Závažné spontánní intrakraniální krvácení u 11měsíčního chlapce s vrozenou afibrinogenémií

Overview

Vrozená afibrinogenémie je velmi vzácná vrozená krvácivá choroba způsobená absencí fibrinogenu v krevní plazmě. Pacienti mohou být postiženi závažným spontánním krvácením, včetně intrakraniálního, a to v kterémkoliv věku.

Uvádíme kazuistiku chlapce s vrozenou afibrinogenémií, která je způsobena nově zjištěnou mutací v genu pro fibrinogen – homozygotní delecí Aα 6477A. Diagnóza byla stanovena po krvácení při plastice rozštěpu rtu, čelisti a patra po narození. Ve věku 11 měsíců došlo ke spontánnímu intrakraniálnímu krvácení, rozsáhlý hematom byl lokalizován okcipitálně. Akutní neurochirurgický výkon s evakuací hematomu proběhl za substituce plazmatickým derivátem fibrinogenu, stejně jako pooperační období. Poté jsme pacientovi zavedli pravidelnou profylaktickou substituci koncentrátem fibrinogenu 2krát týdně, dosud nebyla zaznamenána žádná další krvácivá epizoda.

Spontánní intrakraniální krvácení u pacientů s vrozenou krvácivou chorobou je často závažné. Rozhodujícími faktory pro přežití pacienta jsou včasná diagnostika, substituce koncentrátem a případná neurochirurgická intervence. Profylaktická substituční léčba je po takovéto příhodě doporučeným léčebným přístupem.

Klíčová slova:
vrozená krvácivá choroba, děti, afibrinogenémie, intrakraniální krvácení

Úvod

Fibrinogen je 47,5 nm velký rozpustný glykoprotein (molekulární hmotnost 340 kDa) produkovaný především v hepatocytech. Je obsažený v krevní plazmě v množství asi 2–4 g/l a je nezbytný pro koagulaci krve. Skládá se ze tří párů polypeptidových řetězců (označovaných Aα, Bβ a γ), které jsou kódovány každý jiným genem (FGA, FGB, FGG) na dlouhém raménku 4. chromozomu (4q31).

Vznik krevní zátky je důsledkem složitého řetězce dějů, při kterém dochází k postupné aktivaci koagulačních faktorů a krevních destiček. Fibrinogen je poslední zymogen v řadě. Přeměna fibrinogenu na fibrin je katalyzována serinovou proteázou trombinem, dochází k odštěpování N-terminálních fibrinopeptidů A a B. Následně fibrinové monomery polymerují za vzniku fibrinové sítě. Fibrinogen (Fbg) je také mediátorem agregace krevních destiček.

Při různých mutacích v genech pro Fbg může dojít ke snížení hladiny Fbg (hypofibrinogenémie), úplné absenci produkce Fbg (afibrinogenémie), nebo ke změně funkce Fbg (dysfibrinogenémie).

Vrozené chybění fibrinogenu – afibrinogenémie – je velmi vzácná vrozená krvácivá choroba. V literatuře se uvádí výskyt méně než 1:1 000 000. Afibrinogenémie je dědičná autozomálně recesivně. Diagnóza afibrinogenémie je stanovena laboratorním vyšetřením – aktivita Fbg i antigen Fbg jsou neměřitelně nízké [1].

Závažné samovolné krvácení se může objevit v jakémkoli věku, dokonce i prenatálně [2], dále u novorozenců [3], dětí [4] i dospělých [5]. Popisováno je krvácení z pupečníku, slizniční a podkožní krvácení, krvácení do svalů nebo do kloubů, spontánní ruptura sleziny a intrakraniální krvácení [1, 4, 5]. Krvácení se také může objevit při intervenčních výkonech nebo po úrazu. Krvácení u pacientů s afibrinogenémií léčíme substituční léčbou. K dispozici je koncentrát fibrinogenu, alternativou jsou kryoprecipitát a čerstvě zmrazená plazma (ČZP). Jako prevenci recidivy život ohrožujícího krvácení je možné podávat koncentrát fibrinogenu pravidelně a dlouhodobě. Primární profylaxe není v současnosti doporučována kvůli riziku trombotických komplikací, alergických reakcí, možnosti vzniku inhibitoru a také kvůli možnému přenosu infekce [1, 6–8].

