Úskalí diagnostiky ANCA asociovaných vaskulitid – kazuistika

Overview

ANCA asociované vaskulitidy (AAV) je skupina vzácných, autoimunitních zánětlivých onemocnění s přítomností protilátek proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA) v séru. Podstatou nemocí je zánět malých cév (polyangiitida) s tvorbou granulomů a vznikem nekrózy. Postižení ledvin je jednou s nejzávažnějších klinických manifestaci AAV a často má formu rychle progredující glomerulonefritidy. V článku popisujeme případ pacienta s projevy granulomatózy s polyangiitidou s postižením ledvin, u kterého vstupní biopsie ledviny neprokázala přítomnost glomerulonefritidy. Pacient byl přes to intenzivně léčen glukokortikoidy, cyklofosfamidem a azathioprinem. Vzhledem k progresi močového nálezu byla provedena rebiopsie, která tentokrát již prokázala aktivní glomerulonefritidu. Terapeuticky byl podán rituximab s dobrým efektem. V této kazuistice se poukazuje na to, že i přes úvodní negativní výsledek biopsie u pacienta došlo k vývoji závažné, rychle progredující glomerulonefritidy, nereagující na terapii cyklofosfamidem a vyžadující podání rituximabu k dosažení remise.

Klíčová slova:

ANCA – ANCA asociované vaskulitidy – glomerulonefritida – renální biopsie – rituximab

ÚVOD

ANCA asociované vaskulitidy (AAV) je skupina závažných, vzácných, autoimunitních zánětlivých onemocnění s typickou přítomností protilátek proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA) v séru. Podstatou nemocí je zánět malých cév (polyangiitida) s tvorbou granulomů a vznikem nekróz patrných v histopatologickém nálezu. Roční výskyt AAV se pohybuje mezi 13 a 20 novými případy na milion obyvatel, nemoc postihuje obě pohlaví obdobně s možnou mírnou preferencí mužů a vrchol incidence je mezi pátou a šestou dekádou života (1). Obecný princip etiopatogeneze AAV je obdobný jako u ostatních autoimunitních nemocí a spočívá v kombinaci vlivu zevních faktorů (např. infekční agens, léky, konzervující látky, znečištění ovzduší) a genetické dispozice. Na buněčné úrovni mají významnou patogenetickou úlohu ANCA protilátky, které jsou silným aktivátorem neutrofilů. Po aktivaci uvolňují tyto buňky prozánětlivé cytokiny, lytické enzymy a reaktivní kyslík (2). Navíc dle recentních literárních zdrojů aktivované neutrofily intenzivně tvoří neutrofilní extracelulární pasti (NETs), které vedou k poškození malých cév a zároveň stimulují další tvorbu ANCA protilátek (2).

Do skupiny AAV patří granulomatóza s polyangiitidou (GPA), eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA), mikroskopická polyangiitida (MPA) a léky indukovaná AAV.

Tyto nemoci mají značný sklon k relapsům a špatnou prognózu. V generalizované systémové formě AAV postihují dýchací cesty a ledviny, ale zánětlivé změny se mohou objevit prakticky v každém orgánu, což vede ke vzniku velmi pestrého klinického obrazu nemoci.

Postižení ledvin je jednou s nejzávažnějších klinických manifestaci AAV. Objevuje se častěji u MPA (90 %), GPA (80 %) a méně často u EGPA (45 %) (3). Často se projevuje jako rychle progredující glomerulonefritida (RPGN) s nálezem hematurie s dysmorfními erytrocyty a erytrocytárními válci, proteinurie a poklesem renálních funkcí. Pro RPGN je příznačná přítomnost srpků (crescents). Synonymem pro RPGN je označení srpkovitá glomerulonefritida s přítomností alespoň 50 % srpků v renální biopsii  a poklesem glomerulární filtrace (4). V případě GPA je postižení ledvin přítomné ihned při první manifestaci nemoci u 17 % pacientů a je obvykle asymptomatické (5). Bez terapie může snadno vést k finálnímu selhání ledvin s nutností trvalé dialyzační léčby (6).

