Nový cíl v léčbě psoriatické artritidy: Proč interleukin 17?

Interleukin 17 je prozánětlivě působící cytokin, který hraje důležitou úlohu při rozvoji psoriázy, psoriatické artritidy a jiných autoimunitních chorob. Je produkován různými buňkami, především Th17-lymfocyty. Jeho inhibice má výrazný protizánětlivý účinek, který se projevuje např. potlačením kožních projevů psoriázy i snížením aktivity psoriatické artritidy. Cesta k dosažení inhibice IL-17 vede přes monoklonální protilátky proti jeho součástem i proti jeho receptorům, přes protilátky proti p40 podjednotce sdílené IL-12 a -23 a zabraňující jejich interakci s receptorem, následnou signalizaci, diferenciaci, a produkci cytokinů, včetně IL-17.

Inhibitory IL-17 představují novou, velmi účinnou generaci biologické léčby psoriázy a také významné rozšíření palety biologické terapie spondyloartritid o léčiva první volby s novým, odlišným mechanismem účinku. Účinnost inhibitorů IL-17 v léčbě psoriázy převyšuje účinnost inhibitorů TNF-α a u psoriatické artritidy je jejich účinnost srovnatelná. Inhibitory IL-17 znamenají proto zde podobný pokrok, jako před lety inhibitory TNF-α u revmatoidní artritidy.

Klíčová slova:

psoriáza – biologická terapie – anti-TNF-α – anti-IL-12/23 – IL-17 – anti-IL-17 – psoriatická artritida

ÚVOD

V posledních dekádách došlo k zásadnímu pochopení patogeneze autoimunitních onemocnění, jako jsou revmatoidní a psoriatická artritida, ankylozující spondylitida, psoriáza a také idiopatické střevní záněty (1).

Pochopení patogenetických mechanismů a technologický rozvoj umožnily rozšířit terapeutické možnosti o protilátky a solubilní receptory cílící na konkrétní úrovně zánětu. Jedním z nich je např. tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α), který hraje v rámci těchto chorob klíčovou roli při poškozující zánětlivé reakci. Nicméně se stále setkáváme s vysokým procentem pacientů, u kterých nedokážeme dosáhnout terapeutického cíle ve smyslu remise, nebo alespoň nízké aktivity choroby. Existují tedy pacienti rezistentní na léčbu, a je proto nutné pokračovat ve výzkumu a objasňování všech patogenetických cest udržujících zánět nebo vedoucích k zánětu.

Vzhledem k nálezu zvýšeného počtu buněk Th17 produkujících interleukin 17 (IL-17) v periferní krvi, synoviální tkáni a psoriatických kožních lezích a korelujících koncentrací tohoto cytokinu s aktivitou onemocnění u pacientů s psoriatickou artritidou (PsA) se otevřela otázka možnosti terapeutického ovlivnění osy Th17.

PŮVOD, STRUKTURA A MÍSTO IL-17 V MECHANISMU ZÁNĚTU

T-lymfocyty se klasicky dělí na dvě populace, CD4⁺ a CD8⁺ T-buňky, a to na základě exprese odlišných receptorů – „cluster of differentiation“ (CD). CD8⁺ T-buňky jsou cytotoxické T-lymfocyty, zatímco CD4⁺ T-buňky, zvané „helpers“, vydávají pomocné signály imunitnímu systému (2). Mezi CD4⁺ T-lymfocyty diferencujeme Th1 (pomocné) podporující buněčnou imunitu proti nitrobuněčným patogenům, a to produkcí cytokinů, a Th2 podporující protilátkovou odpověď. Th1-lymfocyty hrají významnou roli v řadě autoimunitních nemocí.

Interleukin-17 je prozánětlivý cytokin s klíčovou rolí v akutní obraně proti extracelulárním bakteriálním a plísňovým infekcím. Byl poprvé popsán v roce 1993 a jeho receptor v roce 1995 na populaci Th-lymfocytů produkujících tento cytokin. Takto byla o 10 let později v roce 2006 definována nová subpopulace Th-lymfocytů – Th17 vyvíjející se diferenciací z CD4⁺ T-lymfocytů nezávisle na Th1 a Th2 transkripčních programech. Na rozdíl od Th1- a Th2-lymfocytů, které se zdají být konečně diferenciovanými buňkami, Th17 mají vyšší míru vývojové plasticity (3).

