Dosažení cíle léčby revmatoidní artritidy je častější u pacientů se střední aktivitou než vysokou aktivitou nemoci v reálné klinické praxi národního registru biologické léčby ATTRA

Overview

V současné době se diskutuje vhodnost aplikace biologické léčby u pacientů s RA se střední aktivitou. Cílem studie bylo porovnat výsledky léčby pacientů s revmatoidní artritidou střední aktivity a vysoké aktivity prvním anti-TNF preparátem v běžné klinické praxi.

Jednalo se o retrospektivní kohortovou studii pacientů zařazených do národního registru ATTRA. Do studie bylo zařazeno 2416 pacientů, z toho 2231 mělo vysokou aktivitou (DAS 28 > 5,1) a 185 pacientů střední aktivitu (DAS 28 3,2–5,1). Pacienti byli sledováni 1 rok a hodnoty DAS 28 byly ve všech hodnocených intervalech nižší u skupiny se střední aktivitou než u skupiny s vysokou aktivitou, p < 0,001. Stavu nízké aktivity (DAS 28 < 3,2) pak docílili pacienti se střední aktivitou v 74 % a pacienti s vysokou aktivitou v 52,2 %, p < 0,001. Signifikantní rozdíly byly ve prospěch léčby střední aktivity zjištěny i u dalších sekundárních ukazatelů.

Dále bylo provedeno srovnání pacientů se střední a vysokou aktivitou, vybraných metodou propensity score matching, kteří se již neliší ve vstupních charakteristikách. Pacienti se střední aktivitou mají 2,4krát větší šanci na dosažení remise nebo nízké aktivity dle DAS 28 po 6 měsících a 1,7krát větší šanci na dosažení remise či stavu nízké aktivity po 12 měsících léčby oproti pacientům s vysokou aktivitou na začátku léčby.

Velká retrospektivní analýza výsledku léčby anti-TNF terapie ukázala, že terapie pacientů s RA ve stavu střední aktivity je účinnější než ve stavu vysoké aktivity, protože signifikantně častěji je dosaženo žádoucího cíle, tzn. dosažení stavu nízké aktivity či remise.

Klíčová slova:

revmatoidní artritida – anti-TNF léčba – střední aktivita

ÚVOD

Revmatoidní artritida (RA) je chronické, zánětlivé, autoimunitní onemocnění, které vede ke vzniku deformit, funkčního postižení, zhoršení kvality života a zkrácení střední délky života svých nositelů. Výrazný posun v léčbě RA znamenalo zavedení biologických léků do léčby RA před 20 lety. Kromě používání nových a účinnějších biologických léků však paralelně běžel proces, který se metodologicky zabýval problematikou hodnocení aktivity RA a zvláště pak strategiím léčby. Koncepty časné léčby, agresivní léčby, kombinované léčby či obrácené pyramidy se začaly diskutovat již v devadesátých letech 20. století, ale nové impulzy přineslo především zavedení biologické a později cílené léčby. Výsledky léčby biologickými léky byly natolik povzbudivé, že se začalo hovořit o remisi a stavu nízké aktivity jako o reálném cíli léčby pro většinu pacientů (1). Jako nejvhodnější strategií se pak prokázal být koncept „Léčba k cíli – T2T“ (2), přičemž původní koncept byl později na základě evidence z mnoha strategických studií modifikován (3) a řada ukazatelů mírně změněna, ale základní princip, tzn. stanovení cíle léčby, pravidelné měření aktivity a adjustace léčby, zůstal.

Nicméně postupně se začal diskutovat problém vytipování pacientů, kteří mají větší pravděpodobnost dosažení remise v již časném stadiu nemoci, a pro tyto pacienty vytvářet individuální terapeutické plány. Situace se ukázala býti složitou, protože tzv. prediktivní faktory remise se velmi lišily v jednotlivých studiích. Katchamart (4) jich v přehledné práci analyzoval celkem 18 a uvádí ty nejčastější: mužské pohlaví, mladší věk, pozdní začátek RA, nekuřáctví, nízké nebo žádné titry revmatoidních faktorů a anti-CCP protilátek, nízké hladiny reaktantů akutní fáze, časná léčba konvenčními syntetickými chorobu modifikujícími léky (csDMARDs), nízká aktivita na začátku léčby, dále pak řada biomarkerů a genetických markerů, které mají spíše experimentální význam než význam pro běžnou klinickou praxi.

