BAP1 – inaktivovaný melanocytóm: opis prípadu a prehľad problematiky

ÚVOD

BAP1-inaktivovaný melanocytóm je zriedkavá melanocytová lézia, ktorá bola prvýkrát opísaná Thomasom Wiesnerom z Grazu a jeho tímom v r. 2011 [13]. Autori skúmali dve rodiny, kde sa u členov rodín vyskytovali viacpočetné névy so spitzoidnou morfológiou a kožné a uveálne melanómy. Zistili inaktivačnú mutáciu v BAP1 géne. Preto ďalší autori vo svojich nasledujúcich publikáciách začali nazývať tieto zvláštne lézie ako BAPoma, resp. Wiesnerov névus. Neskôr však došlo k prebujneniu názvoslovia týchto lézií v dermatopatologickej literatúre, preto najnovšia, 5. edícia WHO klasifikácie kožných nádorov z r. 2023 [12] uvádza odporúčanie, ktoré názvy sú akceptovateľné a ktoré by sa už nemali ďalej používať (tab. 1).

Nakoľko ide o zriedkavú a podľa našich vedomostí zatiaľ v našej odbornej literatúre nepublikovanú nozologickú jednotku, uvádzame prípad BAP1-inaktivovaného melanocytómu u mladej ženy.

Tabuľka 1. Odporúčané názvoslovie BAP1-inaktivovaného melanocytómu podľa 5. vydania WHO klasifikácie kožných nádorov z roku 2023 [12]

OPIS PRÍPADU

Pacientkou bola 33-ročná, inak zdravá žena, jej rodinná a osobná anamnéza boli bez pozoruhodností, bez výskytu kožných či viscerálnych nádorových ochorení, lieky nebrala. V priebehu posledných dvoch rokov pacientka pozorovala postupný pomalý rast pigmentovanej papulóznej lézie na čele vpravo. Naše pracovisko vyhľadala za účelom posúdenia prejavu, ktorý si chcela nechať odstrániť z estetických dôvodov.

Pri klinickom vyšetrení bola prítomná asymptomatická, vyklenutá, okrúhla papulózna lézia veľkosti 5 x 5 mm, s hladkým povrchom, ostrým ohraničením, svetlohnedej až ružovkastohnedej farby (obr. 1). Dermatoskopicky sme pozorovali len svetlohnedú, homogénnu pigmentáciu, bez konkrétnych diagnostických štruktúr. Kompletné vyšetrenie kožného povrchu a dermatoskopickú kontrolu prípadných ďalších lézií z časových dôvodov odmietla. Odporučili sme kompletnú excíziu lézie s následným histologickým vyšetrením.

Obr. 1. Vyklenutá papulózna melanocytová lézia ružovkastohnedej farby na čele vpravo

Z odoslaného excidátu boli pripravené preparáty farbené hematoxylínom-eozínom, v ktorých bol prítomný obraz vyklenutého, intradermálne lokalizovaného tumoru (obr. 2). V tenkej epiderme, v bazálnej zóne na krátkom úseku bolo prítomných niekoľko jednotlivých, väčších epiteloidných melanocytov s prominujúcimi jadrami a eozinofilnou plazmou, bez tvorby hniezd, bez mitotickej aktivity. Dominantné zmeny boli v derme, kde nádorový infiltrát tvorili veľké eozinofilné epiteloidné névocyty s veľkými jadrami a prominujúcimi jadierkami, časté boli aj viacjadrové névocyty (obr. 3). Bunky boli usporiadané husto, vyplňovali celú dermu, bez tvorby hniezd. Mitózy neboli prítomné, bunky však vykazovali určitý stupeň atypie. Na niekoľkých miestach boli zachytené malé okrúhle hniezda konvenčných melanocytov, podobných névocytom v konvenčných intradermálnych melanocytových névoch (obr. 4). Na viacerých miestach sme pozorovali lymfocyty pritlačené k povrchu väčších epiteloidných melanocytov, tzv. „kissing figures“. Lymfocyty v menšom množstve boli disperzne rozptýlené v lézii. Prejav bol odstránený kompletne.

Obr. 2. Intradermálne lokalizovaný, vyklenutý, dobre ohraničený tumor (HE, 20x)

Obr. 3. Veľké epiteloidné melanocyty s hojnou eozinofilnou plazmou, veľkými nepravidelnými jadrami a prominujúcimi jadierkami (HE, 400x)

Obr. 4. Hniezdo pôvodných konvenčných menších melanocytov v centre obrázku obklopené transformovanými epiteloidnými melanocytmi (HE, 400x)

Obr. 5. Pozitívne imunohistochemické farbenie (IHC) na melanocytový marker Melan-A (DAB, 50x)

Obr. 6. Strata jadrovej expresie BAP1 proteínu v nádorových melanocytoch tumoru, slabo sa farbia len jadrá keratinocytov a tumor infiltrujúcich lymfocytov (IHC, DAB, 100x)

Obr. 7. Difúzna cytoplazmatická pozitivita BRAF proteínu v nádorových melanocytoch (IHC, DAB, 400x)

Imunohistochemicky nádorové bunky difúzne exprimovali melanocytové markery (Melan-A, S100, MiTF, SOX-10) (obr. 5), markery HMB45 a PRAME vykazovali negativitu a nebola prítomná ani jadrová expresia β-cateninu. Proliferačný marker Ki-67 sa farbil len v lymfocytoch infiltrujúcich tumor. Pre potvrdenie diagnózy bola kľúčová strata jadrovej expresie BAP1 proteínu (obr. 6) a súčasne difúzna cytoplazmatická pozitivita aberantného BRAF proteínu (obr. 7).