Než se z naivních T-buněk stávají aktivovanými Th17-lymfocyty, musí být stimulované dendritickými buňkami za pomocí cytokinů TGF-β a IL-6, IL-1β a IL-23. Tato stimulace umožňuje expresi receptoru IL-23 na povrchu Th17-lymfocytů a další aktivaci IL-23. Toto vede k maturaci a stabilizaci Th17-lymfocytů a zvýšené produkci prozánětlivých cytokinů, zejména interleukinů 17, 21 a 22. Interleukin 21 působí i jako pozitivní zpětná vazba a proliferaci Th17-lymfocytů dále stimuluje.

Rodina IL-17 se vyskytuje, stejně jako převážná část ostatních interleukinů, ve formě dimerů. Tyto dimery mohou být tvořeny šesti různými podjednotkami označovanými A–F (4). Nejsilnější prozánětlivý účinek u autoimunitních onemocnění má IL-17A, menší prozánětlivou i destruktivní aktivitu má IL-17F. Role obou při obranyschopnosti proti extracelulárním infekcím je srovnatelná. Funkce ostatních izotypů IL-17 nebyla zatím úplně objasněna (5). IL-17A může být homodimerem A/A nebo heterodimerem A/F (obr. 1) a v obou případech se označuje jako IL-17A (6).

Receptor pro IL-17A v homodimerní i hetero­dimerní formě je tvořen ze dvou řetězců – IL-17RA a IL-17RC a jejich kombinace je nezbytná pro receptorovou funkci (obr. 1) (7).

Obvyklá obranná reakce organismu na patogeny indukuje sekreci IL-23 a tímto diferenciaci a aktivaci Th17-lymfocytů s následnou produkcí IL-17, který je fyziologicky odpovědný za diferenciaci i aktivaci (přes indukci faktoru stimulujícího granulocytární kolonie – G-CSF) a migraci neutrofilů k místě zánětu (přes IL-8). IL-17A hraje proto důležitou úlohu pro přežívání a homeostázu neutrofilů a v obraně proti extracelulárním patogenům, jako jsou klebsiely, stafylokoky a kandidy (8).

IL-17F je méně aktivní než IL-17A, ale vzhledem k synergii s TNF-α má stejně jako IL-17A prozánětlivou roli.

Na rozdíl od aktivity IL-17A a F má další člen rodiny IL-17E (také zvaný IL-25) naopak protizánětlivou aktivitu tím, že inhibuje prozánětlivý účinekIL-17A i F (9) (obr. 1). Pokud dochází k poruše rovnováhy mezi IL-17A a IL-25 ve prospěch produkce IL-17A proti jeho inhibici, dochází k perpetuaci zánětu (10).

Ve střevě indukuje IL-17 produkci mucinů a defenzinů, dále i sekreci jiných prozánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-6), GM-CSF a adhezivních molekul. Th17--buňky produkují také IL-22, který indukuje syntézu dalších chemokinů i antimikrobiálních peptidů, jež mají zásadní úlohu při udržení integrity střevního epitelu (11).

Interleukiny 17 a 23 navíc vyvolávají na prekurzorech osteoklastů expresi receptoru RANK (receptor aktivující nukleární faktor kappa B) (12, 13) a tím podporují osteoklastogenezi přímo, prostřednictvím RANK a faktoru stimulujícího kolonie makrofágů (M-CSF), ale i nepřímou cestou stimulace produkce TNF-α (14–16).

Blokáda osy IL-17 jednak přímou inhibicí a potom omezením diferenciace Th17-lymfocytů je v současnosti předmětem širokého zájmu (17).

PSORIÁZA, PSORIATICKÁ ARTRITIDA A IL-17

Psoriatická artritida se vyskytuje až u 30 % pacientů s psoriázou (Ps) (18).

Prevalence Ps se v závislosti na genetické variaci geograficky liší v rozmezí od 1 % do 3 % populace (19).

Od objevu IL-17 a zejména důležité role IL-23/Th17 signální dráhy v patogenezi Ps se tato oblast stála předmětem zájmu pro ty, kteří se zajímají o patogenezi Ps a psoriatické artritidy.

Předpokládá se, že u geneticky predisponovaných jedinců mohou vnější nebo vnitřní stimuly, jako jsou mikrobiální antigeny, změny ve střevním mikrobiomu, biomechanický stres a/nebo imunologická dysregulace, vést ke zvýšené expresi cytokinů, jako je IL-23. A tento zase stimuluje diferenciaci a aktivaci Th17-lymfocytů a dalších imunitních buněk, které jsou součástí vrozeného imunitního systému spouštějícího adaptivní imunitní procesy, ale i chronické zánětlivé choroby.

