Liečba kapilárneho hemangiómu orbity a adnexov oka betablokátormi

Autori prezentujú účinky použitia neselektívneho betablokátoru – propranololu na liečbu kapilárneho hemangiómu orbity a adnexov oka v detskom veku.

Materiál a metóda:
Betablokátor je systémovo podávaný na Klinike detskej oftalmológie v dávke 1–2 mg/kg od 1/2009. Predpokladaná dĺžka liečby je 12–15 mesiacov. Počet liečených pacientov je 4 a vekové rozhranie je v rozmedzí od 2–12 mesiacov. Po dobu asi 2 mesiacov boli s propranololom podávané tiež celkovo steroidy. Hodnotený je klinický obraz a CT event. MRI snímky.

Výsledky:
U liečených pacientov je pozorovaná už od 2 týždňov terapie výrazná regresia klinického nálezu.

Záver:
Na základe dosiahnutých výsledkov sa liečba hemangiómov orbity a adnexov oka betablokátorom zdá veľmi rýchla, bezpečná a účinná metóda, najmä u očí s rizikom vzniku amblyopie.

Kľúčové slová:
kapilárny hemangióm, betablokátory, propranolol

Úvod

Hemangiómysú najčastejšie tumory detského veku, najmä kongenitálnej proveniencie.

Histologicky ide o vaskulárny hamartóm zložený z proliferovaných endoteliálnych buniek a pericytov, ktoré infiltrujú orbitálne tkanivá (1). V anglickej literatúre sa pre nich používa názov „vascular anomalies“ – teda cievne anomálie (2).

Ich výskyt nie je obmedzený len na kožu, ale aj na iné orgány, najčastejšie pečeň, niekedy CNS, tráviaci a dýchací systém. V 1/3 sa vyskytujú už pri narodení, sú častejšie u dievčat ako u chlapcov v pomere 5:1 a v 22 % sa vyskytujú u prematúrnych detí pod 1000 g (3).

Najčastejšie sa hemangiómy objavujú v kraniofaciálnej oblasti (60 %), nasleduje postihnutie trupu (25 %) a končatín(15 %). Z kraniofaciálnej lokalizácie má palpebrálna a orbitálna topika 38 % zastúpenie. V poslednej dobe sa začína využívať účinok betablokátoru na reguláciu angiogenézy v liečbe hemangiómov.

Materiál a metóda

Na Očnej klinike DFNsP liečime zatiaľ 4 pacientov s hemangiómom orbity a adnexov oka betablokátorom – propranololom a vasocardinom. Naše rozhodnutie liečby hemangiómu betablokátorom sa opieralo o skúsenosti Children’s Hospital Bordeaux vo Francúsku (4).

U pacientov sme započali liečbu propranololom v dávke 2 mg/kg, v dvoch jednotlivých denných dávkach, v kombinácii s krátkodobým systémovým podaním kortikosteroidov 1 mg/kg. Súčasná dĺžka liečby je od 4–8 mesiacov. Pred započatím liečby každý pacient prešiel kompletným kardiologickým vyšetrením s následným sledovaním pacienta v pravidelných časových intervaloch kardiológom, onkológom a internistom. Každý mal realizované vstupné CT a pravidelne sledované laboratórne parametre.

Výsledky

Pacient č. 1: 2-mesačné dievčatko XX odoslané na našu ambulanciu s hemangiómom hornej mihalnice vpravo. Hemangióm nezasahoval intraorbitálne, okludoval očnú štrbinu, bez možnosti spontánneho otvorenia. Aj napriek započatej systémovej kortikosteroidnej liečby v kombinácii s lokálnou aplikáciou kortikoidu intratumorózne, klinický nález bol bez zlepšenia, preto kortikoidná liečba po 5 mesiacoch liečby ukončená. Vzhľadom na zlú prognózu vývoja zraku u pacientky, sme sa po oboznámení s možnosťou liečby hemangiómov betablokátormi a pre nedostupnosť u nás neregistrovaného lieku (propranolol), rozhodli započať kombinovanú liečbu betablokátorom – vasocardin a kortikosteroidnej liečby s využítím ich predpokladaného sumačného účinku. Vstupné CT pred započatím liečby je obr. 1b. V úvode liečby mala pacientka 9 mesiacov (obr. 1a) a klinický nález bez zlepšenia v rozmedzí cca 6 mesiacov. Počas prvého mesiaca liečby sme pozorovali zmäknutie hemangiómu, jeho vyhladenie, zmenu koloritu a spontánne otvorenie očnej štrbiny. Vzhľadom na výrazné konvergentné postavenie pravého oka bola započatá pleoptická liečba. Obr. 1c zahrňuje dieťa po 3 mesiacoch liečby. U pacientky pokračujeme v započatej liečbe.

