Jak dlouho přetrvává léčba mirabegronem u úspěšně léčených pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem? Analýza multicentrické studie

Overview

Cíl studie:

Farmakoterapie hyperaktivního močového (OAB) je na základně mnoha studií považována za efektivní a bezpečnou. V běžné klinické praxi přesto velká část pacientů tuto léčbu vysazuje. Mezi nejčastější důvody vedoucí k vysazení léčby OAB anticholinergiky patří její nedostatečný léčebný efekt a nežádoucí účinky. Na rozdíl od parasympatolytické léčby nabízí β3 agonisté (mirabegron) dostatečnou účinnost a lepší toleranci léčby, přičemž nemalá část pacientů ukončuje také léčbu z důvodu vymizení obtíží. Naším cílem bylo zjistit, jak dlouho může efekt u úspěšně léčených pacientů mirabegronem přetrvávat. Co vede pacienty k znovuzahájení léčby? Jedná se pouze o subjektivní rozhodnutí, nebo je toto rozhodnutí založeno na objektivním zhoršování OAB symptomů?

Typ studie:

Analýza multicentrické prospektivní studie.

Název a sídlo pracoviště:

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha.

Metodika:

Jedná se o analýzu longitudinální multicentrické studie perzistence na léčbě mirabegronem. Pacienti, kteří byli léčeni mirabegronem po dobu více než 18 měsíců, vyplnili mikční deník a subjektivní hodnocení v podobě dotazníků a hodnotících skóre. Těm, kteří dosáhli UB-VAS skóre (Urgency Bother Visual Analogue Scale) 50 a méně, byla nabídnuta možnost léčbu vysadit s možností ji kdykoliv podle potřeby znovu zahájit. V případě, že léčbu znovu zahájili, zaznamenali datum znovuzahájení léčby, vyplnili mikční deník a stejné dotazníky jako při vysazení léčby. Vyhodnotili jsme dobu vysazení a porovnali symptomy v okamžiku vysazení a znovuzahájení léčby.

Výsledky:

Studii zahájilo 206 pacientů – 176 žen (85 %) a 30 mužů (15 %) s průměrným věkem 62,9 ± 12,43, BMI v rozmezí 16,6 až 48,0 (průměr 27,2 ± 4,96). Po 18 měsících pokračovalo v léčbě mirabegronem 126 pacientů. Z toho 89 mělo UB-VAS skóre ≤ 50 (89/126, tj. 71 %). Těmto pacientům byla nabídnuta možnost léčbu vysadit. Z tohoto počtu 19 pacientů (21 %) vysadit léčbu odmítlo. Skupina, která léčbu vysadit odmítla, se v charakteristikách nelišila od té, která léčbu vysadila. Do analýzy jsme mohli tedy zařadit 70 pacientů, kteří léčbu vysadili. Při poslední kontrole (průměrná doba od okamžiku vysazení 122,6 dní) léčbu znovu nezahájilo 22 pacientů (31 %). Léčbu ve sledovaném období znovu zahájilo 48 pacientů (48/70, tj. 69 %). Průměrná doba bez léčby byla 48 dní (± 32,0 dní), medián 53 dní. Léčba byla zahájena na podkladě zhoršení subjektivního vnímání obtíží hyperaktivního měchýře, které bylo založeno na zhoršení všech symptomů OAB.

Závěr:

Většina pacientů, kteří mají pozitivní zkušenost s léčbou hyperaktivního močového měchýře mirabegronem, je schopno tuto léčbu vysadit pouze přechodně, protože 69 % pacientů, kteří byli úspěšně léčeni mirabegronem nemohlo přerušit léčbu na dobu delší než dva měsíce. Subjektivní vnímání obtíží, které vede k znovuzahájení léčby, je založeno na zhoršení všech symptomů hyperaktivního měchýře – frekvence, urgence, nykturie a inkontinence.