U pacientů s Ps a psoriatickou artritidou bylo popsáno signifikantní zvýšení cirkulujících Th- buněk, produkujících interleukiny 17 a 22 v krvi (20, 21).

Inhibice IL-17A podporuje v kůži omezení hyperplazie keratinocytů a potlačení akantózy, dramatické omezení diferenciace kožních Th17-buněk a také produkci IL-17A, IL-17F, IL-21 a IL-22 (22). V synoviální tekutině omezuje množství Th17-lymfocytů, jejichž množství koreluje s aktivitou choroby a progresí kloubního poškození (23). Synoviální hladiny mRNA pro IL-23 také významně korelují se sérovou hladinou C-reaktivního proteinu a počtem oteklých kloubů u psoriatické artritidy (24).

Zvýšená produkce IL-17 byla pozorována také u řady dalších onemocnění autoimunitního původu, jako jsou spondyloartritidy, roztroušená skleróza, revmatoidní artritida a Crohnova choroba (25).

Blokáda osy Th17 buď inhibicí přímo IL-17, nebo omezením diferenciace Th17-lymfocytů se proto jeví jako velmi přínosný přístup k léčbě Ps a psoriatické artritidy zejména tam, kde selhávají inhibitory TNF-α, nebo kde existuje jejich kontraindikace (26).

STRATEGIE BLOKÁDY IL-17

Přesná vazebná afinita, buněčná distribuce a následné působení receptorů IL-17 nebyly dosud plně objasněny. Přesto je evidentní, že dostaneme kvalitativně i kvantitativně odlišnou odpověď při blokádě vlastního interleukinu nebo jeho receptoru.

Blokáda IL-17

Vzhledem k tomu, že IL-17A může být homodimer A/A nebo A/F, byly vytvořeny protilátky blokující obě formy tohoto interleukinu.

IL-17A/A blokuje humánní monoklonální protilátka zvaná secukinumab (SCK). Je to lidská monoklonální protilátka typu IgG1 proti IL-17A (27). Byl schválen FDA i EMA pro léčbu dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou Ps i pro léčbu psoriatické artritidy a ankylozující spondylitidy. Schválení pro Ps proběhlo na základě výsledků tří randomizovaných studií (28–30), v nichž byl prokázán lepší efekt SCK oproti etanerceptu, ustekinumabu (USK) a placebu. Další studie prokázaly větší účinnost SCK hodnocenou jako PASI 90 (psoriasis area and index) (31) ve srovnání s USK po 16 týdnech léčby (32).

Účinnost v PsA prokázal SCK ve dvou rozsáhlých klinických studiích fáze III (FUTURE 1, 2), kde ukázal superioritu ve srovnání s placebem (54 % pacientů na 300 mg SCK dosáhlo 20% zlepšení v týdnu 24 ve srovnání s 1% v placebově skupině) s rychlými a příznivými klinickými účinky včetně počtu oteklých a bolestivých kloubů, daktylitid a entezitid (33). Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily nazofaryngitida, bolesti hlavy, nevolnost, závratě, únava a průjem (28). Ve studii fáze III u ložiskové psoriázy FIXTURE byla incidence nežádoucích účinků u pacientů s SCK a etanerceptem podobná. U SCK a USK byl pozorován nízký výskyt mírných až středně závažných kandidových infekcí a nebyly hlášeny žádné případy TB reaktivace (34).

V extenzi studie FUTURE 1 (102 týdnů) u psoria­tické artritidy, kterou dokončilo 476 pacientů (78,5 %), byla účinnost SCK setrvalá po celou dobu studie ve všech sledovaných parametrech, včetně aktivity nemoci, kvality života, fyzické funkce, rozsahu kožního postižení, daktylitid a entezitid. Byla hodnocena i rentgenová progrese, přičemž většina léčených pacientů v průběhu sledování neprogredovala (84,3 % u dávky 150 mg, 83,8 % u dávky 75 mg za měsíc). Dvouleté sledování nepřineslo žádné další neočekávané nežádoucí účinky a imunogenita léku byla nízká (35).