POPIS PŘÍPADU

Pacient, 56 let, bez závažné osobní anamnézy, exkuřák (10 balíčko-roků) se dostavil k vyšetření k praktickému lékaři pro dlouhodobé stěhovavé artralgie a 3 měsíce trvající artritidy, postihující hlavně klouby dolních končetin. Na podkladě klinického obrazu byla vyslovená suspekce na lymeskou boreliózu a pacient absolvoval čtyřtýdenní kúru doxycyklinem zcela bez efektu. S odstupem byly vyšetřené protilátky proti Borrelia spp. s negativním výsledkem. Následně došlo ke vzniku ústních ulcerací, drobné purpury na dolních končetinách, rozvoji febrilních špiček, únavy, konjunktivitidy a byla zjištěná významná elevace CRP. Se suspekcí na autoimunitní onemocnění byl pacient odeslán k hospitalizaci do Revmatologického ústavu v Praze. Za hospitalizace se stav pacienta postupně horšil, přetrvávaly febrilie, únava, ústní ulcerace a polyartritida, nově se objevila polakisurie. Laboratorně přetrvávaly vysoké reaktanty akutní fáze (sedimentace erytrocytů 101 mm/ hodinu, sérový C-reaktivní protein 250 mg/l, sérový ferritin 1300 µg/l),dále byla zjištěna pozitivita revmatoidního faktoru, ANCA protilátek – anti-PR3 (c-AN-CA), leuko- a erytrocyturie s proteinurii 3,5 g/den). Na podkladě provedených vyšetření bylo vysloveno podezření na AAV s postižením ledvin. Úvodní renální funkce byly v normě. V rámci diferenciální diagnostiky byl proveden základní onkologický screening a bylo pátráno po infekčních fokusech. Proto byla během hospitalizace provedená extrakce dvou kariézních zubů se známkami infekce u kořene na panoramatickém snímku.

Následně pacient byl indikován k renální biopsii a přeložen na nefrologickou kliniku, kde byla provedená punkce levé ledviny. Biopsie nebyla bohužel dosti reprezentativní (malý vzorek) a zastihla jen několik glomerulů bez srpků, bez nekróz či postižení intersticia (obr. 1, tab. 1). I přes tento negativní nález byl stav po konzultaci s nefrology hodnocen jako AAV charakteru granulomatózy s polyangiitidou (GPA), a to na podkladě přítomnosti ústních ulcerací, konjunktivitidy, polyartritidy, purpury dolních končetin, močového nálezu (erytrocyturie a proteinurie), febrilií a pozitivity ANCA protilátek PR3. Následně byla zahájená terapie glukokortikoidy: byly podány tři pulzy methylprednisolonu po 500 mg 3 dny po sobě a bylo pokračováno v perorálním prednisonu v dávce 70 mg/den. Jíž po podání methylprednisolonu došlo k promptnímu poklesu reaktantů akutní fáze a zlepšení klinického stavu pacienta. Dále se pokračovalo v léčbě šesti pulzy cyklofosfamidu v dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti v intenzifikovaném režimu (první tři pulzy po 2 týdnech, další tři pulzy po 3 týdnech) a bylo započato v redukci dávek prednisonu. Pacient se zároveň současně s pulzy cyklofosfamidu zúčastnil klinického hodnocení s avacopanem (blokátor receptoru pro složku komplementu C5a) (7).

Již před druhým pulzem cyklofosfamidu jsme zaznamenali pokles renálních funkcí. Poškození ledvin progredovalo i přes další pulzy cyklofosfamidu (celkem šest pulzů), proto bylo po konzultaci nefrologa zastaveno snižování dávek glukokortikoidů (pacient ponechán na 20 mg prednisonu denně) a byl nasazen inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu.

Po ukončení pulzní terapie cyklofosfamidem byla zahájena terapie azathioprinem v dávce 112,5 mg/den. I přes tuto intenzivní léčbu došlo k relapsu onemocnění s horečkou a elevací reaktantů akutní fáze. Laboratorně přetrvávala významná proteinurie (8 g/den) a dále se horšily renální funkce (pokles glomerulární filtrace na 0,74 ml/s/1,7). Po dohodě s nefrologem byla zopakována renální biopsie k ujasnění, zda se jedná o aktivní glomerulonefritidu či o trvalé neaktivní poškození po proběhlé vaskulitidě. Ve vzorku ledvinné tkáně, získaném při rebiopsii, byla patrná aktivní glomerulonefritida – pauciimunní glomerulonefritida s epitelovými i fibroepitelovými srpky a se sklerotizací, nekrózy ve vzorku nebyly zastiženy (srpky 6/19 glomerulů, 5–6/19 zaniklých glomerulů, 2/19 zanikající, 6–8 glomerulů se sklerotizací) (obr. 2, tab. 1). Stav byl hodnocen jako selhání terapie cyklofosfamidem a byl podán rituximab – dvě infuze po 1000 mg v odstupu 14 dnů. Podání rituximabu vedlo k pozvolnému poklesu proteinurie, vymizení ANCA protilátek a zlepšení renálních funkci. Terapie byla zopakována v šestiměsíčních intervalech ještě 2krát. Pacient setrvává v trvalé remisi i přes významnou redukci dávek glukokortikoidů (5 mg/den). Reaktanty akutní fáze jsou nízké, renální funkce zlepšené, proteinurie je nízká a ANCA protilátky negativní.

