ACTH dependentní Cushingův syndrom

Prevalence endogenního Cushingova syndromu je v evropské populaci nízká, v pediatrické populaci není známa. Vzhledem ke svému raritnímu výskytu se Cushingův syndrom řadí mezi vzácná onemocnění, avšak pacientovi přináší vyšší morbiditu a v některých případech i mortalitu. Diferenciální diagnostika hyperkortizolismu je široká a může vyžadovat i náročné vyšetřovací postupy.

Kazuistikou našeho pacienta prezentujeme raritní ACTH dependentní Cushingův syndrom, jeho diferenciální diagnostiku a léčbu.

Klíčová slova:
ACTH dependentní Cushingův syndrom, hyperkortizolismus

ÚVOD

Prevalence endogenního Cushingova syndromu (CS) v evropské populaci je 1:26 000, roční incidence 1:1 400 000 až 1:400 000 [1], v pediatrické populaci není obecně známa [2]. Vzhledem ke svému raritnímu výskytu se CS řadí mezi vzácná onemocnění [3]. Diferenciální diagnostika hyperkortizolismu je však široká a může vyžadovat i náročné vyšetřovací postupy.

Kazuistikou našeho pacienta prezentujeme raritní, dosud etiologicky neuzavřený, adrenokortikotropní hormon (ACTH) dependentní CS, jeho diferenciální diagnostiku a léčbu.

KAZUISTIKA

Šestnáctiletý chlapec byl odeslán na naši kliniku k vyloučení hyperkortizolismu pro vznik výrazných purpurových strií. Dvanáct měsíců před přijetím pacient zaznamenal výrazný nárůst hmotnosti (cca 10 kg během čtyř měsíců), při následném cíleném snižování váhy se objevily četné strie, v posledním roce dále pozoroval úbytek svalů lýtek a paží, jiné obtíže negoval.

Jedná se o pacienta s normální perinatální anamnézou, dosud dobře prospívajícího s řádnou profylaxí, negativní alergologickou a farmakologickou anamnézou, minimální nemocností, není ve sledování odborného lékaře, hospitalizován dosud nebyl. Žije v úplné rodině, studuje střední školu, rekreačně sportuje, návykové látky neužívá. Otec pacienta se od dospělosti léčí pro arteriální hypertenzi, matka i sourozenci (bratr a sestra) jsou zdrávi, ostatní rodinná anamnéza je nevýznamná.

Při vstupním fyzikálním vyšetření dominovaly četné purpurové strie v axilární, abdominální, lumbální, gluteální a popliteální oblasti, dále byly patrné mírné projevy akné na zádech, ostatní somatický nález byl v mezích normy s následujícími antropometrickými parametry – výška 180,7 cm (52. percentil), váha 78,6 kg (87. percentil), body mass index 24,1 kg/m² (88. percentil) a obvod pasu 94 cm (97. percentil).

Laboratorní vyšetření prokázalo normální krevní obraz a základní biochemické parametry, včetně parametrů acidobazické rovnováhy, z hypofyzárních hormonů FSH, LH, PRL, TSH a STH byly v referenčním rozmezí, SD skóre IGF-I -3,29, testosteron v normě. Ultrazvukové vyšetření prokázalo normální sonografické nálezy na břišních orgánech, ledvinách, nadledvinách, štítnici a testes. Během hospitalizace byla zaznamenána mírná arteriální hypertenze (95.–99. percentil) s nočním poklesem. Ranní sérová koncentrace kortizolu byla v referenčním rozmezí, avšak byl narušen cirkadiánní rytmus kortizolu bez nočního poklesu (noční kortizolémie 463–612 nmol/l). Vzhledem k těmto nálezům suspektních z hyperkortizolismu byl proveden dexametazonový supresní test s nízkou dávkou dexametazonu (low-dose dexamethasone suppression test, LDDST), po kterém nedošlo k poklesu ranní kortizolémie (358 nmol/l). Hyperkortizolismus též opakovaně potvrdily zvýšené hodnoty odpadů volného kortizolu v moči za 24 hodin (3482–4884 nmol/den). Hodnoty sérové koncentrace ACTH se opakovaně pohybovaly mezi 42,3–61,3 pg/ml, t.j. nevykazovaly supresi. Všechny výše uvedené nálezy svědčily pro ACTH dependentní CS.

