Transkutánna bilirubinometria u nedonosených novorodencov

Cieľ štúdie:
Posúdiť spoľahlivosť transkutánneho merania koncentrácie bilirubínu prístrojom Air-Shields Minolta JM-103 u nezrelých novorodencov a porovnať výsledky získané meraním na čele, sterne a bruchu.

Metodika:
Súbor tvorilo 68 novorodencov narodených v 32. až 37. gestačnom týždni, ktorí neboli liečení pre hyperbilirubinémiu. Prospektívne sa vyhodnotili rozdiely medzi transkutánne nameranou hodnotou koncentrácie bilirubínu na čele (ΔC), sterne (ΔS), bruchu (ΔB) a hodnotou koncentrácie bilirubínu v sére (ich priemerné hodnoty a CI 95%) a boli vypočítané korelačné koeficienty.

Výsledky:
Koncentrácia sérového bilirubínu bola v rozpätí 38,3 až 292,4 μmol/l. Medzi laboratórne a transkutánne nameranými hodnotami bola zistená tesná korelácia (r >0,70). Nevýznamné rozdiely sa zistili pri meraní na sterne (ΔS = 0,9 μmol/l; CI 95% = 9,3 μmol/l) a bruchu (ΔB = 1,1 μmol/l; CI 95% = 9,4 μmol/l). Merania na čele významne podhodnocovali koncentráciu sérového bilirubínu (ΔC = –21,9 μmol/l; CI 95% = 6,8 μmol/l).

Záver:
Hodnoty koncentrácie bilirubínu získané transkutánnym meraním Minoltou JM-103 u nedonosených novorodencov preukázali v prospektívnej štúdii dobrú koreláciu so sérovými koncentráciami bilirubínu. Na základe výsledkov autori odporúčajú neinvazívne merania na trupe (na sterne a bruchu) u nedonosených novorodencov s gestačným vekom viac ako 31. g. t. ako vhodnú a spoľahlivú objektívnu skríningovú metódu na identifikáciu novorodencov so signifikantnou hyperbilirubinémiou.

Kľúčové slová:
nedonosený novorodenec, bilirubín, hyperbilirubinémia, ikterus, transkutánne meranie, Minolta JM-103

Úvod

Žltačka je jedným z najčastejších klinických príznakov v neonatológii [1]. Predpokladaná prevalencia novorodeneckého ikteru je u nedonosených novorodencov vyše 80 % [2]. Žltačka je klinickým prejavom hyperbilirubinémie, ktorej význam spočíva v možnej  neurotoxicite bilirubínu. Vysoká koncentrácia nekonjugovaného bilirubínu v sére môže pôsobiť neurotoxicky a gliotoxicky [3] a viesť k vzniku bilirubínovej encefalopatie. Akútna bilirubínová encefalopatia a jadrový ikterus, ktorý sa spája s mortalitou minimálne 10% a dlhodobou morbiditou minimálne 70%, zostávajú aj v súčasnosti závažným a aktuálnym problémom [4, 5]. Liečba hyperbilirubinémie je prevenciou vzniku bilirubínom indukovanej neurologickej dysfunkcie. Napriek tomu, že kernikterus je takmer vždy preventabilný, jeho prípady sa vyskytujú aj v poslednom desaťročí [6]. U nezrelých novorodencov je riziko vzniku bilirubínom indukovanej neurologickej dysfunkcie vyššie [7]. To je dôvodom nižších koncentrácií sérového bilirubínu ako indikácie fototerapie a exsangvinačnej transfúzie u predčasne narodených novorodencov na rozdiel od novorodencov narodených v termíne. Hyperbilirubinémia môže zapríčiniť behaviorálne zmeny u novorodencov dokonca aj pri takých koncentráciách, pri ktorých podľa liberálnejších kritérií fototerapia nie je indikovaná [8].

