Preretinopatie u mladistvých s diabetem 1. typu z pohledu vyšetření citlivosti na kontrast a koherenční tomografie (pilotní studie)

Overview

Cíl:
Posoudit vývoj sítnicových změn umladistvých pacientů s diabetem 1. typu s dobou trvání choroby přes deset let, která se objevila před 5. rokem věku.

Metodika:
Byl sledován vývoj nálezu na očním pozadí od počátku metabolické choroby. Funkčnost sítnice byla stanovena pomocí citlivosti na kontrast ve čtyřech prostorových frekvencích: 3 c/st. (perimakulární oblast), 6 c./st. a12 c./st (makulární oblast), nakonec 18 c./st. (foveola). Do měřených hodnot koherenční tomografie k posouzení změn sítnice byla zařazena centrální tloušťka sítnice, průměrná tloušťka sítnice ve vymezeném kvadrantu makulární krajiny, vlastní hloubka foveoly akubická hodnota měřené kostky sítnice.

Materiál:
Bylo vyšetřeno 20 pacientů s diabetem 1. typu splňující výše uvedená kritéria ajejich nález byl porovnán s obdobnou skupinou zdravých mladistvých ke stanovení vlastních norem.

Výsledky:
Na sítnici se v rámci trvání choroby v průměru 13,3 roku projevily změny kresby makulární krajiny, ato zvýšená vinutost koncových kapilár apigmentace svymizením foveolárního reflexu, které v 20 % doprovázely ojedinělé tvrdé exsudáty sítnice. Statistický významný rozdíl vpoklesu hodnot umladistvých pacientů ve srovnání skontrolní skupinou byl zaznamenán pro citlivost na kontrast iv hodnotách 3 c./st. (p 0,047) a12 c./st. (p 0,0497), ale významně až v hodnotách 6c./st. (p 0,0001) a18 c./st. (p 0,0001). Při vyšetření koherenční tomografií nebyl prokázán významný rozdíl ucentrální tloušťky sítnice, ale hodnoty upacientů s diabetem 1. typu byly proměnlivé uhloubky foveoly (p 0,0153), ato vždy učtyř očí byla výrazněji hlubší nebo mělčí. Dále byla vyšší průměrná tloušťka sítnice (p 0,0008) ahlavně kubatura vyšetřované kostky sítnice oproti kontrolní skupině bez metabolické choroby (p 0,0001).

Závěr:
Nález uosmi očí zpěti sledovaných nemocných s DM 1 byl uzavřen jako diabetická preretinopatie – předstupeň počínající formy diabetické retinopatie v centrální oblasti sítnice z funkčně strukturálního pohledu současných patologických změn citlivosti na kontrast akoherenční tomografie. Další tři nemocní byli zařazeni mezi nemocné s diabetickou preretinopatií pro ojedinělé tvrdé exudáty sítnice ve spojení se změnami koherenční tomografie, zatím bez funkčního postižení citlivosti na kontrast. Roční profil glykovaného hemoglobinu byl vyšší upacientů s diabetickou preretinopatií než upacientů bez očních projevů, ale bez statistické významnosti (p 0,3014).

Klíčová slova:
citlivost na kontrast (CS), spektrální optická koherenční tomografie (SD-OCT), diabetes mellitus 1. typu (DM 1), diabetická preretinopatie (DpR), glykovaný hemoglobin (HbA1c)

