Hirsutismus

Cíl studie:
Přehled problematiky hirsutismu, excesivního růstu ochlupení u žen. Přestože na první pohled se jedná o kosmetický problém, většinou je příčinou endokrinní porucha.

Typ sudie:
Přehledový článek.

Materiál a metodika:
Hirsutismus je klinická diagnóza definovaná nadměrným růstem ochlupení v androgen-senzitivních oblastech postihující 5–10 % žen v reprodukčním věku. Hirsutismus může být počátečním i jediným příznakem hyperandrogenního stavu.

Závěr:
Nejčastější příčinou hirsutismu je syndrom polycystických ovarií. Obvykle znamená kromě kosmetického dopadu i vážný psychologický problém pro pacient­ky, jenž vyžaduje celkovou léčbu. V případě rychle progredujícího a extenzivního hirsutismu, s vysokými hladinami androgenů, je třeba v první řadě vyloučit nejvážnější příčinu, androgen-secernující tumor.

Klíčová slova:
hirsutismus, androgeny, testosteron, androgen-secernující tumor, kombinovaná hormonální antikoncepce, antiandrogeny

ÚVOD

Hirsutismus je excesivní růst ochlupení (připomínající charakter růstu mužského ochlupení), který postihuje 5–10 % žen reprodukčního věku [9]. Většinou je příznakem hyperandrogenního stavu, jehož dalšími kožními projevy může být výskyt akné či androgenní alopecie. V některých případech je hirsutismus mírného stupně vyžadující pouze lokální terapii, v jiných případech by měla být volena celková léčba. Hirsutismus je často pro ženy silně stresujícím faktorem spojeným s významnými negativními psychickými dopady.

DIAGNOSTIKA

Hirsutismus je klinická diagnóza stanovená na základě excesivního růstu terminálního ochlupení, obvykle tmavého, v androgen-dependentních oblastech (horní ret, brada, hrudník, horní část břicha, záda, hýždě). Růst ochlupení je odstupňován od normálního po excesivní podle Ferrimanova-Gallweyho (FG) skóre, mezinárodně nejužívanějšího skórovacího systému, který hodnotí stupeň ochlupení od 0 (žádné) do 4 (nejhustší ochlupení) v devíti androgen-senzitivních lokalizacích (obr. 1) [5].

Typ a lokalizace ochlupení a jejich senzitivitu k působení androgenů ukazuje tabulka l.

V bělošské (i černošské) populaci se za abnormální považuje FG skóre větší než 8. Podle populačních studií má takto zvýšené skóre přibližně 5 % ženské populace [3, 5]. FG skóre mezi 8–15 znamená mírný hirsutismus, 16–25 středně závažný a nad 25 těžký stupeň hirsutismu.

Pro hispánskou, středněvýchodní a středozemní ženskou populaci se za abnormální považuje skóre vyšší než 9–10, pro Asiatky více než 2 [8].

Limitace použivání FG skóre v klinické praxi

FG skóre by mělo být stanoveno vždy při první návštěvě a dále při hodnocení efektu léčby při následujících follow-up kontrolách. Existují však některé limitace tohoto vyšetření:

Mnoho lékařů tuto metodu nezná či ji v klinické praxi nepoužívá.

Většina žen používá různé kosmetické depilační zásahy, které ovlivňují objektivní posouzení a stanovení přesného FG skóre. Častěji se tedy jedná o subjektivní hodnocení pacientky. Vždy by měl lékař hodnotit všechny lokalizace; nonfaciální oblasti mohou být kosmeticky ošetřovány méně intenzivně.

Stupeň ochlupení nemusí korelovat s mírou androgenní nadprodukce. Růst ochlupení ve folikulech nezávisí tedy pouze na stimulaci androgeny, ale existuje výrazná inter­individuální variabilita v lokální senzitivitě na jejich působení přímo v cílové kožní tkáni.

Ženy s nižším FG skóre mohou být „stresovány“ obdobně jako pacientky s vyšším skóre. V jedné studii ženy s FG skóre již ≥ 3 se vnímaly jako hirsutické [3, 14]. Tzn., že často se dožadují léčby i ženy se FG skóre nižším než 8, které tedy nesplňují diagnostické kritérium pro hirsutismus.

DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA

V první řadě je třeba odlišit stavy manifestující se jako zvýšené ochlupení, které ale nejsou spojeny s nadprodukcí androgenů a nereprezentují vlastní hirsutismus:

Lanugo – jemné, tenké, nepigmetnované chloupky, jejichž růst je androgen-independentní, pokrývající povrch těla plodu a novorozence. Může se vyskytovat u pacientek s mentální anorexií.