Z hľadiska prevencie závažnej hyperbilirubinémie a jadrového ikteru je nezastupiteľná včasná identifikácia novorodencov so signifikantnou hyperbilirubinémiou [9]. Vizuálne hodnotenie ikteru je subjektívne, čiže nepresné a nespoľahlivé. Vzhľadom k tomu, že bilirubín je bunkový jed s potenciálom ireverzibilného poškodenia nervových štruktúr, je vizuálne hodnotenie ako jediná skríningová diagnostická metóda neprijateľné. Štandardnou metódou, na základe ktorej sa indikuje liečba hyperbilirubinémie, je laboratórne stanovenie koncentrácie sérového bilirubínu. Spoľahlivosť je však ovplyvnená značnou interlaboratórnou a intralaboratórnou variabilitou. Referenčnou metódou je iba kvapalinová chromatografia, ale tá nie je vhodná na klinické použitie [5]. Vyšetrenie spojené s odberom krvi je invazívne, bolestivé a finančne náročné. Výsledky nie sú okamžite k dispozícii a existuje aj riziko lokálnej infekcie.

Neinvazívne meranie koncentrácie bilirubínu metódou transkutánnej bilirubinometrie predstavuje vhodný spôsob skríningu významnej hyperbilirubinémie. Minolta Air-Shields JM-103 je moderným bilirubinometrom. Meria žltosť subkutánneho tkaniva s využitím princípu krátkej a dlhej optickej dráhy, čím minimalizuje vplyv melanínového pigmentu a zrelosti pokožky na spoľahlivosť merania. Keďže presnosť merania nie je ovplyvnená hrúbkou kože, ktorá sa odlišuje u novorodencov rôzneho gestačného veku, meranie týmto prístrojom by mohlo byť použiteľné aj u nedonosených novorodencov.

Žiadna z dostupných neinvazívnych metód nie je akceptovaná ako štandardná, slúžiaca k vedeniu liečby hyperbilirubinémie u novorodencov. U donosených a takmer-donosených novorodencov narodených po 35. gestačnom týždni bolo dokázané, že hodnoty bilirubínu stanovené Minoltou JM-103 korelujú s koncentráciami sérového bilirubínu [10, 11, 12, 13, 14, 15]. Aj napriek tomu, že vzhľadom k princípu merania nie je presnosť merania týmto prístrojom ovplyvnená hrúbkou kože, zostáva použitie transkutánnej bilirubinometrie u nedonosených kontroverzným. Dôvodom je, že chýbajú štúdie, ktoré by hodnotili presnosť a reprodukovateľnosť transkutánnej bilirubinometrie s použitím prístroja Minolta JM-103 u tejto špecifickej skupiny novorodencov. Výnimkou je práca Yasudu a kol. (2003), ktorí udávajú, že spoľahlivosť transkutánneho merania Minoltou JM-103 bola u 24 nedonosených novorodencov porovnateľná ako u donosených [10]. Závery štúdií o použití starších typov bilirubinometrov, ako sú Minolta JM-102 alebo BiliCheck, u nezrelých novorodencov sú rozporuplné a s ohľadom na inú metodiku vyhodnocovania bilirubínu nie sú porovnateľné s výsledkami získanými Minoltou JM-103. Niektorí autori hodnotia uvedené bilirubinometre ako spoľahlivé pre novorodencov narodených po 30. gestačnom týždni [16], ba aj pre ťažko nedonosených [17] alebo novorodencov s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou [18]. Iní ich považujú za nespoľahlivé pre nedonosených novorodencov [19]. Autori sa však zhodujú, že transkutánna bilirubinometria má potenciál významne redukovať počet odberov krvi [18, 17].

V roku 2004 stanovila Americká pediatrická akadémia (American Academy of Pediatrics) ako jeden z cieľov výskumu v budúcnosti hodnotenie validity neinvazívnych transkutánnych meraní koncentrácie bilirubínu a porozumenie faktorov, ktoré tieto merania ovplyvňujú. Poukázala tiež na potrebu posúdenia ekonomickej efektivity a reprodukovateľnosti transkutánnych meraní [20]. V súčasnosti chýbajú údaje o spoľahlivosti použitia prístroja Air-Shields Minolta JM-103 u nedonosených novorodencov, ale zároveň sa predpokladá, že by jeho použitie mohlo skvalitniť starostlivosť o tieto deti.