Klíčová slova

mirabegron, hyperaktivní močový měchýř, efekt léčby, přerušení léčby

ÚVOD

Hyperaktivní močový měchýř (OAB – overactive bladder syndrome) patří mezi syndromy s relativně vysokou prevalencí 12–17 %, s vysokým dopadem na kvalitu života. V České republice na základě dat získaných mezi pacientkami gynekologických ambulancí je uváděna prevalence až 22 % [10]. Diagnóza se stanovuje na základě přítomnosti symptomů: urgence (klíčový symptom) spojené buď s močovou inkontinencí, či bez ní, většinou doprovázena frekvencí (polakisurií) a nykturií [5].

Efekt léčby hyperaktivního měchýře je monitorován přímo pacientem a pacient má rozhodující slovo o pokračování či nepokračování terapie. Perzistence na léčbě parasympatolytiky je nízká a již po třech měsících ji užívá necelých 26 % a po roce pouhých 18,5 % pacientů [13]. Mezi hlavní důvody pro vysazení léčby patří její nedostatečná účinnost, nenaplnění očekávaného efektu a nežádoucí účinky léku [1, 2, 12, 15]. U léčby OAB lékem s β3 adrenergním mechanismem se udává vyšší perzistence na léčbě, a to 31–71 % v horizontu jednoho roku [4, 11]. Přesto patří léčba OAB oproti jiným chronickým onemocněním, jako je hypertenze, diabetes, osteoporóza, mezi chronickou léčbu s nejnižší perzistencí [16]. Jako chronickou léčbu označujeme typ léčby, kdy po jejím vysazení dochází k návratu onemocnění či obtíží.

Vzhledem k tomu, že OAB není život ohrožující onemocnění, je někdy úspěšná léčba v klinické praxi z důvodu absence symptomů ukončena či přerušena, a to buď lékařem, či přímo pacientem. Při studii perzistence léčby nebyl nevýznamný důvod k přerušení či vysazení léčby argument, že si někteří pacienti nepřejí užívat léky „tak dlouho“ a vezmou si tzv. léčebné prázdniny [1]. Při studování přetrvávajícího efektu po vysazení léčby tolterodinem byla léčba nasazena v prvním měsíci po vysazení u 53 % pacientek, resp. u 65 % po třech měsících [9].

I přes jiný mechanismus účinku mirabegronu lze očekávat podobný výsledek? Jak dlouho přetrvává efekt mirabegronu u dlouhodobě úspěšně léčených pacientů s hyperaktivním měchýřem? Jak velké zhoršení symptomů vede pacienty k znovuzahájení léčby? Pro zodpovězení těchto otázek jsme provedli sekundární analýzu dat z multicentrického klinického sledování pacientek dlouhodobě užívajících mirabegron.

MATERIÁL A METODIKA

Jedná se o sekundární analýzu multicentrické studie sledující longitudinálně pacienty/tky, u kterých byla zahájena léčba mirabegronem 50 mg a kteří zůstali na léčbě po dobu více než 18 měsíců. Protokol byl schválen Etickou komisí Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. Sledování probíhalo u deseti lékařů na osmi pracovištích (šest gynekologů a čtyři urologové), z toho bylo šest klinických center a dvě ambulantní centra. Pacienti perzistující dlouhodobě na léčbě mirabegronem přinesli k vstupní kontrole dvoudenní mikční deník a zároveň vyplnili subjektivní hodnocení obtíží a léčby v podobě dotazníků: TS-VAS (Treatment Satisfaction Visual Analogue Scale) v rozmezí 0–100 (hodnota 0 = úplná nespokojenost s léčbou, 100 = maximální spokojenost s léčbou), PPBC (Patient Perception of Bladder Condition) dotazník (hodnota 1–6), dotazník OAB-q-SF (OAB Questionaire – Short Form) (hodnota 0–100) s vyhodnocením subdomén OAB-HRQL (Health Related Quality of Life), symptoms bother (obtěžování) skóre, a celkové OAB skóre [3]. Dále pacienti vyplnili vizuální hodnotící škálu obtíží hyperaktivního měchýře – UB-VAS (Urgency Bother Visual Analogue Scale, 0-100, hodnota 0 znamená žádné obtíže, hodnota 100 maximální možná míra obtíží). V případě, že hodnota UB-VAS byla ≤ 50, byla pacientům nabídnuta možnost vysadit léčbu. Zároveň byli poučeni, že v jakémkoliv okamžiku, kdy usoudí, že potřebují léčbu znovu zahájit, mohou tak udělat. V okamžiku před znovuzahájením léčby vyplnili jednodenní mikční deník a výše uvedené dotazníky. Data byla analyzována s použitím software Statistica 12 (Statsoft, USA). Byl použit dvouvýběrový t-test, p-hodnota nižší než 0,05 byla považována za významnou pro rozdílnost skupin.