Úvod

Liverpoolská deklarace EASDec (European Association for the Study of Diabetic Eye Complication) v roce 2005 si dala za cíl do 6 let snížit riziko poklesu zraku v důsledku diabetické retinopatie realizací účinných systematických programů očního screeningu u pacientů s diabetes mellitus [31]. V celé Evropě bylo v období 1989–2003 v 17 zemích, včetně České republiky, registrováno 29 311 nových nemocných s DM 1 do věku 15 let. Prevalence v tomto věku předpokládá vzestup z 94 000 v roce 2005 na 160 000 v roce 2020 [9]. Dvacetiletý registr dětí s DM 1 v ČR v rozmezí dvaceti let (1989–2009) prokázal zastavení akcelerace incidence této metabolické choroby. Po 15% nárůstu v letech 1996–2001 následovala stagnace v počtu nově diagnostikovaných dětských diabetiků, a to v letech 2002–2009. Celkově v průběhu dvacetiletého sledování bylo diagnostikováno nově 5 155 nemocných s DM 1 z 1, 76 milionů jedinců dětské populace [3]. V roce 2009 bylo v ČR evidováno celkově 783 321 diabetiků obou typů onemocnění, což představovalo cca 8 % populace [26]. Vyplývá z toho celospolečenský význam nutnosti zavádění screeningových programů prevence a také dostupnosti moderní technologie v léčbě diabetické retinopatie také v našem regionu. Cílem naší pilotní studie bylo posoudit funkčně strukturální změny sítnice a porovnat je s nálezem na očním pozadí, kdy zraková ostrost i po eventuálním dokorigovaní refrakční vady byla v normě, a to v době, kdy nebyly detekovány počínající změny diabetické retinopatie v centrální oblasti sítnice u skupiny mladistvých pacientů s DM 1.

Metodika funkčně strukturálního vyšetření

Citlivost na kontrast (contrast sensitivity) je funkční vyšetření detekující lépe stav zrakového analyzátoru než vyšetření centrální zrakové ostrosti. Informuje o kvalitě zpracování daného optického stimulu v rozdílných prostorových frekvencích odesílaných ze světločivých buněk sítnice do zrakového centra v mozkové kůře. Bylo využito celkem 4 prostorových frekvencí: 3 cykly na jeden úhlový stupeň (c./st.) hodnotící perimakulární oblast, dále makulární oblast pomocí 6 c./st., 12 c./st. a konečně frekvence 18 c./st., která odpovídá foveole.

Optická koherenční tomografie je analogií B-skenu ultrazvukového vyšetření s tím rozdílem, že místo akustické využívá optickou reflektivitu. Principem je nízko-koherenční interferometrie, která měří vzdálenosti různých struktur uvnitř tkáně s vysokou citlivostí k signálu světla odraženého od struktur oka. SD-OCT (spectral-domain optical coherence tomography) představuje metodiku trojrozměrného hodnocení struktur sítnice a cévnatky. Do měřených parametrů SD-OCT byla zařazena centrální tloušťka sítnice, průměrná tloušťka sítnice ve vymezeném kvadrantu makulární krajiny o hraně 6 mm, jejich rozdíl jako hloubka vlastní foveoly a kubický obsah měřené kostky sítnice ve vymezeném kvadrantu 36 mm².

Vlastní sestava

V rámci ambulantního sledování pacientů I. interní kliniky a Kliniky dětí a dorostu FN Královské Vinohrady jsme zařadili k 1. 1. 2013 celkem 172 nemocných s DM 1 o délce trvání choroby nad 10 let. Z toho bylo na Klinice dětí a dorostu 23 mladistvých ve věku do 18 let, které jsme sledovali od počátku jejich metabolické choroby po stránce endokrinologické i oftalmologické. Z tohoto počtu nemocných byly vyřazeny dvě nemocné pro primární oční chorobu: jednostranný mikroftalmus a oboustranná kongenitální nukleární katarakta, společně s pacientem s monogenní formou diabetu. V rámci komplexního diagnostického postupu jsme nejprve stanovili zrakovou ostrost s případnou optimální korekcí pro vyšetření citlivosti na kontrast pomocí CSV 1000 (Vector Vision). V cykloplegii jsme zhodnotili přední segment oka na štěrbinové lampě z pohledu změn v čočkách. Provedli jsme vyšetření očního pozadí stereoskopicky indirektní oftalmoskopií za použití čoček 90 a 66 D a doplnili o posouzení makulární krajiny klasickým přímým oftalmoskopem. K fotodokumentaci centrální oblasti jsme použili digitální kameru FF450 plus IR (Carl Zeiss) s dostatečným rozlišením, např. tvrdých tečkovitých ložisek. Byla stanovena refrakce a provedena spektrální optická koherenční tomografie pomocí Cirrus OCT (Carl Zeiss).