Hypertrichóza – zvýšené androgen-independentní ochlupení podobné struktury jako lanugo (jemné, tenké, nepigmentované), často spojené s familiárním výskytem či v souvislosti se systémovými onemocněními (hypotyreóza, mentální anorexie, porfyrie, malnutrice, dermatomyositis) či s některou chronickou medikací (fenytoin, penilinamin, minoxidil, cyklosporin). Hypertrichóza je obvykle řešena mechanickým odstraňováním ochlupení.

Důležitým krokem z hlediska závažných dopadů je vždy vyloučení androgen-secernujícího tumoru, jak ovariálního, tak adrenálního. Androgen-secernující tumory (ASN – androgen-secerning neoplasms) jsou spíše raritní (0,2 % u žen s hirsutismem) [4], ale v případě adrenálních ASN je v době stanovení diagnózy přibližně 50 % z nich maligních. Manifestují se obvykle ve třetí dekádě života či později. Klinicky se projevují rychle progredujícím růstem ochlupení v řádů týdnů až měsíců (narozdíl od nejčastější příčiny – syndromu polycystických ovarií), známkami virilizace. Kromě takto probíhajícího klinického průběhu by mělo být vyšetření zaměřeno na diagnostiku androgen-secernujících tumorů i při vyšších hladinách testosteronu (ovariální ASN) a DHEAS (adrenální ASN). Cut-off hodnota, při níž by se vyšetření mělo zaměřit na ovariální androgen-secernující tumor se podle různých autorů liší, nejpřísnější je ≥ 5,2 nmol/l. Ale i při hodnotách testosteronu nad 8,67 nmol/l je pozitivní prediktivní hodnota jen 9 % [16]. Při vysokých hladinách DHEAS (≥18,9 µmol/l) je třeba se zaměřit na androgen-secernující tumor nadledviny [16].

V případě častějších ovariálních ASN může být zobrazovací vyšetření svízelné. Může se nacházet uvnitř normálně velkého ovaria, s nezměněným reliéfem, pouze se tumor ze Sertoliho-Leydigových buněk manifestuje jako několikamilimetrová změna echogenity uvnitř ovariální tkáně (obr. 2). Z našich klinických zkušeností opakovaně běžné ultrazvukové vyšetření, v jednom případě dokonce ani NMR a PET CT, ASN v ovariu neodhalilo, útvar byl zjištěn až na expertním onkologickém ultrazvuku. K takto opakovanému pátrání vždy vedla prakticky zřejmá klinická manifestace a hodnoty testosteronu.

Syndrom polycystických ovarií (PCOS). PCOS stojí za 75–80 % případů zvýšeného ochlupení. Příznaky se často manifestují již v adolescentním či peripubertálním věku a v dalším čase ochlupení výrazně neprogreduje, či jen pomalu, v řádu spíše let (na rozdíl od androgen-secernujících tumorů). Diagnostika se nejčastěji stanovuje buď na základě tzv. Rotterdamských kritérií, nebo kritérií formulovaných panelem expertů Androgen Excess Society (AES). V roce 2003 společný workshop evropských (ESHRE) a amerických odborníků (American Society for Reproductive Medicine, ASRM) dosáhl tzv. Rotterdamského konsenzu neboli ESHRE/ASRM kritérií. Tento panel expertů se shodl na tom, že pro diagnózu PCOS stačí dva z následujících tří symptomů: 1. morfologický ultrazvukový nález polycystických vaječníků (PCO); 2. klinické projevy hyperandrogenismu anebo laboratorní průkaz hyperandrogenémie; a 3. oligo-/anovulace. V roce 2006 byla panelem expertů AES přijata modifikace diagnostických kritérií NIH (Národního Institutu zdraví v USA) z roku 1990 a ESHRE/ASRM, podle níž diagnózu PCOS stanovíme při přítomnosti alespoň dvou ze tří následujících příznaků: 1. hyperandrogenismus (hirsutismus a/nebo hyperandrogenémie), 2. ovariální dysfunkce (oligo- anovulacea/nebo PCO) a 3. vyloučení jiných příčin, které by tuto kombinaci příznaků mohly způsobit (hyperprolaktinémie, adrenální etiologie, farmaka s androgenním účinkem atd.) [15].

Výskyt hirsutismu u PCOS závisí na etniku. U severoamerických žen s PCOS je hirsutismus přítomný u 60–80 %, zatímco v Japonsku u 20 % [15].

