Neketotická hyperglycinémie: případ závažné kongenitální hypotonie diagnostikovaný magnetickou rezonancí

Autoři uvádějí kazuistiku donošeného novorozence s příznaky hypotonie progredující do respirační insuficience s nutností umělé plicní ventilace.

V rámci komplexní diagnostiky bylo provedeno vyšetření magnetickou rezonancí (MR) včetně MR spektroskopie, jež vyslovilo podezření na neketotickou hyperglycinémii, což bylo potvrzeno metabolickým vyšetřením a posléze průkazem genetické mutace.

Autoři popisují vrozené metabolické onemocnění s nepříznivou prognózou, které je poměrně vzácné, jeho příčiny, průběh a terapii. V rámci diagnostiky je zdůrazněna role magnetické rezonance.

Klíčová slova:
neketotická hyperglycinémie, magnetická rezonance – MR, magnetická rezonanční spektroskopie – MRS, metabolické vady

Úvod

Těžká kongentální hypotonie progredující do respiračního selhání s nutností umělé plicní ventilace s fyziologickými hodnotami základních biochemických parametrů není častým jevem v klinické praxi. V námi publikovaném případě výsledky vyšetření magnetickou rezonancí spolu s EEG stanovily konečnou diagnózu dříve než výsledky metabolického vyšetření.

Hyperglycinémie je charakterizovaná zvýšenou koncentrací glycinu v plazmě [1, 2].

Ketotická hyperglycinémie se vyskytuje při řadě poruch metabolismu aminokyselin (např. při propionové, methylmalonové či izovalerové acidémii, při deficienci b-ketothiolázy) a jiných organických kyselin v rámci acidózy a ketózy. Při včasné diagnostice a správně vedené terapii nevede ketotická hyperglycinémie k ovlivnění psychomotorického vývoje [11].

Neketotická hyperglycinémie – glycinová encefalopatie je vrozené, autozomálně recesivně vázané onemocnění zasahující do odbourávání aminokyseliny glycinu. Důsledkem metabolické poruchy je ukládání glycinu v orgánech. Jako hlavní symptomy jsou uváděny epilepsie, apnoické pauzy, hypotonie, později hypertonie [2].

Příčiny onemocnění je možno vystopovat na několika genech. Nejčastější variantou (70–75 % postižených) je postižení genu kódujícího P protein (glycindekarboxyláza) a vázaného na chromozom 9 (9p24.1), další postižené geny jsou na 3. chromozomu (3p21.31) postižení T proteinu (aminometyltransferázy) a na 16. chromozomu (16q23.2) postižení H proteinu (tzv. glycine claevage systém H-proteinu) [3, 4, 12].

Neketotická hyperglycinémie byla poprvé popsána v roce 1963 americkým pediatrem Charltonem Mabrym [14]. Frekvence onemocnění je uváděna 2:100 000 [1], s vyšším výskytem v severním Švédsku v oblasti kolem finských hranic. Onemocnění se nejčastěji manifestuje již v prvním týdnu života (85 % postižených).

Diagnostika

EEG: obraz „burst supression“ – obraz diskontinuity, možnost výskytu epileptiformních elementů.

Magnetická rezonance prokáže opožděnou myelinizaci a abnormálně zvýšený T2 signál bílé hmoty, jejíž objem je redukován; častou doprovodnou anomálií je dysgeneze kalózního tělesa. Více specifickým nálezem je snížená difuze patologicky změněné a vakuolizované bílé hmoty, typicky popisovaná v zadních raménkách capsula interna, pallidech a laterálních jádrech thalamů, případně také v dorzálních partiích mezencefala a pontu [10]. Je důležité vědět, že tento významný patologický, nikoliv však zcela specifický nález na difuzně vážených obrazech v průběhu onemocnění regreduje, což se vysvětluje splýváním mikrovakuol v bílé hmotě do větších cyst, které naopak difuzi usnadňují. MR spektroskopie nabízí ještě specifičtější nález patologicky zvýšených hladin glycinu v mozkové tkáni. Peak glycinu se při MR spektroskopii nachází na 3,56 ppm, kde se nachází i peak myoinozitolu. Proto je nutné při MR spektroskopii použít sekvenci s dlouhým echo časem TE, kde myoinozitol již nedává měřitelný signál a tak je možné oba metabolity od sebe odlišit. Správně provedené a interpretované MR vyšetření doplněné o MR spektroskopii tedy může v případě neketotické hyperglycinémie zcela neinvazivně poskytnout velmi přesnou a specifickou diagnostickou informaci [10].

Biochemické stanovení aminokyselin v plazmě a likvoru potvrdí diagnózu [2, 6, 7, 11]. Je však nutno doplnit genetické vyšetření pro potvrzení mutace jednoho z výše uvedených genů [3, 4].

Klinický průběh

U infantilní formy je přítomen hypotonus, mentální a motorická retardace, později dominuje epilepsie.

Terapie

U těžkých neonatálních forem je častá nutnost respirační podpory. Speciální výživa chudá na aminokyseliny s dostatkem esenciálních aminokyselin, vitaminů, mastných kyselin a kalorií [5].