DISKUZE

Plně vyjádřená granulomatóza s polyangiitidou (GPA) postihuje horní dýchací cesty, dolní dýchací cesty a ledviny. V klinické praxi jsou navíc časté limitované formy GPA (8). Diagnostika AAV je velmi obtížná a zároveň je její časné stanovení klíčem k úspěšné terapii. Diagnostická kritéria neexistují. Nemoc lze diagnostikovat na podkladě klasického klinického obrazu a průkazu zánětlivého procesu při histopatologickém vyšetření postižených orgánů (dýchací cesty, ledviny, kůže). V roce 1990 ACR navrhlo klasifikační kritéria GPA, která byla postavena na původním popisu nemoci dle Godmana a Churga z roku 1954 (9). Potvrzení diagnózy si vyžádá splnění dvou z těchto čtyř kritérií:

zánětlivé změny v ústní nebo nosní dutině (ústní ulcerace nebo epistaxe)

přítomnost nodozit, infiltrátů čí kavernózních změn v oblasti plicních polí

mikrohematurie nebo erytrocytární válce v močovém sedimentu

granulomatózní změny v bioptickém vzorku (10)

Nelze ale zapomenout, že se jedná o kritéria klasifikační, nikoliv diagnostická. V roce 2017 bylo vyvinuto další úsilí o tvorbu kritérii, které byly vstupně prezentované v průběhu konference EULAR 2018, ale dosud nebyly ještě plně validované (11). Popsaný nemocný kritéria z roku 1990 úvodně splnil (ulcerace v dutině ústní a mikrohematurie), ale k potvrzení diagnózy bylo nutné získat histopatologický průkaz vaskulitidy. Renální biopsie je zlatým standardem v diagnostice AAV vaskulitid s postižením ledvin (12). Její úloha je obzvlášť důležitá v případech, kde není kompletně vyjádřen charakteristický pulmorenální syndrom, právě jako tomu bylo u popsaného pacienta. Nepřítomnost typických změn v bioptickém vzorku ledviny nesvědčila pro diagnózu GPA či jiné vaskulitidy. Přesto byla zahájena intenzivní imunosupresivní terapie, což se s odstupem času ukázalo být správnou volbou s ohledem na velmi agresivní průběh onemocnění. Přímé informace o úplně negativním výsledku biopsie ledviny při aktivní ANCA asociované glomerulonefritidě nejsou v literatuře dostupné. Po odečtení pozitivních biopsií od celkového počtu provedených získáváme informaci o tom, že negativní nález při biopsii ledvin není častý (cca 1–2 % případů) a týká se hlavně pacientů v počáteční fázi onemocnění nebo případů, kdy byla získána tkáň s malým množstvím glomerulů (13). U popsaného pacienta byla biopsie provedená v krátkém intervalu od vzniku prvních projevů nemoci a byla získána jen periferní část ledviny s malým množstvím glomerulů (marginální vzorek – 2 mm 2 až 3 glomeruly), což bylo nejspíše důvodem nevýtěžnosti vyšetření. Za reprezentativní se v případě renální biopsie považuje vzorek s alespoň 10 glomeruly.

Dle literatury je rebiopsie, vzhledem k její zátěži pro pacienta, nejčastěji prováděna pro známky akutní vaskulitidy (suspektní relaps onemocnění) nebo pro rychlý pokles renálních funkcí (13). V popsaném případu nastaly obě situace a pomocí rebiopsie byla zjištěna aktivní glomerulonefritida, což vedlo k eskalaci terapeutického postupu s dobrým efektem.

ZÁVĚR

ANCA asociované vaskulitidy je skupina potenciálně letálních, multiorgánových, autoimunitních zánětlivých onemocnění s velmi pestrým klinickým obrazem a typickou přítomností protilátek proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA) v séru. Obtížnost diagnostiky těchto nemocí odpovídá lokalizaci a rozsahu zánětlivých změn. Biopsie ledvin má významnou úlohu v diagnostickém procesu AAV, ale její negativní výsledek při podezření podloženým typickým klinickým obrazem, by neměl být důvodem pro odklad zahájení agresivní imunosupresivní terapie. Tato kazuistika jasně ukazuje, že i přes úvodní negativní výsledek biopsie došlo u pacienta k vývoji závažné glomerulonefritidy nereagující na terapii cyklofosfamidem a vyžadující podání rituximabu k dosažení remise. Trvá-li klinické a laboratorní podezření na aktivní a závažnou formu onemocnění, není vhodné léčbu odkládat ani v případě negativní biopsie dominantně postiženého orgánu; zde je vždy nutné mít na paměti, že biopsie nám dává obraz jen o ložiskových změnách postiženého orgánu v místě biopsie (na jiném místě mohou být změny velmi aktivní) a její výtěžnost vždy závisí na reprezentativnosti odebraného vzorku.

Poděkování patří lékařům z Kliniky nefrologie 1. LF UK a VFN za spolupráci na diagnostice a úspěšné terapii popsaného nemocného.

Konflikt zájmů: žádný.

adresa pro korespondenci:

MUDr. Magdalena Agnieszka

Sokalska-Jurkiewicz, Ph.D.

Revmatologický ústav a Klinika revmatologie 1. LF UK

Na Slupi 4, 128 50 Praha 2

e-mail: sokalska@revma.cz