Neklasická (pozd­ní) forma ad­re­nální hyperplazie (NCAH). Tato hyper­androgenémie adrenální etiologie je vzácnější příčinou hir­sutismu. Jedná se o částečný blok enzymu 21-hydroxylázy. Frekvence onemocnění je ve středoevropské populaci asi 1 : 100 hyperandrogenních žen. Průkaz je laboratorní. Měří se bazální a adrenokortikotropním hormonem (ACTH) stimulované hladiny 17-hydroxyprogesteronu(17-OHP). Pro podezření na adrenální enzymopatii svědčí bazální hladina 17-OHP nad šestnmol/l. Diagnostická pro NCAH je bazální hladina 17-OHP nad 10 nmol/l anebo ACTH stimulovaná hodnota nad 30 nmol/l.

Zvýšené ochlupení může být vzácně způsobeno i dalšími raritními endokrinopatiemi: na Cushingův syndrom myslíme, pokud je hyper­androgenní stav provázen dalšími klinickými příznaky, které nejsou u něj obvyklé, jako je např. snadná tvorba hematomů, strií nebo arteriální hypertenze. U akromegalie může být přítomna porucha cyklu i sonografický obraz PCO, klinické projevy hyperandrogenismu jsou ale vzácnější.

LÉČBA

Terapie hirsutismu záleží na vyvolávající příčině. Jasný postup je v případě androgen-secernujících tumorů, kdy je léčbou chirurgické odstranění vaječníků či nadleviny.

V případě ostatních příčin se strategie intervence při hirsutismu v posledních letech změnila. Zatímco v minulosti se většina autorů klonila k tomu, že léčit by se zvýšené ochlupení mělo při FG skóre minimálně > 8 (mnozí endokrinologové dokonce doporučovali léčit až při středně závažném a těžkém hirsutismu, tedy při FG skóre >15), v současnosti je doporučováno intervenovat v případech, kdy ochlupení znamená pro pacientku významnější problém s dopadem na psychiku, a je tedy pro ni stresujícím faktorem (tzv. patient-important hirsutism). Tedy i při FG skóre nižším než 8.

Monitoring léčby znamená hodnocení lékařem (FG skóre), ale hlavně samotnou pacientkou, která by měla být cíleně dotazována, zda pozoruje zlepšení při hodnocení růstu ochlupení, kvantity i kvality (jemnější, světlejší chloupky), i méně časté nutnosti používání kosmetických depilačních procedur.

Doba léčby. Pacientky by měly být poučeny, že terapeutický efekt se dostavuje nejdříve za šest měsíců (přibližný biologický poločas vlasového folikulu). Pokud není pozorován efekt za půl roku intervence, léčba se obvykle upravuje (dávka léku, kombinace více metod atd.).

Nefarmakologické metody

Kosmetické metody. Fyzikální metody odstraňování chlupů či metody, které ochlupení upravují na méně nápadné a viditelné (holení, vytrhávání, depilace voskem, obarvování) mohou být efektivní, je nutné je pravidelně opakovat a často jsou kombinovány s farmakologickou léčbou.

Permanentní redukce ochlupení. Přímé mechanické metody odstraňování ochlupení, jako je elektrolýza a fotoepilace (IPL – intenzivní pulzní světlo, laser). U žen s hyperandrogenémií ale dochází k obnově růstu ochlupení v důsledku kontinuální stimulace folikulů endogenními androgeny, je tedy nutné i tyto metody u hyperandrogenních žen kombinovat s farmakologickou supresí androgenní produkce.

Farmakologické metody

První linií léčby hirsutismu je kombinovaná hormonální antikoncepce (COC). V případě suboptimální terapeutické odpovědi po šesti měsících se přidává antiandrogen. Senzitizátory inzulinových receptorů (metformin) nejsou v současnosti v léčbě hirsutismu považovány za efektivní [2].

Kombinovaná hormonální antikoncepce.

Estrogen-gestagenní kombinace je obvyklou ini­ciální léčbou. Údaje o účinnosti vycházejí většinou ze studií o perorální aplikační formě, ale za efektivní jsou považovány i transdermální či vaginální aplikační cesty, protože mechanismus účinku je obdobný:

• Suprese celkové androgenní produkce antigonadotropním účinkem (inhibicí LH sekrece).
• Stimulace jaterní syntézy SHBG (sex hormone-binding globulin) estrogenní složkou, která znamená snížení biologické dostupnosti volných androgenů (hlavně volného testosteronu) [6].
• Inhibice adrenální produkce androgenů [11].

