Význam a současné postavení přípravků s hemovým železem u osob s deplecí železa

Overview

Nedostatek železa je v populaci častým a zároveň však podceňovaným stavem. Jeho korelátem není zdaleka jen sideropenická anemie, ale vzhledem k pestrosti zapojení tohoto prvku v celé řadě bio­chemických reakcí lze očekávat i řadu dalších možných klinických projevů. Často nezbytná je pak vhodně zvolená suplementace perorálními přípravky. Zde bychom měli pečlivě zvažovat možný poměr očekávaného přínosu a potenciálních rizik spočívajících v nežádoucích účincích, případně interakci se složkami stravy či současně užívanými léky. Dostupné přípravky si nejsou rovnocenné – liší se nejen atomárně odlišným množstvím železa, ale především ve formě, která je určující pro způsob, jakým bude železo vstřebáváno. To v konečném důsledku definuje i rychlost úpravy deplece a snášenlivost konkrétního přípravku.

Klíčová slova:

nežádoucí účinky – suplementace – anémie – železo – deplece – hem – snášenlivost

Úvod

Aktuálně již několik let probíhá diskuze na téma optimálně vedené perorální suplementace železem v případě jeho deplece. Železo v lidském organizmu zastává řadu fyziologických úloh a jeho nedostatek se zdaleka neprojevuje pouze jako sideropenická anemie. Neméně významná je totiž i jeho role jako kofaktoru v řadě enzymatických reakcí či v transportu kyslíku na úrovni svalové tkáně, kde je součástí myoglobinu. Zjevná je i kolísající poptávka během našeho života (růst, gravidita, laktace), při vyšší fyzické zátěži nebo u nejrůznějších onemocnění, vč. onkologických. Otázka v těchto případech nezní, zda suplementovat, nýbrž jakým způsobem suplementovat. Jistě při těžké depleci je namístě zvolit možnost parenterálního způsobu podání, avšak u většiny nemocných s deficitem železa (nezřídka i při fyziologické hodnotě hemoglobinu – nejdříve klesá feritin, saturace transferinu; anemie je projevem teprve výraznějšího nedostatku) přistupujeme k perorálnímu způsobu podání. Je-li shoda na vhodnosti perorální aplikace, zbývá již jen volba stran optimálního přípravku.

V zásadě se bavíme o možnosti podání železa ve dvojmocné (Fe²⁺ – ferrous) nebo trojmocné (Fe³⁺ – ferric) formě ve vazbě na organické či anorganické soli; případně ve vazbě na polymerní matrici, ze které je postupně liberováno. Nově využívanou možností je podání železa vázaného na molekulu hemu, tedy v analogické formě, jako se přirozeně nachází v hemoglobinu našich erytrocytů. Nepřekvapí, že se oba zmíněné přístupy (tj. železo nevázané a vázané na hem) budou vzájemně lišit z pohledu svých farmakokinetických vlastností, což se nicméně promítá i do aspektů hodnocené účinnosti a bezpečnosti.

Stručně k absorpci železa

Zcela fyziologicky v běžné stravě přítomná hemová jádra s obsahem dvojmocného železa se ze složitějších struktur (zejména hemoglobinu či myoglobinu) uvolňují prostou hydrolýzou v žaludku za přispění nízké hodnoty pH a proteolyticky působícího pepsinu, v proximální části tenkého střeva též trypsinu. Uvolněný hem je pak jako celek vstřebáván transportním systémem vázaným na membránu enterocytů (PCFT/HCP-1) jako intaktní metaloporfyrin. Internalizovaný hem může být uvolněn do krve působením exportéru hemu FLVCR1 s následným vychytáváním v cílových buňkách syntetizujících hemoproteiny [1]. Současně může být na úrovni enterocytu degradován za uvolnění železa působením hemoxygenázy (HO). Železo pak vstupuje do nízkomolekulárního poolu železa v enterocytech spolu se železem absorbovaným jako železo anorganické [2].

Železo, které však není vázáno na strukturu hemu, vyžaduje ke své absorpci/redukci dvojmocný stav. To obvykle zajišťuje kyselé žaludeční pH, případně další obsažené kyseliny, vč. např. hojně simultánně podávané kyseliny askorbové. Ke snížení mocnosti železa navíc slouží duodenální cytochrom B (dcytB) [3]. Vlastní absorpce dvojmocného železa probíhá prostřednictvím nespecifického transportéru pro dvojmocné kovy DMT-1 [4].

Do enterocytu vstoupivší železo jednou z obou uvedených cest je zde následně vázáno na bílkovinnou složku apoferitin za vzniku feritinu (pozn. agregovaný feritin = hemosiderin) anebo je následně uvolňováno na bazolaterální buněčné straně cestou feroportinů do krevního oběhu s potenciálem systémového využití. Zde je železo opět oxidováno ferooxidázou tak, aby bylo schopno vázat se na transportní protein transferin. Celý proces vstřebávání železa je precizně regulován v játrech syntetizovaným hepcidinem, jenž působí jako negativní modulátor absorpce [5].

Praktické implikace

Hem je bio­logicky důležitá sloučenina obsahující železo a klíčový zdroj železa v potravě. Historicky se pochybovalo o tom, že by hemové železo mohlo být absorbováno enterocytem, a teprve v roce 1955 byla poprvé prokázána absorpce železa získaného z hemu [6]. Mnohé studie dokládají, že v západních společnostech tvoří železo získané ze zdrojů hemu, jako je myoglobin a hemoglobin, až dvě třetiny celkových zásob železa průměrného člověka, přestože tvoří pouze jednu třetinu železa, které je skutečně požito. Tato zjevná diskrepance může být vysvětlena lepší vstřebatelností železa vázaného na strukturu hemu [7–9].