Cieľom predloženej prospektívnej štúdie bolo posúdiť v podmienkach novorodeneckej populácie kaukazskej rasy spoľahlivosť transkutánneho merania koncentrácie bilirubínu u nezrelých novorodencov narodených v 32. až 37. gestačnom týždni a zároveň s ohľadom na známe ovplyvňujúce faktory určiť najvhodnejšie miesto merania pre uvedenú špecifickú skupinu nedonosených novorodencov.

Metodika

Prospektívna klinická štúdia schválená Etickou komisiou JLF UK (EK 281/2006) registrovanou úradom Office for Human Research Protections (IRB00005636), bola realizovaná na Neonatologickej klinike JLF UK a MFN v Martine. Od rodičov každého zúčastneného dieťaťa bol získaný informovaný súhlas. Do súboru boli zaradení nezrelí novorodenci narodení v 32. až 37. gestačnom týždni, u ktorých bol pri fyzikálnom vyšetrení zistený ikterus kože a sklér. Vylučujúcim kritériom bola liečba hyperbilirubinémie.

Koncentrácie sérového bilirubínu boli transkutánne stanovené prístrojom Air-Shields Minolta JM-103. Tento typ bilirubinometra určuje žltosť subkutánneho tkaniva meraním rozdielu optickej hustoty pre svetlo v modrom a zelenom spektre vlnovej dĺžky. Nameraný rozdiel optickej hustoty lineárne koreluje s koncentráciou sérového bilirubínu, ktorú prístroj priamo zobrazí na displeji v jednotkách μmol/l [10]. Výrobcom udávaná chyba merania je ± 25 μmol/l a rozsah merania je od 0 do 425 μmol/l. Prístroj bol pred použitím denne kalibrovaný.

Transkutánne merania boli vykonávané na čele, sterne a bruchu každého novorodenca, čo sú miesta merania odporučené v návode na obsluhu bilirubinometra. Výsledok jednotlivého transkutánneho merania bol priemernou hodnotou počítanou prístrojom z troch snímaní na každom z troch miest povrchu tela. Do 10 minút po transkutánnom meraní bol vykonaný odber venóznej krvi na vyšetrenie koncentrácie celkového sérového bilirubínu. Tá bola stanovená v klinickom laboratóriu MFN metódou priamej spektrofotometrie bilirubínu v prostredí kofeínového činidla. Hodnota koncentrácie celkového sérového bilirubínu stanoveného laboratórne bola považovaná za štandard. Za signifikantnú hyperbilirubinémiu bola považovaná hyperbilirubinémia vyžadujúca intervenciu (liečbu fototerapiou alebo exsangvinačnou transfúziou) indikovanú na základe špecifických kritérií liečebných protokolov zohľadňujúcich gestačný a postnatálny vek novorodenca [20, 21].

Boli vyhodnotené rozdiely medzi transkutánne nameranou hodnotou koncentrácie sérového bilirubínu na čele, sterne, bruchu a hodnotou koncentrácie bilirubínu v sére. Na štatistickú analýzu priemerných rozdielov sa použil jednovýberový Studentov t-test a vypočítali sa 95% intervaly spoľahlivosti daných priemerov (CI 95%). Výpočtom korelačného koeficientu bola určená tesnosť závislosti medzi hodnotami laboratórne a transkutánne stanovených koncentrácií sérového bilirubínu.

Výsledky

Súbor tvorilo 68 nedonosených novorodencov (43 chlapcov, 25 dievčat) narodených v 32. až 37. gestačnom týždni s priemernou hmotnosťou 2263,8 ± 618,2 g (1110–4990 g). Podľa tabuliek Kučeru a kol. boli 60 novorodenci eutrofickí (AGA), 7 boli hypotrofickí (SGA) a 1 bol makrosómny (LGA). Priemerný gestačný vek 34,4 ± 1,4 g. t. (32.–37. g. t.) a priemerný postnatálny vek 5,0 ± 4,3 dní (1–34 dní). V súbore boli šiesti novorodenci s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou (menej ako 1500 g) a 48 novorodencov s nízkou pôrodnou hmotnosťou (menej ako 2500 g).

