'PATOLOGIE GIT
Authors:
O. Daum
Published in:
Čes.-slov. Patol., 57, 2021, No. 3, p. 134
Category:
Monitor
... ztráta exprese SFRP1 by mohla být markerem maligní progrese gastrointestinálního stromálního tumoru
Gastrointestinální stromální tumor (GIST) je prototypem nádoru s nejistým biologickým chováním. Přestože se pomalu chýlí ke konci první čtvrtina 21. století, stanovení rizika jeho agresivního chování (a tedy i indikace cílené terapie) se stále opírá o velikost nádoru a mitotický index, s přihlédnutím k jeho lokalizaci. Znepokojivé na tom není ani tak to, že jde z metodického hlediska o parametry z doby Virchowovy (což tradicionalistu naopak potěší), ale fakt, že jde pouze o odhad založený na statistické analýze patologicko-klinických korelací. Je tedy pochopitelné, že jsou stále hledány potenciální markery maligního zvratu GIST, které by umožnily přesněji řídit jeho klinický management.
Současné znalosti o molekulární progresi GIST jsou založeny na vícestupňovém modelu, podle něhož je (v SDHB-pozitivních GIST) iniciální genetickou alterací aktivační mutace genu KIT (nebo PDGFRA), která je přítomná již v tzv. mikroGIST (definovaných jako subklinické nádory menší než 1 cm). Tyto časné léze mohou buď podlehnout involuci, nebo v důsledku akumulace dalších alterací genomu dále růst. V časné fázi jejich růstu jsou detekovány zejména monosomie chromozomů 14 a 22, později i ztráta 1p a 15q. V další fázi dochází ke ztrátě 9/9p, kde je lokalizován tumor-supresorový gen CDKN2A kódující proteiny p16 a p14, které se oba (i když jiným mechanismem) podílí na regulaci buněčného cyklu. Následná ztráta kontroly nad buněčným cyklem vede ke zvýšené proliferaci a také prohlubující se genetické nestabilitě s akumulací dalších genetických a epigenetických změn detekovaných často v maligních/metastatických GIST. Jako kritická se tedy jeví zejména inaktivace CDKN2A, kterou je však obtížné detekovat, protože in situ hybridizace nepatří mezi rutinní diagnostické metody a imunoexprese p16 a p14 zase nemusí reflektovat ztrátu CDKN2A, protože je ovlivňována řadou dalších faktorů. Spolehlivý marker svědčící pro progresi v high grade GIST tedy dosud chybí.
Pozoruhodnou snahu o jeho nalezení představuje současná studie 101 GIST, zahrnujících i 19 tzv. bifázických GIST, které obsahovaly jak low-, tak i high grade komponentu, což je pravděpodobně morfologickým korelátem časné fáze transformace v high grade maligní nádor. Komplexním vyšetřením zahrnujícím imunohistochemii, profily genové exprese, detekci chromozomálních aberací a alterací počtu kopií genů, s následnou statistickou analýzou bylo zjištěno, že hlavním molekulárním znakem high grade GIST byla downregulace SFRP1 projevující se i snížením až ztrátou exprese kódovaného proteinu (SFRP1, secreted frizzled-related protein 1), který interferuje s Wnt signalizací a plní tak tumor-supresorovou funkci. Protože redukce exprese tohoto genu zjevně nesouvisela s počtem jeho kopií ani se změnami jeho sekvence, je pravděpodobně způsobena epigeneticky. Vzhledem k významné asociaci downregulace SFRP1 s upregulací EZH2 (enhancer of zeste homolog 2), jehož proteinový produkt metylací histonu H3 způsobuje represi transkripce určitých genů, domnívají se autoři, že právě tato modifikace histonů je příčinou epigenetické inaktivace SFRP1.
Potvrdí-li další studie, které by bylo vhodné provést na větších souborech a v ideálním případě obohatit i o korelaci s klinickým chováním nádoru, předpokládanou asociaci ztráty imunoexprese SFRP1 s časnou fázi high grade transformace GIST a tím pádem i její možný prognostický význam, snad bychom konečně mohli v GIST přestat počítat mitózy a odhodit složitou tabulku s prognostickými skupinami podle WHO. Pokud se tedy také podaří vyrobit protilátku proti SFRP1, která bude použitelná i v rutinním diagnostickém provozu.
Sources
Liang et al. Loss of SFRP1 expression is a key progression event in gastrointestinal stromal tumor pathogenesis. Hum Pathol 2021; 107(1): 69-79.
Labels
Anatomical pathology Forensic medical examiner ToxicologyArticle was published in
Czecho-Slovak Pathology
![Issue 3](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/00ff8c97a9a7162bea1b0cc069be9996.jpeg)
2021 Issue 3
Most read in this issue
- Next generation sequencing – a science tool or routine pathology?
- Molecular testing in endometrial carcinoma (Joint recommendation of Czech Oncological Society, Oncogynecological Section of the Czech Gynecological and Obstetrical Society, Society of Radiation Oncology, Biology and Physics, and the Society of Czech Pathologists)
- Doporučení pro testování PD-L1: metodika testování a reportování výsledků Verze_1 (17. 5. 2021)
- Review of tumor infiltrating lymphocytes assessment in breast cancer in routine diagnostic practice