Natrium benzoát je používán k vázání glycinu v plazmě. Vysoká dávkování 250–750 mg/kg/den benzoátu sodného během prvních dvou let zlepšuje průběh onemocnění a intelekt. Bohužel benzoát sodný často způsobuje potíže zažívacího traktu a dlouhodobé podávání má za důsledek nedostatek karnitinu. Karnitin je proto nutno substituovat a monitorovat hladiny.

NMDA receptor antagonisty (Dextometorfan, Ketamin) je možné používat ke snížení škodlivých účinků glycinu.

Léčba epilepsie probíhá za pomocí standardní terapie, pouze s vyloučením valproatu. U některých případů se setkala s pozitivním účinkem ketogenní dieta, která zlepšuje průběh epilepsie. Ketogenní dieta je bohatá na tuky a cukry. Často je nutná medikamentózní léčba refluxu.

Dechová rehabilitace a inhalace mukolytik se stává celoživotní nutností.

Obligatorní je ortopedická dispenzarizace: častý výskyt dysplazie kyčelního kloubu, skoliózy, výskyt spastických kontraktur vyžadující aplikace botulotoxinu nebo korekční ortopedické operace. Rehabilitace je nutná celoživotně [8, 9].

Kazuistika

Anamnéza

Matka se přistěhovala do Švédska z Finska, jde o druhé těhotenství z druhé gravidity. Z předchozího vztahu má šestiletou zdravou dceru. Matka se trvale s ničím neléčí. Otec tohoto dítěte pochází ze severního Finska. Gravidita byla bez komplikací.

Porod: V intermediárním centru, spontánní vaginální, v termínu 40+0. Chlapec, Apgar skóre 7/9/9. Porodní hmotnost 3050 g, délka 50 cm. Nesestouplá varlata, jinak somatický nález v normě, vyjma významné hypotonie – „floppy infant“. Nezvládá kojení, sondován. Základní biochemické parametry (glykémie, pH, laktát, minerály) v normě, infekční parametry zcela negativní. Hypotonie progreduje v respirační selhání s retencí CO₂, následně s nutností umělé plicní ventilace. Domluven překlad na pracoviště vyššího typu.

Vyšetření v perinatologickém centru

Kardiologické vyšetření je zcela v normě.

Ultrazvukové vyšetření mozku ukazuje dysgenezi corpus callosum, jinak bez ložiskových změn, krvácení nebo edému.

Provedeno metabolické vyšetření, výsledek bude dostupný za 10 dnů.

Zde provedeno EEG: burst supression – obraz diskontinuity bez epileptogenní aktivity, vysloveno podezření na metabolickou vadu (obr. 1).

Magnetická rezonance prokázala kromě dysgeneze kalózního tělesa (obr. 2) také patologicky vysoký signál v zadních raménkách capsula interna na T2-vážených obrazech: ten je u zdravých donošených novorozenců za normálních okolností nízký, protože obsahují již vysoké procento myelinizovaných vláken (obr. 3). Na difuzně vážených obrazech byl patologicky zvýšený signál symetricky přítomný v zadních raménkách capsula interna, dále v pontu a v oblasti horních a středních mozečkových pedunkulů (obr. 4); nález snížené difuze byl potvrzen nízkým signálem těchto struktur na ADC mapách. MR spektroskopie (MRS) prokázala patologicky zvýšený peak 3,56 ppm (obr. 5), a to jak v šedé hmotě bazálních ganglií, tak i v bílé hmotě centrum semiovale. Na základě MR a MRS nálezu bylo vysloveno významné podezření na neketotickou hyperglycinémii.

O dva dny později byly obdrženy výsledky metabolického vyšetření s vysokými hodnotami glycinu, které potvrdily diagnózu neketotické hyperglycinémie.

Genetické vyšetření rodičů a dítěte potvrzuje diagnózu: pozitivita mutace 9p24.1.

Zahájena terapie benzoátem sodným a karnitinem se zlepšením klinického stavu, s možností ukončení dechové podpory a překladu zpět do intermediárního centra.

Závěr

Neketotická hyperglycinémie je vzácné metabolické onemocnění, projevující se od nejútlejšího věku významnou svalovou hypotonií, která může rychle progredovat až do respirační insuficience. Specifický nález při vyšetření mozku magnetickou rezonancí s potvrzením abnormálně vysoké koncentrace glycinu v mozku pomocí MR spektroskopie umožňuje tuto diagnózu stanovit ještě dříve, než jsou dostupné výsledky laboratorních metabolických vyšetření.

Prognóza onemocnění je závažná, a je proto velmi důležité stanovit diagnózu co nejdříve, a to mimo jiné i s ohledem na genetické poradenství a možnosti prenatální diagnostiky tohoto onemocnění u dalších těhotenství.

Došlo: 1. 11. 2015

Přijato: 2. 12. 2015

MUDr. Jiří Dušek

Department of Neonatology

University Hospital of Northern Sweden

903 60 Umeå

e-mail: jiri.dusek@umu.se