Ixekizumab (IXK) je humanizovaná monoklonální IgG4 protilátka, která se váže na IL-17A s velkou afinitou a tím znemožňuje jeho vazbu na receptor (36). Váže se nejen na homodimerní formu IL-17A/A, ale i na heterodimérní formu 17A/F (37). FDA schválila IXK v březnu 2016 pro léčbu středně závažné a závažné plakové Ps a v současnosti má i schválení EMA. Vycházelo se při tom z výsledků tří studií fáze III UNCOVER 1, 2 a 3 (38–40). Studie s IXK zahrnují více než 3800 pacientů se středně těžkou až těžkou plakovou Ps a v nich byla prokázána jeho superiorita oproti etanerceptu, ustekinumabu a placebu. Ve studii fáze II s otevřeným prodloužením (OLE) bylo navíc prokázáno, že pacienti s dobrou účinností IXK si zachovávají klinickou odpověď po dobu 1 roku bez závažných nežádoucích účinků (39, 41). K ověření jeho účinnosti u PsA byly provedeny dvě studie fáze III v rámci projektu SPIRIT. Studie SPIRIT-P1 a -P2 prokázala účinnost IXK na klinické parametry PsA (počet oteklých a bolestivých kloubů, entezitidy, daktylitidy, pa­cientské dotazníky, postižení kůže a nehtů), ale také z hlediska progrese rtg poškození. Studie SPIRIT-P1 byla koncipována pro pacienty s PsA selhávající na chemických DMARDs a kromě kontroly placebem měla také větev s adalimumabem jako aktivní referenci v rámci analýzy senzitivity studie. Nejednalo se tedy o „head to head“ studii s účelem srovnat tyto oba biologické léky. Pacientům byl IXK podán v dávce 80 mg buď 1krát za 14 dní, nebo za 4 týdny po úvodní dávce 160 mg v první den terapie. Výsledky studie přináší tabulka 1 (42). Studie SPIRIT-P2 byla placebem kontrolovaná a zkoumala účinnost a bezpečnost IXK u pacientů s aktivní PsA, u kterých v minulosti selhala léčba inhibicí TNF-α (43). Studie prokázala zlepšení symptomů a bezpečnostní profil byl v souladu s předchozími studiemi s IXK. Mezi nejčastější nežádoucí účinky hlášené během klinických studií patří infekce horních dýchacích cest, reakce v místě vpichu a bolest hlavy. U pacientů, kteří dostávali IXK, byla hlášena i mírná neutropenie (44). V současné době je schválen i pro léčbu PsA.

Bimekizumab blokuje IL-17 v obou formách – IL-17A (homodimerní A/A i heterodimerní A/F) i IL-17F (v homodimerní formě F/F), a prokázal účinnost jak u Ps, tak i u PsA. Tento preparát je ve fázi klinických studií.

Blokáda receptoru pro IL-17

Brodalumab je IgG2 monoklonální protilátka, která selektivně cílí na lidský IL-17RA a antagonizuje IL-17 dráhu. Inhibuje reaktivitu nejen IL-17A, ale také IL-17F a IL-17E (45). Účinnost a bezpečnost při léčbě středně těžké až těžké Ps byla prokázána ve studiích fáze II a III, ve kterých byl porovnán s ustekinumabem a placebem (46).

Ve 12. týdnu bylo dosaženo skóre PASI-90 u 70,3 % pacientů ve srovnání s 0,9 % na placebu. Dále bylo dosaženo PASI-100 u 41,9 % pacientů ve srovnání s 0,05 % ve skupině s placebem (46). Nežádoucí účinky byly častější u skupiny s brodalumabem než u skupiny ustekinumabem (47). Nejčastěji se vyskytovali infekce horních cest dýchacích, artralgie, bolesti hlavy a kandidózy. V roce 2015 společnost Amgen ukončila účast na projektu související s brodalumabem z důvodu dvou úmrtí v důsledku sebevraždy. V projektu pokračuje AstraZeneca a Valeant. Kauzalita mezi léčbou brodalumabem a zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek a chování nebyla dosud prokázána. Vzhledem k pozorovanému riziku obsahuje SPC v tomto smyslu varování s nutnosti pečlivě zvážit poměr rizika a přínosu.

Byl schválen v USA a Japonsku v únoru 2017 pro léčbu Ps a v současné době je schválen i v Evropě.

Ovlivnění diferenciace Th17-lymfocytů

Zcela nepostradatelný pro diferenciaci Th17 v zánětlivé efektorové buňky je IL-23 (48). Je členem tzv. super-rodiny heterodimerního IL-12 secernovaného dendritickými buňkami a tkáňově rezidentními makrofágy (48, 49). Jeho receptor je heterodimer složený z podjednotky IL-23 receptoru (IL-23R) vázající se na p19 a podjednotky vázající se na p40 podjednotku (50).

