Malignizace extragenitálního ložiska endometriózy

Overview

Endometrióza je chronické onemocnění charakterizované přítomností endometriální tkáně mimo dutiny děložní, postihující 5–15 % žen, zejména v reprodukčním věku. Toto onemocnění se může mimo jiné projevovat dysmenoreou, dyspareunií, sterilitou a chronickou pánevní bolestí. Přestože není maligní, sdílí některé charakteristiky s rakovinou a může vést ke vzniku epiteliálního ovariálního karcinomu. Riziko maligní transformace endometriózy je odhadováno na 1 % u premenopauzálních žen a 1–2,5 % u postmenopauzálních žen. Naše kazuistika popisuje případ 46leté pacientky s dlouhodobými bolestmi břicha a anamnézou operačně potvrzené endometriózy. Zobrazovací metody odhalily cystickou rezistenci v oblasti levého mezogastria, která byla následně chirurgicky odstraněna. Histologické vyšetření prokázalo přítomnost low-grade endometroidního karcinomu vycházejícího z extragenitálního ložiska endometriózy. V návaznosti na operační léčbu pacientka podstoupila adjuvantní chemoterapii, po níž byla v kompletní remisi. Diagnostika maligní transformace endometriózy je složitá, vyžaduje kombinaci důkladného klinického vyšetření, zobrazovacích metod a histopatologického ověření. Terapie zahrnuje radikální chirurgický zákrok a případnou adjuvantní chemoterapii, podobně jako u ovariálních karcinomů. Navzdory pokrokům v léčbě a výzkumu zůstává endometrióza komplexním onemocněním s nejasnou etiologií, různorodou klinickou prezentací a rizikem maligní transformace.

Klíčová slova:

diagnostika – léčba – Endometrióza – maligní transformace – extragenitální léze

Úvod

Endometrióza je chronické onemocnění podmíněné estrogenní stimulací, které je definováno implantací ektopických endometriálních žlázových a stromálních buněk mimo dutinu děložní. Postihuje přibližně 5–15 % žen [1]. Nejčastěji se vyskytuje v reprodukčním věku a projevuje se příznaky jako silná dysmenorea, dyspareunie, neplodnost a chronická pánevní bolest, ale i rozsáhlé endometriózy mohou být zcela asymptomatické. U žen před menopauzou zůstává významnou příčinou nemocnosti [2]. Ačkoli endometrióza není gynekologická malignita, sdílí s malignitami některé společné patofyziologické charakteristiky. Histologické a epidemiologické studie navíc naznačují, že ovariální endometrióza může být rizikovým faktorem pro epiteliální ovariální karcinom, který je s endometriózou asociovaný [3]. Asociovaná endometrióza je popisována až u 30–55 % případů světlobuněčného karcinomu ovaria a u 30–40 % případů endometroidního karcinomu ovaria [4]. Také extragenitální formy endometriózy mohou vést k rozvoji karcinomu, což potvrzuje i naše kazuistika. Riziko maligní transformace endometriózy se odhaduje na 1 % u premenopauzálních žen [5] a 1–2,5 % u postmenopauzálních žen [6]. Ve studii zaměřené na postmenopauzální ženy s endometriózou byly u 35 % (20 z 57) zjištěny různé stupně metaplazie, hyperplazie, atypií epitelu a také případy endometroidního karcinomu, které se vyvinuly z endometriózy [7]. V poslední době se intenzivně studuje vztah intermediárních lézí mezi endometriózou a karcinomem asociovaným s endometriózou. Tento výzkum by měl identifikovat a umožnit včasnější detekci ložisek endometriózy s rizikem maligní transformace či zajistit úplnou prevenci této transformace. Vzhledem k vzácnosti této malignity bude vždy existovat riziko pozdní nebo nesprávné diagnózy a výběru nevhodné léčby, s negativním dopadem na zdravotní stav pacientky [8]. I přes intenzivní výzkum a dosažené pokroky zůstává endometrióza stále složitým onemocněním s multifaktoriální etiopatogenezí. Podobně i diagnostika, biomarkery a doporučená léčba jsou stále nejednoznačné a někdy kontroverzní [9]. Ačkoli endometrióza není oficiálně klasifikována jako prekancerózní stav, důkazy z epidemiologických, histologických a molekulárních studií naznačují její potenciál pro maligní transformaci [10]. Endometrióza vykazuje znaky neregulovaného růstu buněk, invaze do tkání a schopnosti šířit se do jiných částí těla, což jsou typické znaky nádorového bujení. Mezi četné molekulární znaky, které endometrióza sdílí s invazivním karcinomem, patří zánět, tkáňová invaze, angiogeneze, dysfunkce buněk imunitního systému, zvýšená lokální produkce estrogenů, apoptóza a vlastnosti zajišťující přežití [11]. Na rozdíl od maligních nádorů vykazuje endometrióza omezenou proliferační a invazivní schopnost. Navíc přímo nezpůsobuje katabolické komplikace a není smrtelná [12]. Existují důkazy, že k přeměně endometriózy v maligní formu může přispívat několik mechanizmů, avšak procesy vedoucí k této transformaci zůstávají nejasné [13]. Doposud nebyl navržen žádný přesný mechanizmus ani teorie, které by objasňovaly základní patofyziologii vztahu mezi endometriózou a ovariálním karcinomem nebo jeho patogenezí [14].