Pacient č. 2: 5-týždňové dievčatko XX (obr. 2a) bolo odoslané na našu ambulanciu s nálezom kapilárneho hemangiómu mihalníc a orbity ľavého oka, s oklúziou očnej štrbiny a 8 mm protrúziou bulbu čo je potvrdené aj vstupným CT nálezom (obr. 2b). U pacientky sme započali liečbu perorálnymi systémovými kortikoidmi v štandardnej dávke (2 mg/kg). Pre výraznú progresiu klinického nálezu praskanie povrchu hemangiómu, následné krvácanie, zvýraznenie protrúzie (1¹/₂ mesiac liečby kortikosteroidmi), sme započali liečbu neselektívnym betablokátorom - propranololom (schválený výnimkou MZSR) s postupným vysadením kortikosteroidov z liečby. U dievčatka sme po 2 týždňoch liečby pozorovali pasívne otvorenie očnej štrbiny, zmäknutie a zmenu koloritu. Po mesiaci liečby pozorujeme spontánne otvorenie očnej štrbiny a regresiu protrúzie na cca 2 mm. Vzhľadom na klinický nález bola započatá pleoptická liečba. Klinický obraz po 3 mesiacoch liečby (obr. 2c) a CT vykazuje po 3 mesiacoch liečby (obr. 2d) výraznú regresiu lokálneho nálezu. Po 8 mesiacoch liečby na povrchu kože viditeľné už len metličkovité mierne rozšírené cievy (obr. 2e), očné štrbiny takmer symetrické, bulby v strednom postavení. MRI po 8 mesiacoch /obr.č. 2f/ vykazuje daľšiu regresiu hemangiómu pri porovnaní s CT.

Pacient č. 3: 4-mesačný chlapček (obr. 3a) odoslaný na našu ambulanciu lekárom pre nárast tumorózneho útvaru vo vnútornom kútiku oka vpravo, s postupnou deformáciou hornej mihalnice. Na CT popisovaná mäkko tkanivová expanzia pravej orbity, dislokujúca pravý bulbus laterálne veľkosti 22x9x21 mm – obr. 3b. V úvode liečby opakovane podaný lokálne Diprophos. Vzhľadom na pretrvávanie klinického nálezu, potvrdené aj kontrolným CT nálezom, sme u pacienta započali kombinovanú liečbu systémového podávania kostikosteroidu s betablokátorom – propranololom. Po mesiaci pozorujeme paralelné postavenie očí a zmenšenie hemagiómu. Po 3 mesiacoch hemangióm aspexiou temer vymiznutý – obr. 3c. a kontrolné MRI obr. 3d. – vykazuje výraznú redukciu lokálneho nálezu.

Diskusia

Hemangiómy sú charakterizované rýchlou proliferáciou buniek endotelu kapilár do 1. roku života a pomalou regresiou 1–5 rokov. Z nich 20 % môže narásť až do gigantických rozmerov a nikdy neinvoluje. Imunohistochemické markery objasňujú klinické fázy vývoja hemangiómu. Počas proliferačnej fázy endotelové bunky produkujú markery a špecifické adhezívne molekuly. Hladina peptidu (bFGF) je v moči dojčiat počas proliferačnej fázy rastu hemangiómu zvýšená, počas regresie hemangiómu sa približuje k normálnej hladine. Počas proliferácie hemangiómu zisťujeme aj prítomnosť enzýmu kolagenázy typu IV. Protein glukózového transportu erytrocytového typu je imunopozitívny počas existencie hemangiómu a negatívny pri väčšine ostatných cievnych tumoroch a malformáciach (5).