Relativní význam dietního hemu lze přičíst jeho vysoké bio­logické dostupnosti ve srovnání s nehemovým železem v převážně alkalických podmínkách v lumen tenkého střeva. Kromě toho mnoho složek potravy (zejména třísloviny a fytáty) může na hem nevázané železo chelatovat, které je tak bio­logicky mnohem hůře využitelné [10].

Železo, které není vázáno na hem, je tedy mnohem více vulnerabilní z pohledu jeho možné interakce se složkami potravy a navíc i mnohými léky (z důvodu ovlivnění mocenství nebo tvorby obtížně vstřebatelných komplexů). Z pohledu absorpce této formy je třeba zdůraznit i již zmíněný neselektivní transportér DMT-1, o nějž musí železo (za předpokladu jeho dvojmocného stavu) kompetovat s mnohými jinými dvojmocnými kationty [10].

Kromě odlišných mechanizmů absorpce, resp. možnosti užívat danou suplementaci společně se stravou či bez ohledu na případnou komedikaci (pozn. ani jedno není možné u nehemové formy), představuje při vyšším rozsahu absorpce [11,12] třetí významný benefit železa vázaného v hemu jeho veskrze příznivý bezpečnostní profil. Větší vstřebaný podíl podaného železa je logicky svázán s jeho nižším reziduem ve střevním lumen, a je zde tedy nižší riziko pro rozvoj gastrointestinálních nežádoucích účinků.

Při kombinaci železa vázaného v hemovém jádře s nehemovým železem v optimálně zvoleném poměru lze předpokládat využití obou výše popsaných cest absorpce, tj. PCFT/HCP-1 a DMT-1, a tedy i rychlejší restituci přítomného deficitu. Farmakologickým slovníkem bychom mohli hovořit o komplementaritě obou forem.

Danou skutečnost dokazují proběhlé experimenty i klinická pozorování. V jednom z nich vedlo přidání 50–85 g masa do jídelníčku k 1,5–4násobnému zvýšení absorpce nehemového železa ve srovnání s bezmasou stravou [13]. V roce 2003 byl poprvé ve výživě kojenců studován vliv masa na vstřebávání hemového a nehemového železa. I zde výsledky jasně ukázaly, že přídavek masového prášku u dětí s příkrmem výrazně potencuje absorpci nehemového železa přibližně 2,6násobně (graf 1) [14].

Zkušenosti z České republiky (ČR)

Možnost cílené perorální suplementace železem vázaným na hem, případně v kombinaci s nehemovým železem je v klinické praxi napříč zeměmi Evropské unie využívána již řadu let a i v ČR máme k dispozici relevantní zkušenosti dokládající přínos pro nemocné.

Již počátkem 90. let minulého století byla zjišťována relativní střevní absorpce hemového a nehemového železa u skupiny žen ve fertilním věku. K běžné stravě jim bylo přidáno 16 mg železa ve formě síranu železnatého a 2 mg železa ve formě hemoglobinu. Jak u žen s fyziologickou výchozí hladinou železa, tak u žen s jeho nedostatkem bylo významně lépe absorbováno hemové železo než síran železnatý: 16,13 ± 8,0 % vs. 4,59 ± 3,4 % (p < 0,01) a 22,03 ± 8,9 % vs. 9,45 ± 7,8 % (p < 0,05). Autoři studie současně poukazují na velmi dobrou snášenlivost hemové formy železa při zesílení absorpce až o 40 % [15].

Z prostředí ČR zmiňme především zkušenosti autorů se suplementací železem u nemocných s idiopatickým střevním zánětem (IBD – inflammatory bowel disease), tj. z pohledu rozvoje deplece železa velmi rizikovou skupinou a současně vysoce vnímavou k případným nežádoucím účinkům [16]. Pilotní studijní soubor zahrnoval 43 pacientů s IBD ve fázi remise, trpící sideropenií (feritin < 30 μg/l) nebo lehkou sideropenní anemií (Hb 100–120, resp. 130 g/l). Při užívání fixní kombinace hemového a nehemového železa po dobu 12 týdnů autoři zaznamenali signifikantní nárůst mediánu koncentrace hemoglobinu v porovnání s výchozí hodnotou 123,5 g/l v týdnu 0 na 133,5 g/l v týdnu 12 (p = 0,004). Analogicky vzrostl rovněž medián středního objemu erytrocytu, a to z 85,2 fl na 87,3 fl (p = 0,05). Výskyt mírných nežádoucích účinků byl zaznamenán pouze u jediného pacienta [16].

Závěr

Deplece železa je v populaci velmi častá, jakkoli mnohdy může mít klinicky jen málo významné symptomy. Možných příčin nedostatku je celá řada od fyziologicky zvýšené poptávky až po nejrůznější patologické procesy. V obou případech je často nezbytné sáhnout po vhodné odpovídající suplementaci. Její různé formy však mají své slabší i silnější stránky vycházející primárně z odlišných mechanizmů absorpce. Ty pak de facto determinují i rychlost úpravy deficitu či riziko případných doprovodných nežádoucích účinků.

doc. MU Dr. Jiří Slíva, Ph.D.

Ústav farmakologie

3. LF UK

Ruská 2411/ 87

100 00 Praha 10

jiri.sliva@lf3.cuni.cz