 

Kazuistika

Pacientka, 46 let, indikována chirurgem k plánované operační revizi pro cystickou rezistenci v oblasti mezogastria, byla odeslána na naše pracoviště ke konziliárnímu vyšetření s ohledem na anamnézu operačně verifikované endometriózy a souběžného nálezu endometriomu pravého ovaria. Pacientka udávala 8 měsíců trvající bolesti celého břicha s maximem v mezogastriu. Tumor mezogastria byl diagnostikován pomocí zobrazovacích metod (CT – výpočetní tomografie, MR – magnetická rezonance) a kolonoskopie (útlak colon transversum tumorem zevně, bez známek prorůstání). Pacientka byla nullipara po opakovaných neúspěšných in vitro fertilizačních (IVF) pokusech a operačních intervencích – adnexektomie vlevo z Pfannestielova řezu pro endometriózu, poté 3krát laparoskopická exstirpace povrchových ložisek endometriózy a laparotomická resekce rektosigmatu pro hlubokou infiltrující endometriózu (DIE – deep infiltrating endometriosis) s anastomózou end-to-end z dolní střední laparotomie. Zmiňované operace byly provedeny na třech různých pracovištích, poslední výkon podstoupila před 9 lety. Po tomto výkonu užívala adjuvantní hormonální terapii (dienogest), ale tuto léčbu musela po 8 měsících vysadit pro blíže nespecifikované psychické obtíže, poté byla bez léčby. Po interní stránce se jinak dosud s ničím neléčila a neměla zatíženou rodinnou anamnézu.

Při gynekologickém vyšetření pacientka zmínila intermitentní bolesti vlevo pod pupkem a nepravidelný menstruační cyklus. Palpačně byla v levém mezogastriu hmatná citlivá, částečně mobilní rezistence, vyšetření v zrcadlech neprokázalo známky endometriózy v pochvě, při bimanuálním palpačním vyšetření byla hmatná větší hrbolatá semifixovaná děloha a za ní vpravo fixovaná rezistence, rektovaginální septum bylo volné bez ložisek. Expertní ultrazvuk diagnostikoval myomatózně zvětšenou dělohu a fixované pravé ovarium multicystickým endometriomem průměru 58 mm s naléhajícím sactosalpingem. Ložiska hluboké infiltrující endometriózy v malé pánvi nebyla diagnostikována. Abdominální sondou byla laterokaudálně vlevo pod pupkem prokázána solidněcystická struktura velikosti 91 × 61 mm, jejíž součástí byla cystická komponenta s anechogenním až zahuštěným obsahem velikosti 58 × 50 mm a do ní prominující solidní složka rozměru 49 × 32 mm s vaskularizací (doppler color score 3/4) splňující IOTA (the International Ovarian Tumour Analysis) kritéria malignity (obr. 1, 2). CT vyšetření prokázalo expanzi v pravém ovariu se solidními a cystickými podíly a solidně cystickou expanzi vycházející v.s. z mezenteria (obr. 3), popis MR blíže specifikoval suspektní tumorózní ložisko s možným podílem endometriózy (obr. 4). Panel onkomarkerů (Ca 125, Ca 19-9, CEA, Ca 15-3) byl negativní. Pacientka byla prezentována na multioborovém onkogynekologickém semináři a byla indikována k operační revizi na našem pracovišti.