Na základe histologického a imunohistochemického obrazu sme prípad diagnosticky uzavreli ako BAP1-inaktivovaný melanocytóm. Odporučili sme klinické a dermatoskopické vyšetrenie prípadných ďalších melanocytových lézií a molekulárno-genetické vyšetrenie, ale pacientka sa na ďalšie vyšetrenie nedostavila.

DISKUSIA

Nedávno získané poznatky o molekulárno-genetických zmenách v melanocytových léziách viedli k opusteniu pôvodného axiómu chápania týchto lézií dualisticky, t. j. ako benígny melanocytový névus versus malígny melanóm [5, 14]. Aj v rutinnej histologickej praxi je evidentná existencia lézií s intermediárnymi črtami a neistým biologickým správaním. Reflektujúc na tieto skutočnosti, v 4. edícii WHO klasifikácie kožných nádorov z roku 2018 [11] bola vytvorená provizórna skupina tzv. melanocytómov, ktoré predstavujú skupinu intermediárnych melanocytových lézií na evolučnej ceste od benígneho melanocytového névu smerom k malígnemu melanómu (aj keď de novo vznik melanocytómu je tiež možný). V novej 5. edícii uvedenej WHO klasifikácie z roku 2023 došlo k ďalšiemu upresneniu nových nozologických jednotiek [12]. Naviac ďalšie jednotky uvádza aj nedávna dermatopatologická literatúra [1, 5, 7, 14, 15, 16]. V priloženej tabuľke uvádzame prehľad melanocytómov, ktoré sú už oficiálne opísané v súčasnej literatúre (tab. 2). Molekulárno-genetické výskumy odhalili 9 patogenetických ciest možného vývoja intermediárnych melanocytómov a melanómov z benígnych prekurzorových lézií [4]. Z hľadiska nášho prípadu BAP1-inaktivovaného melanocytómu ide o patogenetickú cestu I. typu, t. j. cestu, kde hrá rolu nízke kumulatívne solárne poškodenie (low cumulative solar damage, low-CSD). Lézie vznikajúce touto patogenetickou cestou sú typicky nositeľmi primárnych „driver“ mutácií v BRAF géne (najčastejšie mutácia BRAF p.V600E), menej často v NRAS géne [1, 4, 14].

BAP1-inaktivovaný melanocytóm (BIM) je zriedkavou léziou, presná prevalencia však nie je známa. Vyskytuje sa väčšinou sporadicky, vzácne však môže byť súčasťou tzv. hereditárneho BAP1 tumor predispozičného syndrómu (viď nižšie). Vo svetovej literatúre bolo opísaných približne 200 rodín s týmto syndrómom [12]. BIM sa najčastejšie manifestuje v solárnej predilekčnej lokalizácii, t. j. na hlave, krku, hornej časti trupu alebo na horných končatinách. Morfologicky ide o vyklenutú papulu alebo nodulus veľkosti 3–12 mm, farby kože alebo farby ružovkastohnedej, vzhľad teda imituje klinický obraz névu Spitzovej [6, 13, 17]. V dermatoskopickom obraze pozorujeme bezštruktúrnu, ružovo-hnedú homogénnu pigmentáciu. Niekedy sú prítomné excentricky uložené bodky alebo globule, prípadne periférne lokalizované cievky [6, 17]. Histologický obraz je charakteristický. Ide o intradermálne lokalizovanú nodulárnu melanocytovú proliferáciu, ktorá sa skladá z veľkých epiteloidných melanocytov s hojnou eozinofilnou cytoplazmou, vezikulóznymi jadrami a prominujúcimi jadierkami, obvykle bez melanínového pigmentu [3, 12]. Často je prítomná pleomorfnosť jadier, prípadne dvojjadrové alebo viacjadrové epiteloidné bunky, ale mitotická aktivita býva nízka. Tumor infiltrujúce lymfocyty sa vyskytujú často. Môžu byť prítomné menšie okrsky so zvyškami konvenčného névu (malé névocyty). Imunohistochemicky je najdôležitejším nálezom kompletná strata jadrovej expresie BAP1 proteínu, čo je následkom bialelickej inaktivácie BAP1 génu [5, 14]. Prípadne prítomné zvyšky konvenčných melanocytov však exprimujú BAP1 proteín. Typická je expresia BRAF proteínu v celom tumore. Diferenciálno-diagnosticky (klinicky aj histologicky) je potrebné odlíšiť lézie so „spitzoidnou“ morfológiou: Spitzovej névus, Spitzovej melanocytóm, Spitzovej melanóm a spitzoidný melanóm.