Jedním z nejvíce diskutovaných prediktivních faktorů remise a stavu nízké aktivity se pak stala otázka vztahu iniciální aktivity RA před zahájením biologické léčby a dosažení remise. Jinými slovy, jak vysoko nastavit prahovou hodnotu pro iniciaci biologické léčby. Např. Kavanough ve své retrospektivní analýze z registru CORRONA v USA zjistil, že větší proporce pacientů se střední aktivitou než s vysokou aktivitou dosáhla při biologické léčbě po roce léčby remise (22,7 % vs. 15,8 %, p < 0,0003) a rovněž stavu nízké aktivity (60,1 % vs. 41,2 %, p < 0,0001 (5). Výsledky této a mnoha dalších studií pak vedly k tomu, že ve většině států odborné společnosti doporučily stav střední aktivity pro indikaci biologické léčby a v řadě především západních států pak byla těmto pacientům stanovena úhrada ze zdravotního pojištění a s určitým zpožděním i v Česku.

CÍLE STUDIE

Cílem studie bylo porovnat výsledky léčby pacientů s revmatoidní artritidou střední aktivity a vysoké aktivity prvním anti-TNF preparátem v běžné klinické praxi.

METODOLOGIE

Jednalo se o retrospektivní kohortovou studii pacientů léčených prvním anti-TNF preparátem v České republice. Všichni pacienti byli léčeni v centrech biologické léčby a zařazeni do národního registru ATTRA. Analyzováni byli pacienti, kteří měli dostupná data nejméně z 1 roku léčby.

Sledovaná data byla následující: demografické údaje, předchozí léčba, komedikace, DAS 28 – FW, CRP, SDAI, EuroQuol, HAQ-DI, dosažení remise a stavu nízké aktivity, lékařem hodnocená celková aktivita.

Statistické hodnocení

Charakteristiky pacientů byly sumarizovány pomocí průměrů se směrodatnými odchylkami a pomocí mediánů s interkvartilovým rozpětím (tj. 25. a 75. percentil) u spojitých parametrů. Kategoriální proměnné byly sumarizovány pomocí absolutních a relativních četností (tj. procent). Charakteristiky pacientů se střední a vysokou aktivitou při zahájení léčby byly porovnány pomocí neparametrického Mannova-Whitneyho testu v rámci spojitých proměnných a pomocí Pearsonova chí-kvadrát testu v rámci kategoriálních proměnných. Hladina statistické významnosti byla nastavena na 5 %.

Ve druhé části analýzy byli pacienti z obou skupin párováni pomocí propensity skóre, aby byly obě skupiny porovnatelné ohledně vstupních charakteristik (kromě aktivity onemocnění a kvality života). Propensity skóre bylo získáno pomocí logistické regrese s proměnnými: pohlaví, trvání nemoci, věk při zahájení léčby, séropozitivita, souběžná léčba csDMARD a methotrexátem, počet csDMARD v minulosti, rok nasazení léčby a preparát. V rámci párovaných skupin byly posléze spočítány jednorozměrné logistické modely pro odhad poměrů šancí na dosažení remise nebo nízké aktivity po 6 a 12 měsících léčby.

VÝSLEDKY

Ve studii bylo analyzováno celkem 2416 pacientů. Celkem 2231 pacientů mělo při zahájení léčby vysokou aktivitu (DAS28 > 5,1) a 185 pacientů střední aktivitu (3,2 < DAS28 ≤ 5,1). Je nutné uvést, že úhradová pravidla pojišťoven umožňují indikovat biologickou léčbu u pacientů se střední aktivitou RA až v posledních 3 letech, dříve bylo toto možné pouze po schválení revizním lékařem.