 

Peroperačně byly zjištěny plošné adheze omenta k břišní stěně a v něm nález tumoru cca 15 × 10 cm těsně naléhající na střevo (obr. 5, 6). Po provedení infrakolické a částečně suprakolické omentektomie nebylo možné tumor oddělit od tračníku bez nulového rezidua, proto byla provedena resekce colon transversum v délce cca 5 cm s konvolutem tumoru a omenta s rekonstrukcí anastomózou end-to-end. Preparát byl odeslán na peroperační biopsii s výsledkem borderline endometroidního tumoru (obr. 7), s přechodem do low-grade invazivního endometroidního karcinomu vycházejícího z cystické endometriózy (obr. 8). Vzhledem k nálezu byla doplněna hysterektomie s pravostrannou adnexektomií s rozsáhlou adheziolýzou pro nález frozen pelvis na podkladě předchozích intervencí a ložisek endometriózy. Operační výkon délky 150 min proběhl bez komplikací s krevní ztrátou do 400 ml a s nulovým makroskopickým reziduem tumoru. Následná hospitalizace byla také bez komplikací, pacientka byla dimitována 7. pooperační den.

S ohledem na definitivní výsledky histologie (low-grade endometroidní karcinom vycházející z cystické endometriózy, bez známek lymfangioinvaze, ohraničený vazivovou pseudokapsulou, fokálně patrné šíření nádoru infiltrativně v omentu, bez přerůstání na serózní povrch, PR 100 %, ER 100 %, Ki67 15 %; omentum bez dalších ložiskových změn, tlusté střevo bez nádoru; myomatózní děloha s adenomyózou, adnexa s endometriózou) byla pacientce nabídnuta adjuvantní chemoterapie, se kterou souhlasila. Celkem podstoupila šest cyklů v kombinaci paklitaxel + karboplatina, terapie proběhla bez komplikací. Při poslední kontrole 6 měsíců po ukončení chemoterapie byla pacientka zcela bez obtíží v kompletní remisi verifikované klinickým vyšetřením, ultrazvukem a CT.

 

Diskuze

K maligní transformaci endometriózy dochází u 0,7–2,5 % žen, přibližně v 75 % v oblasti vaječníku [6]. Zbytek, tedy přibližně 18,3–25 % malignit spojených s endometriózou vzniká mimo ovaria. Patologická kritéria nádorů spojených s endometriózou poprvé popsal Sampson v roce 1927 [15]. Tyto neoplazie jsou obvykle endometrioidní nebo světlobuněčné karcinomy, zatímco velmi vzácné neepiteliální nádory zahrnují endometriální stromální sarkomy, adenosarkomy a karcinosarkomy [16]. Extraovariální malignity mohou postihnout tlusté střevo a rektovaginální septum, vzácněji tenké střevo, vulvu, pochvu, vejcovody, močové cesty, pohrudnici a pánevní lymfatické uzliny, tedy shodné lokality, kde se vyskytuje benigní extraovariální endometrióza [6,16]. Endometrióza v jizvě, tj. přítomnost funkční endometriální tkáně v chirurgických incizích, je komplikací, která se může vyvinout po porodnických nebo gynekologických chirurgických zákrocích. V literatuře bylo popsáno několik případů malignit spojených s endometriózou v jizvách po břišních operacích a také v epiziotomii [17]. Ženy s maligní extraovariální endometriózou jsou častěji postmenopauzální, obézní a uživatelky estrogenové substituční terapie [16]. Prognóza maligní extraovariální endometriózy závisí na stadiu nádoru a 5leté přežití se pohybuje od 82 do 100 % u pacientek s nádorem omezeným na místo vzniku a od 0 do 12 % u pacientek s diseminovaným intraperitoneálním onemocněním [16,18].