Priemerná koncentrácia laboratórne stanoveného celkového sérového bilirubínu bola 164,3 ± 51,2 μmol/l (38,3–292,4 μmol/l). Pri hodnotení rozdielov výsledkov transkutánneho merania na čele od koncentrácie celkového sérového bilirubínu sa v rámci celého súboru zistili významné odchýlky (p <0,05), pričom priemerný rozdiel medzi transkutánne nameranou koncentráciou bilirubínu a hodnotou koncentrácie celkového bilirubínu v sére bol pre čelo –21,9 μmol/l (CI 95% = 6,8 μmol/l). Pri hodnotení výsledkov transkutánneho merania na sterne a na bruchu sa nezistil významný rozdiel v porovnaní so sérovou koncentráciou bilirubínu (p ≥0,05). Priemerný rozdiel medzi transkutánne nameranou koncentráciou bilirubínu a hodnotou koncentrácie celkového bilirubínu v sére bol pre sternum 0,9 μmol/l (CI 95% = 9,3 μmol/l) a pre brucho 1,1 μmol/l (CI 95% = 9,4 μl) (graf 1). Stredne tesná korelácia bola medzi laboratórne a transkutánne stanovenými hodnotami zistená pri meraní na čele (r = 0,88), sterne (r = 0,80) aj bruchu (r = 0,79) (graf 2).

Diskusia

Neinvazívne vyšetrenie ikteru novorodencov je základným predpokladom skvalitnenia zdravotnej starostlivosti. Možnosť kvantifikovať koncentráciu bilirubínu hodnotením farby kože nie je nová. Jasný a semikvantitatívny vzťah medzi koncentráciou celkového bilirubínu v sére a intenzitou žltačky zdokumentoval už v roku 1913 Ylppo [22]. Transkutánna bilirubinometria je mnohými štúdiami zdokumentovanou metódou skríningu významnej hyperbilirubinémie vyžadujúcej terapiu. Ide o neinvazívnu, bezbolestnú, objektívnu a rýchlu metódu. Nenáročné a jednoducho opakovateľné merania novorodenca nezaťažujú a neonatológ má k dispozícii okamžité výsledky. Ako skríningová metóda je ideálna na identifikáciu potreby odberu krvi za účelom stanovenia koncentrácie bilirubínu v sére a vedenie nasledujúcej liečby. Umožňuje redukovať počet odberov krvi a zabezpečí minimálnu traumatizáciu novorodenca.

Transkutánne meranie sa bežne používa u donosených novorodencov. Merania sa najčastejšie realizujú na čele [10, 12, 15, 23, 24], sterne [11, 15, 23, 24] a bruchu [15, 23, 24]. Existuje viac typov transkutánnych bilirubinometrov, napr. BiliCheck, Minolta JM-102. Na našej klinike používame od roku 2003 prístroj Air-Shields Minolta JM-103 na identifikáciu termínových novorodencov vyžadujúcich odber krvi kvôli stanoveniu koncentrácie sérového bilirubínu. Podľa našej predchádzajúcej štúdie je transkutánne meranie na sterne a na bruchu spoľahlivou skríningovou metódou u donosených novorodencov [15]. Výsledky štúdií transkutánnej bilirubinometrie u donosených však nemožno priamo aplikovať na nezrelých novorodencov. Ide o špecifickú skupinu novorodencov s nezrelou kožou a odlišnou väzbou albumínu na bilirubín [25]. Väzba albumínu s bilirubínom je u nich voľnejšia, a preto je uvoľňovanie bilirubínu do tkanív odlišné [26].

Koncentrácia laboratórne stanoveného sérového bilirubínu bola v danom súbore v rozpätí 38,3 až 292,4 μmol/l. Prezentované výsledky sa vzťahujú len na tento interval koncentrácií bilirubínu. Menežment novorodeneckej žltačky vyžaduje, aby liečba začala, keď sú hodnoty sérového bilirubínu významne pod hodnotami, pri ktorých je jadrový ikterus považovaný za bezprostrednú hrozbu [5, 21]. Preto nepovažujeme daný interval za limitujúci z hľadiska významu štúdie.