Přestože existují pouze omezená data sledující efekt COC na hirsutismus, odhaduje se, že přes 60 % pacientek zaznamená signifikantní redukci ochlupení vyjádřenou FG skórem po jejím nasazení [1, 12]. Podle kombinované analýzy dvou studií na 34 ženách srovnávající efekt COC s placebem či žádnou intervencí byla léčba COC spojena s výraznější redukcí ve FG skóre (průměrný rozdíl v poklesu skóre 8,0) [12, 13].

K léčbě se obvykle používají přípravky s obsahem 30–35 µg etinylestradiolu, protože vedou k silnější supresi celkové ovariální androgenní produkce i nižší nabídce volných cirkulujících androgenů (vyšší stimulace jaterní syntézy SHBG). V gestagenní složce jsou preferovány antiandrogenní gestageny – drospirenon, dienogest, chlormadinonacetát, cyproteronacetát. Starší gestageny s vyšším reziduálním androgenním potenciálem (levonorgestrel) by v této indikaci být užívány neměly, nejen pro obavy ze zhoršení ochlupení, ale i pro méně příznivé metabolické působení [10]. A to i přesto, že data o jejich negativním vlivu na ochlupení jsou nedostatečná.

Pro pacientky s hirsutismem na podkladě PCOS přinášejí přípravky COC další benefity, jako je kontracepční účinek či prevence hyperplazie endometria.

Antiandrogeny. Antiandrogeny se obvykle přidávají při suboptimální terapeutické odezvě po půl roce léčby COC. V monoterapii se doporučují zřídka pro možný negativní účinek na vývoj plodu mužského pohlaví v případě nežádoucího otěhotnění. V případě spolehlivého kontracepčního zajištění lze antiandrogeny použít i v monoterapii.

• Spironolakton – antagonista aldosteronového a androgenního receptoru, strukturálně podobný gestagenům. Kompetitivně soutěží s dihydrotestosteronem (DHT) ve vazbě na androgenní receptory a inhibuje enzymy účastnící se v androgenní biosyntéze. Obvyklá dávka je 2×50 mg, hyperkalémie u tohoto kalium-šetřícího diuretika při užívání pacientkami s normálními renálními funkcemi nehrozí. Dalšími možnými nežádoucími účinky může být gastrointestinální dyskomfort či nepravidelné krvácení, které se většinou řeší přidáním COC.
• Cyproteronacetát (CPA) – derivát 17-hydroxyprogesteronu rovněž působí jako kompetitivní inhibitor pro vazbu DHT na androgenní receptor. Kromě toho inhibuje LH produkci, a tedy ovariální androgenní produkci. V nízké dávce 2 mg je CPA součástí přípravku COC s 35 µg etinylestradiolu, efektivnější je přidání samotného CPA (Androcur) k přípravku COC ve vyšších dávkách (25–50 mg), či se podává jako monoterapie. Evropské lékové regulační úřady ale doporučují spíše omezené užívání, jako léky „2. linie“, pro možný hepatotoxický účinek (ve srovnání s jinými gestageny) [7].
• Finasterid – inhibitor typu 2 enzymu 5α-reduktázy, jež konvertuje testosteron v biologicky účinný metabolit na cílových tkáních dihydrotestosteron (DHT).
• Flutamid – nesteroidní antagonista androgenních receptorů, primárně užívaný v urologii v léčbě karcinomu prostaty, „off-label“ lze využít i v terapii hirsutismu. Obvykle se ale v této indikaci pro možné hepatotoxické účinky spíše nedoporučuje.
• Drospirenon – gestagenní složka COC s mírným antiandrogenním efektem. V přípravku COC se užívá denní dávka 3 mg, což přibližně odpovídá antiandrogennímu účinku 25 mg spironolaktonu [13]. V současnosti je plánováno uvedení na trh drospirenonu samotného jako přípravku gestagenní kontracepce v dávce 4 mg.

ZÁVĚR

Přestože se problematika zvýšeného ochlupení může jevit jako kosmetická záležitost, mohou se za tímto symptomem skrývat závažné příčiny. Zvláště v případě excesivního či rychle progredujícího ochlupení je třeba vyloučit jako etiologický faktor androgen-secernující tumor ovariálního či adrenálního původu. V diferenciální diagnostice na ASN mohou navést vysoké hladiny androgenů, nejčastěji odhalí nejfrekventnější příčinu, ovariální hyperandrogenní syndrom. Indikací k léčbě je každý pacientku obtěžující hirsutismus.

Podpořeno Univerzitou Karlovou v Praze, projekt UNCE 204024.

MUDr. Michael Fanta, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a VFN

Apolinářská 18

128 51 Praha 2

e-mail: michael.fanta@volny.cz