IL-23R je strukturou příbuzný receptoru vázajícímu se na IL-12p35. Je exprimován několika vrozenými a adaptivními imunitními buňkami, včetně buněk Th17 (51).

Signalizace IL-23R zahrnuje Janusovou kinázu 2 (JAK2) a tyrosinkinázu 2 (TYK2), která fosforyluje signální přenos a aktivátor transkripce (STAT) 3. IL-23 je též významný při imunitní odpovědí během infekce a při zachování bariérové imunity (52).

Ovlivnění diferenciace Th17-lymfocytů: blokáda IL-12 i 23

Ustekinumab (USK) je lidská monoklonální IgG1 protilátka, která cílí na p40 podjednotku sdílenou IL-12 a -23 (34) a zabraňuje tak jejich interakci s receptorem, což blokuje následnou signalizaci, diferenciaci a produkci cytokinů včetně IL-17 (53). Jeho klinický vývojový program pro Ps se skládá ze dvou studií fáze I, 1 studie fáze II a tří studií fáze III (54).

Zdá se, že USK může zvýšit riziko závažných bakteriálních, plísňových, virových infekcí a reaktivaci latentních infekcí. V klinických studiích PHOENIX 1, 2 byly nejčastější vedlejší účinky u psoriatických pacientů hlášeny infekce horních dýchacích cest, bolesti hlavy a artralgie (55–57).

USK obdržel v roce 2009 schválení FDA k léčbě Ps, v roce 2013 schválení FDA k léčbě PsA a v roce 2016 FDA schválení pro Crohnovu chorobu u dospělých pacientů. Aktuálně má USK schválení pro Ps i PsA také od EMA. Při terapii USK nebylo dokumentováno zhoršení projevů roztroušené sklerózy, je proto lékem volby u pacientů s anamnézou demyelinizačního onemocnění (58).

Ovlivnění diferenciace Th17-lymfocytů: blokáda Janusových kináz (JAK)

JAK jsou intracelulární tyrosinové kinázy hrající klíčovou roli v signální dráze mnoha cytokinů, které jsou součástí imunitních reakcí a hematopoézy. Při vazbě cytokinu na receptor a následné dimerizaci receptoru se JAK receptory vzájemně fosforylují. Další fosforylace zprostředkovaná JAK vede k vazbě transkripčního faktoru STAT (signal transducer and activator of transcription protein). Tento protein je pak dále fosforylován a tvoří dimer, přičemž v této podobě je schopen putovat do buněčného jádra, kde nasedá na odpovídající části DNA a ovlivňuje tak transkripci genů.

Jsou známy čtyři Janusovy kinázy (JAK1, 2, 3 a Tyk2). JAK1 je přítomná především v lymfoidních buňkách a jiných tkáních, včetně nervového systému. Je spojená s receptory IL-2, interferonu gama a IL-6, -10, -12 a -23. JAK2 byla popsána v řadě buněk. Inhibuje signální dráhy erytropoetinu a růstových hormonů a ovlivňuje hematopoézu. JAK3 je přítomná především v lymfoidních buňkách a je spojená s receptory IL-2, -4, -7, -9, -15 a -21. Tyk2 lze najít v řadě tkání a buněk a je součástí signalizace interferonů alfa a beta i transdukce IL-6, -10, -12 a -23. Stimulace prostřednictvím IL-6, klíčového mediátoru revmatoidní artritidy, má za následek aktivaci JAK1, JAK2 a Tyk2 kináz. Ovlivnění aktivity Ps a PsA touto signální dráhou je ve stadiu klinických studií (59).

ZÁVĚR

Interleukin 17 hraje významnou úlohu při rozvoji psoriázy a psoriatické artritidy.

Jeho inhibice představuje vysoce účinnou terapii psoriázy, ale i první nový směr biologické léčby PsA s jiným mechanismem účinku, než je blokáda TNF-α.

Inhibice IL-17 může být docílena ovlivněním řady cest signálních drah. Tato léčiva představují významnou naději pro pacienty, u kterých TNF-α inhibitory nepřinesly dostatečnou úlevu od symptomů PsA, nebo u kterých jsou kontraindikovány. V případě Ps bylo za pomocí inhibice IL-17 dosaženo ještě lepších výsledků než dosavadními biologickými preparáty s jiným mechanismem účinku. Bezpečnostní profil se jeví jako velmi příznivý.

Konflikt zájmů: žádný.

MUDr. Liliana Šedová

Revmatologický ústav

Na Slupi 4, 128 50 Praha 2

e-mail: sedova@revma.cz