cíp byl signifikantně méně kalcifikovaný ve srovnání s pravým (p=0,03) a marginálně méně ve srovnání s nekoronárním (p=0,08). Levý cíp, ve srovnání s pravým, byl rovněž marginálně méně vaskularizovaný (p=0,09) a marginálně méně zánětlivě infiltrovaný (p=0,09). Metaplastická osifikace byla prokázána v 18 cípech od 15 pacientů. Celkem překvapivě byla nejčastěji (8x) v jinak nejméně postiženém levém cípu; v pravém byla 6x a v nekoronárním 4x.