VÝSLEDKY

Do sledování bylo zahrnuto 206 pacientů/tek s diagnózou hyperaktivního močového měchýře, trvající déle než tři měsíce. Průměrný věk ve sledované skupině byl 62,8 let (23–89) s průměrným BMI (body mass index) 27,3 (SD 4,96, min. 16,6 – max. 48). Ve sledované skupině bylo 176 (85,4 %) žen a 30 (14,6 %) mužů. Po 18 měsících pokračovalo v léčbě mirabegronem 126 pacientů, tj. 71 % původního souboru. Tito pacienti byli zařazeni do naší studie. Ze 126 pacientů splnilo kritéria k vysazení léčby (UB-VAS ≤ 50) 89 (70,6 %) pacientů. Těmto pacien­tům byla nabídnuta možnost vysazení léčby. Z analýzy bylo dále vyřazeno 19 pacientů (21 %), kteří si nepřáli léčbu vysadit. Při porovnání parametrů skupiny, která léčbu vysadila, a skupiny pacientů, kteří si léčbu vysadit nepřáli, jsme nenašli rozdíl v charakteristikách mikčního deníku ani dotazníků.

Do hlavní analýzy bylo proto zahrnuto 70 pacientů, kteří splňovali vstupní kritéria a léčbu vysadili. Léčba byla obnovena u 48/70 pacientů (69 %) (graf 1). Průměrná doba bez léčby byla 48 dní (± 32 dní, medián 53 dní), 22 pacientů v horizontu poslední návštěvy 122,6 dní léčbu znovu neobnovilo. Porovnání objektivních a subjektivních parametrů u pacientů, kteří léčbu vysadili, mezi okamžikem vysazení a znovuobnovením léčby je uvedeno v tabulce 1.

DISKUSE

Jedná se o první práci, která hodnotí přetrvávající efekt léčby mirabegronem u dlouhodobě úspěšně léčených pacientek s hyperaktivním močovým měchýřem. Dosud publikované studie hodnotily tento efekt u léčby OAB parasympatolytiky. V našem souboru se k léčbě po vysazení znovu vrátilo 69 % pacientů. Tato data korespondují s daty získanými ve studii po vysazení parasympatolytik, kdy do tří měsíců po vysazení léčby byla léčba znovu zahájena u 65 % případů [8]. Z toho vyplývá, že mechanismus účinku léku nehraje roli v množství pacientů, kteří potřebují chronické užívání medikace. Lze proto zobecnit, že bez ohledu na typ léku je možné vysadit léčbu hyperaktivního měchýře jen krátkodobě u 2/3 pacientů. Z našich dat nelze bohužel hodnotit rizikové faktory pro znovuobnovení léčby. Ve studii hodnotící efekt léčby čtyři týdny po jejím vysazení definovali autoři faktory pro vysazení jako věk nad 55 let a detruzorovou hyperaktivitu [7]. V jiných studiích se nepodařilo faktory jednoznačně definovat [8]. V kohortové studii s více než 100 tisíci pacientů, která se zabývala analýzou preskripce léčby s hyperaktivním měchýřem, adherencí k léčbě, změnou medikace, vysazením a znovu obnovením léčby, zjistili, že 24,1 % pacientů po přerušení užívání medikace na více než 45 dní znovuobnoví léčbu v horizontu jednoho roku [6]. Tato hodnota v podstatě koresponduje i s našimi údaji. Vztáhneme-li 48 pa­cien­tů, kteří znovuzahájili léčbu, k celkovému počtu pacientů zařazených do studie (n = 206), vyjde nám hodnota 23,3 %.