Vysokodávkovaný dexametazonový supresní test (high-dose dexamethasone suppression test, HDDST) prokázal pokles ranního kortizolu pod 50 %, což odpovídá hypofyzární nadprodukci ACTH. Opakované zobrazení mozku magnetickou rezonancí neprokázalo patologický nález v hypotalamo-hypofyzární oblasti. Pacientovi byla následně provedena bilaterální katetrizace sinus petrosi inferiores (BIPSS) se stimulací kortikoliberinem (CRH), při které nebyl zjištěn koncentrační gradient ACTH. Vzhledem k těmto nálezům suspektních z ektopické nadprodukce ACTH byla provedena další vyšetření, která etiologii (resp. zdroj ACTH) neprokázala (stanovení chromograninu A a kyseliny indoloctové, oktreotidová scintigrafie, magnetická rezonance nadledvin a retroperitonea, PET/CT). Jednoznačná příčina, která by napomohla v rozhodování o eventuální chirurgické léčbě, zůstává zatím nejasná.

Klinický stav našeho pacienta je stacionární, bez nápadnějšího cushingoidního habitu, pouze přetrvávají strie a hraniční hypertenze. Nicméně pro přetrvávající laboratorní hyperkortizolismus byla zahájena léčba perorálním karbegolinem (Dostinex^©). Tento dopaminový agonista je v České republice registrován k léčbě hyperprolaktinémie, navíc však suprimuje sekreci ACTH (byť použití z této indikace zůstává off-label). Pacient léčbu dobře toleruje, na současné dávce došlo jen k nevýznamnému ovlivnění hormonální aktivity (hormonální aktivitu v čase shrnuje graf 1). Pacient zůstává v naší péči s pravidelnou monitorací hormonální aktivity, kontrolními zobrazovacími vyšetřeními, monitoringu krevního tlaku, kardiologického sledování a denzitometrie.

DISKUSE

CS je stav způsobený nadbytkem glukokortikoidů v organismu s raritním výskytem v pediatrické populaci, přesná prevalence ani incidence není známa. U pacientů vede k vyšší morbiditě i mortalitě. Hyperkortizolismus vede k mnoha klinickým příznakům, které lze vysvětlit vystupňovanými fyziologickými účinky glukokortikoidů. Nemocní mají zvýšenou chuť k jídlu, která vede k nárůstu hmotnosti s centrální obezitou, tuk se však ukládá i subkutánně v oblasti obličeje („měsícovitý obličej“) či krku („býčí šíje“), nadbytek glukokortikoidů v organismu stimuluje katabolické pochody, dochází k proteolýze a atrofizaci končetinových svalů (až s rozvojem steroidní myopatie). Vzhledem k supresi tvorby kolagenu vznikají typické purpurové strie, kůže atrofizuje a stává se vulnerabilní, nalézáme hirsutismus či akné. Arteriální hypertenze je dána mineralokortikoidním účinkem glukokortikoidů v jejich nadbytku, inzulinorezistence vede k poruše glukózové tolerance až tzv. steroidnímu diabetu. Glukokortikoidy též inhibují proliferaci osteoblastů a snižují střevní absorpci kalcia, tím vzniká osteopenie či osteoporóza, často komplikovaná frakturami. V době růstu se rozvine výrazná růstová retardace. Nápadná může být zvýšená frekvence infekcí. Nadbytek kortizolu též negativně ovlivňuje centrální nervový systém a vede k psychogenní symptomatice (emoční labilita, depresivní porucha). U dívek se objevují poruchy menstruačního cyklu až amenorea [4].

CS lze rozdělit podle původu glukokortikoidů na exogenní a endogenní, či dle ACTH dependence na dva základní typy. U ACTH dependentního CS lze detekovat nadprodukci ACTH centrálně či ektopicky. ACTH independentní CS vzniká při autonomní nadprodukci z nadledvin nebo iatrogenně při dlouhodobé kortikoterapii [5]. Etiologii endogenního CS shrnuje tabulka 1 [6, 7].