Demografické charakteristiky pacientů se střední a vysokou aktivitou nemoci jsou uvedené v tabulce 1. Pacienti se střední aktivitou měli oproti pacientům s vysokou menší zastoupení žen (72 % vs. 79 %), nižší věk při diagnóze (medián 38 vs. 43 let), kratší trvání nemoci (medián 5,8 vs. 7 let), nižší počet csDMARD v minulosti a vyšší zastoupení vysokoškolského vzdělání. Pacienti se střední aktivitou měli také signifikantně nižší hodnoty všech ukazatelů aktivity nemoci (CRP, FW, VAS, lékařem hodnocená celková aktivita, SDAI, EuroQuol, HAQ-DI). Konkrétně rozdíly v průměrném DAS 28 mezi střední a vysokou aktivitou byly 4,6 ± 0,4 vs. 6,4 ± 0,8 (p < 0,001) a u CRP 11,3 ± 11,2 vs. 24,5 ± 25,4 mg/l (p < 0,001).

Průměrné hodnoty DAS 28 FW u střední aktivity klesly z počátečních 4,6 ± 0,4 na 2,5 ± 1,1 po 12 měsících léčby a u vysoké aktivity poklesly z počátečních 6,4 ± 0,8 na 3,2 ± 1,3. Hodnoty DAS 28 byly ve všech hodnocených intervalech nižší u skupiny střední aktivity než u skupiny vysoké aktivity (p < 0,001) (obr. 1). Nicméně pacienti s vysokou aktivitou dosahují statisticky vyšších poklesů než pacienti s aktivitou střední. Identické výsledky byly získány i při hodnocení dalších komplexních ukazatelů aktivity, jako je SDAI (obr. 2). Pacienti se střední aktivitou docílili po 12 měsících léčby stavu remise (DAS28 FW < 2,6) v 58,2 % a pacienti s vysokou pak v 34,2 % (p < 0,001). Stavu nízké aktivity (DAS28 FW < 3,2) pak docílili pacienti se střední aktivitou v 74,0 % a pacienti s vysokou v 52,2 % (p < 0,001) (obr. 3). Rozdíly byly signifikantní ve všech hodnocených intervalech 0, 3, 6, 12 měsíců.

Hodnoty HAQ poklesly u skupiny střední aktivity z počátečních 1,23 ± 0,52 na 0,67 ± 0,55 po 12 měsících léčby, zatímco u skupiny vysoké aktivity z počátečních 1,55 ± 0,56 na konečných 0,96 ± 0,66. Hodnoty HAQ byly ve všech sledovaných intervalech signifikantně nižší u pacientů se střední aktivitou než s vysokou (p < 0,001). Poklesy v hodnotách HAQ byly naopak vyšší u skupiny vysoké aktivity (obr. 4).

Praktické identické rozdíly mezi střední a vysokou aktivitou nemoci při hodnocení kvality života byly získány i při použití dotazníků SF 36 (obr. 5) a EuroQuol.

Dále bylo provedeno srovnání pacientů se střední a vysokou aktivitou, vybraných metodou propensity score matching, kteří se již neliší ve vstupních charakteristikách (kromě aktivity nemoci a kvality života) (tab. 2). Pacienti se střední aktivitou mají 2,4krát větší šanci na dosažení remise nebo nízké aktivity dle DAS 28 FW po 6 měsících a 1,7krát větší šanci na dosažení remise či stavu nízké aktivity po 12 měsících léčby oproti pacientům s vysokou aktivitou na začátku léčby.