Kazuistika

Pacient se narodil v roce 2011 nepříbuzným zdravým rodičům. Prenatálně byl ultrazvukovým vyšetřením zjištěn rozštěp rtu a patra. Třetí den života proběhla plánovaná operace, pooperačně byla komplikována krvácením z ran. Při koagulačním vyšetření byl zjištěn nízký Fbg, prodloužené aPTT (aktivovaný parciální tromboplastinový čas), PT (protrombinový čas) i TT (trombinový čas). Po substituci fibrinogenem a ČZP se laboratorní nález upravil, krvácení ustalo, rány se zhojily.

Rodičům bylo doporučeno výhledově doplnit hematologické vyšetření, které proběhlo v šesti měsících věku pacienta. Aktivita fibrinogenu byla pod 0,2 g/l (metoda podle Clausse), antigen fibrinogenu nebyl detekován (metoda EID: electro-immunodiffusion). Sekvenováním byla prokázána nová mutace v genu pro Aα řetězec fibrinogenu – homozygotní delece Aα 6477A [9]. Mutace byla pojmenována fibrinogen Poděšín podle bydliště rodiny pacienta. Tato mutace zkracuje Aα řetězec na 400 aminokyselin a mění primární strukturu od pozice 293 po 400. Oba rodiče jsou heterozygoti pro stejnou deleci, a jak bylo později při rodinné studii zjištěno, nesou ji i otec matky a otec otce probanda.

V sedmi měsících věku byl po substituci fibrinogenem (Haemocomplettan® P, CSL Behring) zaveden centrální žilní katétr – port a byla provedena další plastika patra bez komplikací. Po operaci jsme udržovali Fbg denní substitucí nad 1,6 g/l s následnou sekundární profylaxí 3krát týdně po dobu 3 týdnů, poté byla tato dočasná profylaxe ukončena.

V 11 měsících věku byl pacient přijat po několikadenních potížích (neobvyklé chování a spavost, které rodiče primárně přičítali respiračnímu infektu) na spádové dětské oddělení. Postupně progredovala porucha vědomí a po námi doporučené substituci Fbg byl hoch urgentně letecky transportován na klinické pracoviště. Na CT mozku byl prokázán rozsáhlý hematom v okcipitální oblasti, již se známkami nitrolební hypertenze (obr. 1 a 2). Za pokračující substituce koncentrátem Fbg byl proveden akutní neurochirurgický výkon: evakuace epidurálního hematomu staršího data z kraniotomie.

Perioperačně ani po operaci se komplikace neobjevily, do zhojení byla substitucí udržována hladina Fbg nad 1,6 g/l. Neurologický nález se upravil do původního stavu. Prevence krvácení nadále probíhá formou pravidelné profylaktické substituce koncentrátem fibrinogenu, zpočátku 3krát týdně, nyní 2krát týdně v dávce 1 g. Tato léčba udržuje hladiny Fbg nad 1 g/l před podáním následující dávky.

Závěr

Vzácné krvácivé choroby se mohou manifestovat kdykoli různě závažným krvácením i bez pozitivní rodinné anamnézy. Toto je typické pro autozomálně recesivně dědičné choroby, u kterých jsou heterozygoti asymptomatičtí.

Spontánní krvácení u pacientů s vrozenou afibrinogenémií se může manifestovat od nejútlejšího věku. Intrakraniální krvácení je vždy život ohrožující a okamžitá substituce koncentrátem fibrinogenu je zásadní, spolu s rychlou diagnózou a případným chirurgickým řešením. Preventivní substituční léčba po takovéto příhodě je doporučována ve většině případů.

Péče o pacienty s vzácnými krvácivými chorobami patří do rukou dětského hematologa.

Došlo: 24. 2. 2014

Přijato: 4. 6. 2014

MUDr. Ondřej Zapletal, Ph.D.

Oddělení dětské hematologie FN Brno

Černopolní 9

613 00 Brno

e-mail ozapletal@fnbrno.cz