Konfirmační diagnostika CS zahrnuje opakované 24hodinové odpady volného kortizolu v moči, vyšetření cirkadiánního rytmu sekrece kortizolu (zásadní je sérová noční kortizolémie, kdy hodnota pod 50 nmol/l diagnózu CS takřka vylučuje) a LDDST (tab. 2) [8]. LDDST lze provést ve zkráceném režimu, kdy se pacientovi podá ve 23.00 perorálně dexametazon v dávce pro malé děti 0,3 mg/m², u starších dětí 1 mg, následující den se v 8.00 stanoví ranní kortizolémie. Klasický dvoudenní LDDST se provádí opakovaným podáváním 0,5 mg dexametazonu v šestihodinových intervalech v časech 6.00, 12.00, 18.00 a 24.00 během dvou dnů, třetí den se stanoví v 8.00 ranní sérová kortizolémie. Interpretaci výsledků LDDST shrnuje tabulka 3 [9].

K rozlišení ACTH dependentní a independentní formy slouží vyšetření ranního plazmatického ACTH (minimálně ve dvou odběrech), kdy suprese koncentrace pod 5 ng/l svědčí pro ACTH independentní CS, koncentrace nad 10 ng/l svědčí spíše pro ACTH dependentní CS. Metodou volby pro vizualizaci hypotalamo-hypofyzární oblasti je magnetická rezonance. HDDST se u malých dětí téměř neprovádí, výjimečně u větších dětí. Provedení je obdobné jako u LDDST, avšak s dávkou 8 mg dexametazonu, následně se porovnává ranní kortizolémie před a po podání dexametazonu – hodnoty pod 50 % výchozích hodnot svědčí pro hypofyzární nadprodukci ACTH, hodnoty nad 50 % svědčí pro nadprodukci ektopickou. Limitací HDDST je nízká senzitivita i specificita. Pokud se nepodaří vizualizovat adenom hypofýzy, slouží kortikoliberinová BIPSS k rozlišení hypofyzární a ektopické nadprodukce ACTH a zároveň i k lokalizaci (mediálně či laterálně) mikroadenomu [9]. Při nálezech svědčících pro ektopickou nadprodukci ACTH je nutno pátrat po zdroji této paraneoplazie (CT, PET-CT, scintigrafie). Při podezření na ACTH independentní CS se provádí CT nebo MR vyšetření nadledvin [6]. Zjednodušený diagnostický algoritmus shrnuje schéma 1 [6, 10].

Léčba CS spočívá v odstranění zdroje nadprodukce kortizolu (transnazální resekce hypofýzy, unilaterální adrenalektomie, bilaterální adrenalektomie se používá výjimečně jako symptomatická léčba v případech závažného ACTH dependentního CS bez nálezu primárního ektopického zdroje nebo při neúspěchu léčby primárního nádoru). Konzervativní farmakologická léčba je vyhrazena pro situace, kdy není možné primární příčinu odstranit, nejčastěji užívané jsou blokátory steroidogeneze (ketokonazol, metyrapon) či blokátory produkce ACTH (analoga somatostatinu, karbegolin) [11].

ZÁVĚR

Endogenní CS je v dětském věku obecně velmi vzácný. Kazuistika poukazuje na náročnost jeho diferenciální diagnostiky. U dětí do věku cca 7 let lze očekávat především ACTH independentní CS, nejpravděpodobněji adenom či karcinom nadledvin. U starších dětí se příčiny začínají více blížit spektru podobnému u dospělých, tj. přibývá ACTH dependentních CS (především mikroadenomy hypofýzy).

Příčiny v ektopické produkci ACTH jsou velmi vzácné i u adolescentů a dospělých. V našem případě se přes náročný vyšetřovací program nepodařilo zdroj kortikotropní aktivity prokázat. Bude-li konzervativní léčba u našeho pacienta úspěšná a hormonální aktivita přetrvávat, budeme v léčbě nadále pokračovat až do eventuálního prokázání a odstranění jejího zdroje.

Korespondující autor:

MUDr. Jan David

Klinika dětí a dorostu

Fakultní nemocnice Královské Vinohrady

a 3. lékařská fakulta Univerzity Karlovy

Šrobárova 1150/50

100 34 Praha 10

e-mail: jan.david@fnkv.cz