Za základ konzervatívnej liečby hemangiómov sa stále považuje kortikosteroidná liečba, lokálna alebo jej systémové podávanie. Lokálne je potrebné podať 3–5 injekcii v 6–8-týždňových intervaloch (6). Odporúčané systémové podávanie je 2–3 mg/kg/deň počas 6–8 týždňov (4), pričom v 30 % je odpoveď výrazná a v 30 % žiadna ako často pozorujeme. Kortikosteroidná liečba môže byť spojená s množstvom nežiadúcich účinkov (iatrogénny Cushingov syndróm, hirzutizmus, zvýšenie hmotnosti). Glukoneogénny účinok môže demaskovať latentný alebo zhoršiť už jestvujúci DM, môžu zvýšiť TK a vyvolať aseptickú nekrózu hlavice humeru. Druhou voľbou terapie sú Vincristin a rekonbinovaný interferón alfa-2b. Interferón v dávke 3 milióny I.U./m² sa aplikuje denne subkutánne až do involúcie alebo po dobu 7 mesiacov. Odpoveď na liečbu je však pomalá. Z nežiadúcich, účinkov, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby, sú to príznaky podobné chrípke, zvýšenie hepatálnych testov, útlm leukocytov a trombocytov.

Medzi ďalšie možnosti liečby patrí liečba laserom, kryoterapia, a chirurgická intervencia.

Betablokátory predstavujú novú a nádejnú možnosť liečby hemangiómov.

Betablokátory blokujú účinok katecholamínov na beta-adrenergných receptoroch, väčšina používaných beta-blokátorov (7) sú čistí antagonisti (bez aktivácie receptora), niektoré však môžu receptor aj čiastočne aktivovať (intrinsic sympatomimetic activity- ISA). Podľa lokalizácie beta receptorov pôsobia na respiračný systém, majú metabolické, endokrinne účinky, pôsobia na kardiovaskulárny systém a tiež znižujú vnútroočný tlak hlavne u pacientov s glaukómom. V cievach bráni beta adrenergná blokáda beta₂ mediovanej vazodilatácii. Dochádza k zvýšeniu periférnej rezistencie vzhľadom k prevládajúcej vazokonstrikcii vyvolanej alfa receptormi s čím súvisí aj zmena farby a zmäknutie hemangiómu. Účinok betablokátorov na hemangiómy sa vysvetľuje ich vplyvom na reguláciu angiogenézy.

Betablokátory cez spätnú reguláciu RAF – mitogen aktivovanej protein kinázovej cesty, znižujú expresiu VEGF (vascular endothelial growth factor) a bFGF (basic fibroblast growth factor). Dochádza pri tom k spusteniu apoptózy kapilárnych endotelových buniek, čo má za následok progresívne zlepšenie klinického nálezu hemangiómu (3).Počas liečby betablokátorom sa u našich pacientov nevyskytli žiadne nežiadúce účinky, pacienti sú pravidelne sledovaný kardiológom, pediatrom, onkológom a samozrejme oftalmológom. Vzhľadom na množstvo možných nežiadúcich účinkov pri systémovej kortikosteroidnej liečbe, betablokátory predstavujú pre pacienta menšie riziko a celkovú menšiu záťaž na organizmus. Pri pravidelnom sledovaní pacienta, pri správnej medikácii a dodržiavaní liečebného režimu výskyt nežiadúcich účinkov je málo pravdepodobný.

Záver

Kapilárny hemangióm predstavuje vočnej lokalizácii výrazný handikep pre dieťa.Doposiaľ nebol na kapilárny hemangióm zaznamenaný udostupných metód liečby tak rýchly a účinný efekt ako u zmieneného neselektívneho betablokátoru – propranololu.

Predpokladaná dĺžka liečby je 9–15 mesiacov. Betablokátory predstavujú nádejný liek pri liečbe kapilárneho hemangiómu. Sú alternatívou použitia systémovej kortikosteroidnej liečby a liečby interferónom alfa, ;minimálnym rizikom nežiadúcich účinkov.

Do redakce doručeno dne 23. 9. 2009

Do tisku přijato dne 26. 10. 2009

MUDr.Gabriela Gondová Klinika detskej oftalmológie

Limbova 1

833 40 Bratislava

tel. 00421 908695785

e-mail: babu.gondova@post.sk