Vlastní vyšetření skupiny 20 pacientů, 17 dívek a 3 chlapců s DM 1, proběhlo v rámci pravidelných kontrol v rozmezí listopadu 2012 až července 2013 vždy na obou očích. Věk při tomto komplexním vyšetření byl od 12,8 let do 18,4 let (medián 16,4 let). DM 1 byl diagnostikován ve věku od 1,4 roku do 4,7 let věku (medián 3,1 let), tedy před dovršením 5. roku života. Doba trvání DM 1 v době očního vyšetření se pohybovala od 10,1 roku do 14,8 let (medián 13,3 let). Přesné časové údaje o jednotlivých pacientech, tzn. detekce vzniku DM 1 a její trvání, uvádí tabulka 1. Z metabolických parametrů jsme sledovali aktuální hodnotu HbA1c v době komplexního očního vyšetření a jeho profil v průběhu posledního roku léčby DM 1 před očním vyšetřením (tab. 1).

Kontrolní skupinu tvořili mladiství stejného pohlavního zastoupení a obdobného věkového složení ve věku 13,2 až 18,1 let (medián 16,8 let), které jsme ambulantně vyšetřili pro neoftalmologickou diagnózu a jejichž celkový stav neprokazoval postižení po stránce metabolické, endokrinologické a neurologické (tab. 2). Jednalo se o stavy neurologicky neobjasněné cefaley v 50 % a kolapsů či mdlob ve 40 %. Vedlejším nálezem astenopických obtíží (považované vzhledem k slzení za alergii) a u některých bolestí hlavy byla dosud nekorigovaná myopie ve 20 %. Vyšetřili jsme zrakovou ostrost, přední segment oka a CS. V cykloplegii bylo obdobně doplněno SD-OCT, stanovení refrakce, vyšetření fundu s fotodokumentací. Podmínkou zařazení do kontrolní skupiny byla zraková ostrost 1,2 naturálně či eventuálně 1,0 s korekcí a fyziologický nitrooční nález na předním i zadním segmentu oka.

Výsledky

Od počátku do pěti let sledování očního pozadí jsme pozorovali zvýšenou dilataci a tortuozitu koncových kapilár ojediněle. V rozmezí 6. až 10. roku (v průměrném třináctiletém sledování) téměř u poloviny nemocných dosahovaly kapilární změny prakticky absolutních hodnot v 95 %. K další oftalmoskopické symptomatologii patřila změna kresby vlastní foveolární a makulární oblasti po pěti letech trvání DM 1 v podobě zvýšené nepravidelné pigmentace. V době současného komplexního vyšetření jsme ji detekovali u všech nemocných. Následnou změnu kresby makuly v podobě nepravidelností foveolárního reflexu až jeho vymizení s relativním ztluštěním sítnice bez zjevného makulárního edému jsme odhalili u 10 % nemocných. Dalším nálezem byla ve 20 % tvrdá tečkovitá ložiska exsudátů, blíže je vše uvedeno v tabulce 1. Ani u jediného pacienta jsme nezaznamenali výskyt oftalmoskopicky zřejmých hemoragií či mikroaneuryzmat. V tabulce 1 jsou dále uvedeny nálezy v čočkách (přítomnost zvýrazněného zadního „Y“ švu, zadní subkapsulární disociace hodnocena jako 1. st. změn, v případě současně přítomné přední i zadní disociace jako 2. st. změn) a vztah refrakce k vízu pacientů. Zásadním poznatkem byly záznamy výsledků jednotlivých pacientů v oblasti vyšetření CS a SD-OCT (tab. 1). V tabulce 2 jsou uvedeny výsledky měření CS a SD-OCT u kontrolní skupiny. Nakonec tabulka 3 uvádí souhrnné průměrné hodnoty jednotlivých měření CS a SD-OCT obou skupin se standardními odchylkami a vzájemný vztah výsledků obou skupin s hladinou významnosti, která byla počítána pomocí dvouvýběrového T-testu. Při vyšetření CS jsme zjistili hraničně signifikantní rozdíl mezi kontrolní skupinou a skupinou pacientů s DM 1 pro 3 c./st. (p 0,047) a 12c./st. (p 0,0497). U dalších dvou měřených veličin se hodnoty lišily poklesem detekované citlivosti na zásadní hladině významnosti (p 0,0001), a to u 6 c./st. a také u 18c./st.