Transkutánne merania Minoltou JM-103 u nedonosených novorodencov s gestačným vekom viac ako 31. gestačný týždeň preukázali v predloženej prospektívnej štúdii tesnú koreláciu so sérovými koncentráciami bilirubínu, čo je v súlade s výsledkami štúdií hodnotiacich spoľahlivosť použitia daného transkutánneho bilirubinometra u donosených a takmer-donosených novorodencov narodených po 35. gestačnom týždni [10, 11, 12, 13, 14, 15]. Yasuda a kol. (2003) udávajú, že spoľahlivosť transkutánneho merania bilirubínu Minoltou JM-103 bola vzhľadom k podobným regresným priamkam medzi transkutánne nameraným bilirubínom a koncentráciou sérového bilirubínu u malej vzorky 24 nedonosených novorodencov porovnateľná so spoľahlivosťou u donosených [10]. Výsledky našej štúdie so súborom 68 nedonosených novorodencov poukazujú na relatívne dobrú koreláciu, a teda potvrdzujú predpoklad Yasudu, že môže ísť o spoľahlivú skríningovú metódu aj u nedonosených novorodencov.

Zistili sme, že pre skupinu novorodencov narodených v 32. až 37. gestačnom týždni sú nevýhodné merania na čele, pretože významne podhodnocujú koncentráciu sérového bilirubínu. Naše pozorovanie je v súlade s prácou Sanpavata a kol. z rokov 2004 a 2005, ktorí opakovane popisujú, že merania na čele Minoltou JM-103 podhodnocovali koncentráciu sérového bilirubínu u novorodencov narodených v 36. gestačnom týždni a neskôr [12, 13]. Rovnako aj štúdia u donosených novorodencov na našej klinike potvrdila tendenciu transkutánnych meraní na čele podhodnocovať koncentráciu bilirubínu v sére [15]. Možným vysvetlením je účinok prirodzenej fototerapie na oblasť čela, ktoré je aj u nedonosených novorodencov vystavené slnečnému svetlu viac ako oblasť hrudníka alebo brucha. Súčasne sme zistili mierne tesnejšiu koreláciu medzi laboratórne a Minoltou JM-103 transkutánne nameranými hodnotami pri meraní na čele (r = 0,88) než na sterne (r = 0,80) u novorodencov narodených v 32. až 37. gestačnom týždni, čo je v rozpore s mierne lepšou koreláciou na sterne (r = 0,95) než na čele (r = 0,91) pozorovanou Maiselsom a kol. (2004) v skupine novorodencov narodených v 35. gestačnom týždni a neskôr [11]. Z klinického hľadiska sa posúdením rozdielov medzi transkutánne nameranou hodnotou koncentrácie bilirubínu a hodnotou koncentrácie bilirubínu v sére ako vhodné preukázalo meranie na sterne a na bruchu. To je v súlade s výsledkami štúdie realizovanej na našej klinike na súbore donosených novorodencov [15].

Z uvedených výsledkov vyplýva, že transkutánne merania prístrojom Air-Shields Minolta JM-103 sú u nedonosených novorodencov kaukazskej rasy vzhľadom na tesnú koreláciu spoľahlivé. Transkutánna bilirubinometria môže zvýšiť efektivitu prevencie bilirubínovej encefalopatie a jadrového ikteru, zredukuje počet odberov krvi a skvalitní starostlivosť o nedonosených novorodencov.

Záver

Transkutánne hodnotenie bilirubínu na trupe (na sterne a na bruchu) prístrojom Air-Shields Minolta JM-103 u nedonosených novorodencov s gestačným vekom viac ako 31. gestačný týždeň sa na základe predloženej štúdie javí ako vhodná a spoľahlivá objektívna skríningová metóda na identifikáciu novorodencov vyžadujúcich odber krvi za účelom stanovenia koncentrácie bilirubínu v sére.

Finančná podpora práce: Grant Univerzity Komenského č. UK/87/2007.

Došlo: 11. 6. 2007

Přijato: 10. 9. 2007

MUDr. Lucia Štillová

Neonatologická klinika JLF UK a MFN

Kollárova 2

036 59 Martin

Slovenská republika

e-mail: luciastillova@gmail.com