Diagnostika maligní transformace u extragenitálních ložisek endometriózy je obtížná. V diferenciální diagnostice se na prvním místě nabízí benigní břišní útvary, jako jsou abscesy, hernie, lipomy, hematomy nebo lymfadenopatie. Zobrazovací techniky, jako je CT, MR a PET/CT, mají zásadní význam pro posouzení rozsahu léze, její lokalizace a přítomnosti potenciálních metastáz. V našem případě zobrazovací vyšetření naznačila přítomnost solidní složky a možnost invaze do okolních struktur, což vedlo ke konziliárnímu vyšetření a následné operaci v onkogynekologickém centru. Zobrazovací metody však mohou předoperačně pouze přibližně určit rozsah a lokalizaci možné infiltrace, nikoli potvrdit maligní transformaci. Pro diagnózu je rozhodující patologické vyšetření a imunohistochemie, jak v našem případě ukázala peroperační biopsie a definitivní histologie s nálezem endometroidního karcinomu. V současné době neexistují žádné specifické biochemické markery maligní endometriózy. Ca 125 je velmi nespecifický biomarker, je zvýšený u ovariálních malignit i u pokročilé endometriózy, jeho výrazné zvýšení může naznačovat malignitu [19]. Ovšem i přes výskyt maligní transformace byly hodnoty Ca 125 a dalších onkomarkerů u naší pacientky negativní. Navzdory rozsáhlému výzkumu chronických zánětlivých faktorů endometriózy zahrnujících hormony, cytokiny, chemokiny, angiogenní faktory a markery oxidačního stresu se dosud žádný z těchto markerů neukázal při diagnostice tohoto onemocnění jako přesvědčivě účinný [20].

Terapie malignit vznikajících z extragenitální endometriózy zahrnuje kompletní chirurgickou cytoredukci a případnou adjuvantní chemoterapii. Chirurgická intervence jednoznačně vyžaduje radikální resekci tumoru do zdravých okrajů spolu s hysterektomií, oboustrannou adnexektomií a infrakolickou omentektomií. Přístup k chirurgickému stagingu a terapii věrně kopíruje standardizovaný postup u endometroidních a clear cell karcinomů vaječníků, zejména s ohledem na lymfadenektomii, která může být zvážena v případě, pokud předoperační zobrazovací metody prokážou možnou lymfadenopatii. Vzhledem k nedostatku dostupných údajů se malignity asociované s endometriózou léčí pooperačně podle konvenčních postupů pro chemoterapii epiteliálních karcinomů ovaria – operace a následná chemoterapie (paklitaxel a karboplatina). Vzhledem k tomu, že tyto ženy bývají mladší a v nízkém stadiu nemoci, lze akceptovat při dosažení R0 pouze následné sledování [21]. Zejména v případech histopatologického zařazení do skupiny low-grade endometroidních karcinomů jako v tomto případě je aplikace adjuvantní chemoterapie sporná. Raritnost těchto nálezů ale neumožňuje jednoznačnou indikaci. I v tomto případě byla klientka vtažena do rozhodovacího algoritmu a preferovala adjuvantní léčbu. V případě recidivujícího onemocnění je na prvém místě snaha o maximální chirurgický debulking následovaný adjuvantní chemoterapií a případně konsolidační hormonální terapií, jelikož endometroidní karcinomy vykazují vysokou pozitivitu hormonálních receptorů [22].

 

Závěr

Předložená kazuistika demonstruje vzácný případ maligní transformace extragenitálního ložiska endometriózy, což podtrhuje komplexní povahu tohoto onemocnění. U 46leté pacientky s rozsáhlou anamnézou endometriózy byla zjištěna cystická rezistence v oblasti mezogastria, která byla diagnostikována jako low-grade endometroidní karcinom vycházející z cystické endometriózy. Tato diagnóza byla potvrzena peroperační biopsií a následným definitivním histopatologickým vyšetřením. V ostatních lokalizacích malé pánve a adnex šlo o benigní endometriózu. Tento případ ilustruje, jak důležité je mít na paměti možnost maligní transformace u pacientek s dlouhodobou anamnézou endometriózy, zejména při přítomnosti nově vzniklých nebo neobvyklých nálezů diagnostikovaných pomocí zobrazovacích metod, zejména u žen starších než 45 let. Přestože panel onkomarkerů byl negativní, zobrazovací techniky jako UZ, CT a MR hrály klíčovou roli při odhalení podezřelých změn, které vedly k včasné a adekvátní chirurgické intervenci.

Navzdory pokroku v diagnostice a léčbě zůstává endometrióza složitým onemocněním s nejasnou patofyziologií a variabilní prognózou. Tento případ zdůrazňuje potřebu důkladného monitorování pacientek s endometriózou a potenciál pro další výzkum zaměřený na identifikaci specifických biomarkerů, které by umožnily včasnou detekci maligní transformace a přizpůsobení léčby individuálním potřebám pacientek.