U vyšetření SD-OCT jsme mezi sledovanými skupinami nezjistili signifikantní rozdíl u centrální tloušťky sítnice (p 0,9614), ostatní hodnoty se lišily s různou statistickou významností, nejméně u hloubky foveoly (p 0,0153), u průměrné tloušťky sítnice byl již podstatněji (p 0,0008). Výrazný statistický rozdíl jsme prokázali u kubatury centrální části sítnice o ploše 36 mm² (p 0,0001).

Na základě těchto výsledků jsme stanovili patologické hodnoty pro obě vyšetření. Pro CS to byl pokles schopnosti detekovat o jeden terč méně, než byla průměrná hodnota u kontrolní skupiny, a to alespoň ve třech frekvencích na jednom oku se současným poklesem dvou frekvencí i na druhém oku (v podstatě se vždy jednalo o frekvenci 3 c./st.). Tento nález jsme zaznamenali u 6 pacientů. Pro SD-OCT platilo za patologickou hodnotu vždy zvýšení obsahu vyšetřované kostky nad průměrnou hodnotu kontrolní skupiny s přičtením směrodatné odchylky. Tento nález byl detekován na 21 očích. Současně jej doprovázely zvýšené hodnoty průměrné tloušťky sítnice u 20 očí. Tyto hodnoty měly projev v relativním prohloubení foveoly (obr. 2) u 4 očí (pacienti č. 1, 2), či naopak v jejím změlčení (obr. 3) a také u 4 očí (pacienti č. 6, 15). Společně výše uváděné patologické změny CS a SD-OCT jsme zaznamenali u 8 očí (20 %) pěti pacientů jako funkčně strukturální změny podmiňující diagnózu preretinopatie (DpR) DM 1 na rozdíl od fyziologických nálezů (obr. 1) při vyšetření CS a SD-OCT u 12 očí (30 %). U poloviny vyšetřovaných očí jsme prokázali určité nespecifické změny, ale také závažnější nálezy, především výskyt tvrdých tečkovitých ložisek (pacientky 6, 13, 17, 20). U prvních tří nemocných z této podskupiny byly nalezeny rovněž patologické změny na SD-OCT, zatímco CS byla v době vyšetření ještě v normě. Tento nález bylo možno rovněž přiřadit do skupiny DpR ještě bez funkčních změn. Poslední uváděnou pacientku (č. 20) jsme již zařadili mezi preretinopatie na základě patologických hodnot CS.

Hodnota HbA1c se v době aktuálního vyšetření u námi sledovaných pacientů s DM 1 pohybovala v rozmezí 55 až 125 mmol/mol (7,2 % až 13,6 % podle DCCT) a průměrná roční profilová křivka vykazovala hodnoty mezi 55,5 a 114,7 mmol/mol (7,2 % až 12,6 % podle DCCT). Hodnoty jednotlivých pacientů uvádí tabulka 1. Provedli jsme srovnání hodnot HbA1c u pacientů se známkami funkčně strukturální DpR a doprovodným nálezem tvrdých tečkovitých ložisek, tedy u osmi jmenovaných s dvanácti sledovanými bez příznaků DpR. Obě hodnoty (aktuální vyšetření a celoroční profil) byly u pacientů s DpR vyšší oproti skupině nemocných bez těchto příznaků. Průměrné hodnoty a směrodatné odchylky byly nicméně bez statistického signifikantního rozdílu (tab. 3).

Diskuse

Při detekci počátečních změn se vychází z patofyziologie diabetických změn. První prokazatelnou známkou diabetické retinopatie je zhroucení hematookulární bariéry, hodnotitelné např. fluorofotometrií. Teorie hovoří o oxidačním stresu doprovázejícím hyperglykémii, vzniklá pseudohypoxie může porušit buněčnou membránu endotelu cév, nebo o poškození pericytů paradoxním glukózovým hladověním, což vede k jejich apoptóze [30].