DISKUZE

Dosažení remise RA nebo alespoň stavu nízké aktivity je základním cílem léčby RA, jak je deklarováno např. v doporučeních EULAR pro léčbu RA z letošního roku (6). Nadřazeným principem léčby RA je dosažení zlepšení kvality života závislé na zdraví nemocných s RA. Na zdraví závislou kvalitu života lze hodnotit např. dotazníkem EQ-5D. V dánské kohortové studii z běžné praxe bylo zjištěno, že kvalita života populace s RA je výrazně horší než běžné populace. EQ-5D skóre pacientů, kteří dosáhli remise (CDAI, DAS 28), bylo výrazně lepší než u pacientů, kteří remisi nedocílili, a vyrovnalo se kvalitě života běžné populace (7). Nikiphorou et al. prokázali v dlouhodobé studii, že pacienti, kteří byli dlouhodobě v remisi, neměli v průběhu 5 let žádné funkční zhoršení hodnocené pomocí HAQ, zatímco pacienti mimo oblast remise se proporcionálně podle průměrné výše DAS zhoršovali (8). Pacienti v remisi měli také menší riziko elektivního revmato-chirurgického zákroku menšího i většího rozsahu. Rakouští kolegové sledovali kohortu 356 pacientů s RA a srovnávali, zda je pro pacienta výhodnější stav remise či stav nízké aktivity. Prokázali, že pacienti v remisi mají lepší funkci (HAQ), lepší kvalitu života (HRQol), ale hlavně také lepší produktivitu, když z kohorty RA v remisi došlo ke zhoršení práceschopnosti u 12 % pacientů, zatímco ve stavu pouze nízké aktivity (který lze ale považovat také za dobrý ukazatel) ve 27 %. Studie hodnotila i některá farmakoekonomická data a zjistila vyšší náklady na pacienty ve stavu vysoké aktivity. Bylo také prokázáno, že důležité je kontinuální aplikování principu T2T (10). Na virtuálním kongresu ACR 2020 byla prezentována desetiletá data ze sledování kohorty časných RA. Pro definici remise byla použita SDAI a DAS28. Skupina, která splňovala definici SDAI trvalé remise, měla po 10 letech signifikantně nižší hodnoty HAQ a numericky méně ortopedických operací (11).

Dá se tedy konstatovat, že výše jmenované práce plně podporují koncept léčby k cíli a konstatují, že výsledky kohortových studií a registrů ukazují na nedostatečné uplatňování T2T konceptu v běžné klinické praxi.

Studie z českého národního registru ATTRA prokázala na velkém souboru pacientů, že dosažení remise, zlepšení funkce a kvality života je signifikantně vyšší u pacientů s iniciálním stavem střední aktivity než ve stavu vysoké aktivity. Proto také Česká revmatologická společnost ve svých doporučeních indikuje k biologické léčbě pacienty s RA již ve stavu střední aktivity (DAS 28 3,2–5,1) (12).

Naše studie má své limitace. Jedná se o otevřenou, nerandomizovanou, retrospektivní studii. Částečně jsme ale ve druhé části analýzy problém chybějící randomizace omezili – použili jsme párování pacientů pomocí propensity skóre a minimalizovali zkreslení jinými faktory. Nebyla také provedena ITT analýza, která se většinou v registrových studiích neprovádí. Pro hodnocení chybějících dat se používají jiné, složitější, statistické techniky. Za komplikující faktor je také nutné považovat fakt dostupnosti a úhrady biologické léčby. Úhrada biologické léčby pro střední aktivitu byla přiznána mnohem později než u stavu vysoké aktivity, a to ještě ne u všech preparátů. Jako u všech registrů často chyběla potřebná data.

Další limitací studie byl fakt, že nebyla hodnocena tzv. trvalá remise (sustained remission). Definice trvalé remise je stále diskutována. Nejčastěji se uvádí trvání více než 6 měsíců, což znamená v praxi dvě následná vyšetření. Bylo prokázáno, že kontinuální dodržování principů T2T vede ke zlepšení všech tzv. pacientem reportovaných ukazatelů.

ZÁVĚR

Velká retrospektivní analýza z národního registru biologické léčby ATTRA prokázala, že anti-TNF léčba u pacientů s RA zahájená ve stavu střední aktivity častěji vede k dosažení stavu remise či nízké aktivity.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 00 Praha 2

e-mail: pavelka@revma.cz

Autoři prohlašují, že nejsou v konfliktu zájmů.

Do redakce doručeno: 15. 5. 2021

Podpořeno projektem koncepčního rozvoje MZ ČR výzkumné organizace 00023728 Revmatologický ústav.

Čes. Revmatol. 2022; 30(1): 19–27