Medián k znovuzahájení léčby byl necelé dva měsíce (53 dní), což je doba z pohledu chronicity léčby relativně krátká. Z pohledu vynechání medikace či přechodné absence medikace z důvodu nedostupnosti léčby se jedná přiměřený časový prostor. Tento náš časový parametr znovunasazení léčby je relativně nejpřesnější v porovnání s jinými studiemi, které hodnotily znovunasazení léčby vždy jen za určité období (jeden až tři měsíce) [7, 8].

V naší předchozí studii jsme hodnotili, jak velké vnímání obtíží pacienty vede k vysazení léčby z důvodu nedostatečného efektu. Skupina pacientů, kteří léčbu vysadili, měla UB-VAS 68,5. U pacientů došlo během vysazení k zhoršení UB-VAS z 24,8 na 63,9. V okamžiku, kdy se rozhodli znovu nasadit léčbu, vnímali své obtíže na škále UB-VAS hodnotou 63,9, což koresponduje s hodnotou 68,5 u pacientů, kteří léčbu vysadili z důvodu nízké efektivity [14]. Toto je tedy hodnota UB-VAS, kdy symptomy jsou vnímány tak závažně, že buď vedou k opouštění léčby, kterou vnímají jako ne­efektivní, anebo, mají-li dobrou dřívější zkušenost s její efektivitou, léčbu znovu zahájí. Zhoršení dotazníkových skóre, tj. subjektivního hodnocení obtíží, koresponduje se zhoršením symptomů uvedených v mikčním deníku. Nejedná se jen o „psychologický“ efekt, ale odráží zhoršení konkrétních parametrů. Zajímavé je, že signifikantní zhoršení je ve všech parametrech, tj. urgence, frekvence, nykturie, inkontinence. Tímto lze i hodnotit efekt léčby mirabegronem, kdy po jeho vysazení došlo ke zhoršení všech symptomů hyperaktivního močového měchýře.

Podobné výsledky byly zjištěny i ve studii porovnávající dominantní symptomy u pacientek s rekurencí při vysazení parasympatolytik [7]. Ze stejné studie plyne, že přestože pacienti opět zahajují léčbu, jejich objektivní charakteristiky jsou o něco lepší než ty, které měli před zahájením léčby. Pacient je pravděpodobně více senzitivní ke svým symptomům a hodnotí je kritičtěji. Přestože tato studie je první prací, která hodnotí rekurenci symptomů po vysazení úspěšné léčby mirabegronem, je třeba zmínit i slabé stránky práce, což je absence informace, do jaké míry došlo k zlepšení symptomů po opětovném nasazení léčby.

ZÁVĚR

Většina pacientů, kteří mají pozitivní zkušenost s léčbou hyperaktivního močového měchýře mirabegronem, je schopna tuto léčbu vysadit pouze přechodně, protože 69 % pacientů, kteří byli úspěšně léčeni mirabegronem, nemohlo přerušit léčbu na dobu méně než dvou měsíců. Subjektivní vnímání obtíží, které vede k znovuzahájení léčby je založeno na zhoršení všech symptomů hyperaktivního močového měchýře – frekvence, urgence, nykturie a inkontinence.

MUDr. Kamil Švabík, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

VFN a 1. LF UK

Apolinářská 18

128 00 Praha 2

e-mail: kamil@svabik.cz