Naše sestava pacientů byla určena pokud možno nejnižším věkem vzniku metabolické choroby, maximálně do věku, kdy se ještě upevňuje prostorové vidění a vývoj zraku je stále plastický. Doba trvání byla určena nad deset let, kdy byly již pravidelně detekovány počáteční změny kresby sítnice v centrální oblasti [18, 20]. Mezi první funkční abnormality patří defektní funkce amakrinních a bipolárních buněk fotoreceptorů, která předchází vzniku diabetické retinopatie [31]. Vzniká podklad pro patologickou odpověď při elektrofyziologických vyšetřeních a snížení CS. U diabetiků bez diabetické retinopatie byl zaznamenán pokles amplitudy zrakových evokovaných potenciálů spolu se snížením CS [23] či jejich abnormality před vznikem retinopatie při normální zrakové ostrosti [24]. Pro screening změn se využívá CS čtvrt století [10, 29]. Při DM 1 bez projevů diabetické retinopatie byl zaznamenán pokles CS jen v určitých prostorových frekvencích [10, 14, 18, 20, 29, 33, 35, 36], zatímco při diabetické retinopatii byly změny CS výrazně abnormální. Byla nalezena signifikantní závislost poklesu CS na zvýšení HbA1c [18, 20, 29, 36], tento fakt jiní autoři nepotvrdili [10, 35]. Za základ hodnocení CS jsme vzali poznatek poklesu schopnosti detekce jednotlivých terčů z předchozí studie IGA [22]. Hodnota poklesu citlivosti o nejméně dva terče svědčila pro DpR, zatímco pokles od čtyř terčů byl typičtější pro DR [20, 22]. Již dříve jsme prokázali, že počínají změny v transparenci čoček v přední a zadní subkapsulární vrstvě detekovatelné pomocí Scheimpflugovy kamery (Pentacam) nemají na CS zásadní vliv [21].

OCT se běžně využívá přes deset let k posouzení tloušťky makulární krajiny u cystoidního makulárního edému pro hodnocení častosti změn [17] i pro korelaci léčby [13]. Posouzení vlastní tloušťky foveoly prokázalo významný rozdíl mezi zdravou populací a pacienty s proliferativní i neproliferativní formou retinopatie pomocí přístroje Zeiss-Humphrey [28]. Další výzkum v posledních letech neprokázal rozdíly v centrální tloušťce v oblasti foveoly mezi zdravou populací a pacienty s diabetem bez známek diabetické retinopatie [7, 11, 14], ale rozdíl mezi kontrolní skupinou bez DM 1 a neproliferativní formou retinopatie byl opětovně potvrzen [17, 24].

Ve vlastním pozorování jsme nenalezli signifikantní rozdíl v centrální tloušťce sítnice mezi kontrolní skupinou a skupinou pacientů s DM 1. Do hodnocení jsme zařadili další parametr a to vlastní hloubku foveoly, která vychází z rozdílu mezi centrální tloušťkou a průměrnou tloušťkou sítnice ve sledované kostce, což pomohlo upřesnit jejich vzájemný vztah. Tato hodnota se objevila při hodnocení foveolární oblasti u achromatopsie, kde prohloubení foveoly vzniklo na podkladě degenerace fotoreceptorů s progresivním charakterem [34], což by se mohlo projevit i v rámci dalších neurodegenerací. Moderní SD-OCT přístroje pracující na principu trojrozměrných obrazců umožnily lepší detekci stavby vlastní sítnice a jejich jednotlivých vrstev, což vedlo k úvaze, že v časných stadiích diabetu se jedná o neurodegenerativní změny [1, 6, 37, 38]. Bylo zaznamenáno ztenčení vnitřních sítnicových vrstev [37, 38], ale i ztluštění plexiformní a nukleární vrstvy, zároveň byly popsány specifické změny ve vrstvě gangliových buněk [38]. V naší studii jsme neprováděli hodnocení jednotlivých vrstev sítnice, protože jsme neměli k dispozici speciální software. Mezi současnými moderními přístroji jsou v hodnocení tloušťky vrstev sítnice rozdílné výsledky, které při nesprávné korelaci mohou vést k chybné interpretaci [2]. Pro každou studii je nutno používat stejný přístroj, stanovit vlastní normy v poměru ke zdravé populaci a vyšetření by nemělo provádět více pracovníků.

K dalším diagnostickým postupům v hodnocení rozvoje retinopatie a dalších změn patří fluorescenční angiografie, která napomáhá k indikaci případného laserového ošetření [30]. V naší skupině mladistvých pacientů jsme ji již neprováděli, neboť klinický obraz cévních preretinopatických změn nebyl důvodem komplexního vyšetření. Jasnou oftalmoskopicky prokázanou dilataci a tortuozitu koncových kapilár jsme již zdokumentovali včetně tohoto kontrastního vyšetření [19] při minulém výzkumu pomocí digitální kamery. Dřívější postup vyšetření pomocí mechanicky ovládané kamery s 15 st. zorným polem, s použitím hrubozrnných rentgenologických filmů RS2, byl schopen prokázat i jemnou přiměřenou náplň kapilár např. hlavy zrakového nervu [12], což je pro metodiku digitální techniky obtížné.

Rozbor metabolického sledování pomocí HbA1c prokázal, především při jeho jednoročním profilu, vyšší hodnoty u DpR než u jednotlivců s DM 1 ještě bez těchto funkčně strukturálních změn. V celém našem souboru měla vliv na vyšší hodnoty HbA1c od průměru dekompenzace DM 1 u dvou nemocných v průběhu posledního roku sledování. Na druhou stranu obě pacientky měly výrazný oftalmoskopický nález oproti fyziologickému rozhraní, což bylo projevem i jejich celoročního profilu patologických hodnot HbA1c.

Kompenzaci diabetu hodnocenou hladinou HbA1c lze považovat za optimální při její hodnotě do 58 mmol/mol (7,5 % dle DCCT), suboptimální do 75 mmol/mol (9 % dle DCCT) a vyšší hodnoty jsou z hlediska potenciálního rozvoje komplikací každého diabetu vysoce rizikové [27]. Tento vztah je v souladu s tvrzením, že dlouhodobé patologické hodnoty HbA1c mají vliv na rozvoj nejen diabetické retinopatie, ale i diabetického makulárního edému [15, 16]. Dospívání představuje z hlediska kompenzace DM 1 významný rizikový faktor. Roli v tom sehrávají faktory jak biologické (narůstání inzulinové rezistence), tak psychosociální (zhoršená compliance s léčbou) [4, 25]. Zásadní důležitost v prevenci rozvoje DR má proto kompenzace metabolické choroby [32], což dokládají i poslední studie DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) [5] a EDIC (Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications) [8].

Závěr

Pomocí komplexního diagnostického postupu, který kombinoval funkční vyšetření sítnice pomocí CS a hodnocení strukturálních změn sítnice využívající SD-OCT, jsme definovali u pěti sledovaných mladistvých s diabetem 1. typu preretinopatii v centrální oblasti. Další tři pacienti byli do skupiny DpR přiřazení na základě patologických hodnot SD-OCT s přítomností ojedinělých tvrdých tečkovitých ložisek. Tato pilotní studie měla být vstupním sdělením výzkumného projektu IGA NT/14490, který nebyl přijat. V budoucnu, pro potvrzení naší teorie preretinopatických změn u DM 1, bude nutno rozšířit soubor o další nemocné v jiných věkových skupinách, doplnit retrospektivně dobu vyhodnocení HbA1c a zařadit další parametry metabolického sledování. Strukturální změny definovat podrobněji o projevy v jednotlivých vrstvách sítnice i z hlediska možného rozvoje diabetického makulárního edému.

Poděkování ing. V. Mezerové z Fakulty biomedicínského inženýrství ČVUT za provedení statistických výpočtů.

Předneseno na 13. kongresu ČVRS v Průhonicích u Prahy a na Pracovních dnech dětské diabetologie a endokrinologie 2013 v Karlových Varech, obojí listopad 2013

Do redakce doručeno dne 27. 2. 2014

Do tisku přijato dne 18. 7. 2014

MUDr. Jan Krásný

Oční klinika FN Královské Vinohrady

110 64 Praha 10, Šrobarova 50

jan.krasny@fnkv.cz