Výsledky studií srovnávajících efekt angioplastik a endarterektomií v léčbě karotických stenóz

Overview

Autoři uvádějí systematický přehled velkých randomizovaných studií z posledních let, které srovnávají krátkodobý i dlouhodobý efekt endovaskulární a chirurgické metody při léčbě stenózy odstupu vnitřní karotické tepny. Studie prokázaly podobný pozitivní dlouhotrvající efekt pro obě metody. Vyšší četnost komplikací v periprocedurálním období po angioplastice je způsobena častějšími drobnými neinvalidizujícími mozkovými ischemiemi, endarterektomie má větší riziko srdečního infarktu. Pro úspěch léčby je zásadní zkušenost operatéra a správná indikace nemocného k léčbě. Nemocní by měli být léčeni v centrech, která mají k dispozici obě metody a provádějí je s nízkým počtem komplikací.

Klíčová slova:
karotický stenting – karotická endarterektomie – randomizované studie – periprocedurální komplikace – dlouhodobý výsledek

Úvod

Pro ošetření stenózy odstupu a. carotis interna existují dvě léčebné alternativy: starší chirurgická –  karotická endarterektomie (CEA), poprvé úspěšně provedená v roce 1951, a asi o 30 let mladší endovaskulární metoda –  perkutánní transluminální angioplastika (PTA –  první v roce 1979), v dnešní době standardně doplňovaná zavedením stentu (PTAS), častěji označovaná jako karotický stenting (CAS). Přestože bylo v uplynulém desetiletí věnováno mnoho úsilí zjistit, která metoda je pro nemocného prospěšnější, zůstává toto téma nadále živé [1]. Za tímto účelem bylo do dnešní doby realizováno 12 studií srovnávajících efekt chirurgické a endovaskulární léčby, z nichž šest studií je tzv. velkých s > 300 nemocnými. Studie CAVATAS (the Carotid And Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study), která zařadila 504 nemocných, není součástí následujícího přehledu, protože použitá technika a metodika endovaskulární léčby neodpovídá současným standardům CAS (stenty u 22 % výkonů, bez použití protektivního zařízení, bez protidestičkové léčby) [2].

Přehled studií

SAPPHIRE 2004 (the Stentingand Angioplasty with Protection in Patients at High-Risk for Endarterectomy)

Americká multicentrická studie, 334 nemocných, 96 symptomatických s ≥ 50% stenózou/ 238 asymptomatických s ≥ 80% stenózou, k endovaskulární léčbě 167 pacientů, všichni CAS, všichni protekce, protidestičková léčba povinná, k CEA 167 pacientů (tab. 1, 2). Ve studii pouze nemocní s vysokým rizikem chirurgické léčby pro komorbiditu (městnavá forma ICHS –  třída III/ IV, ejekční frakce < 30 %, infarkt myokardu v posledních čtyřech týdnech, nestabilní angina pectoris, nutnost operace v mimotělním oběhu v příštích šesti týdnech, závažná chronická nebo obstrukční plicní choroba) nebo nevhodné anatomické poměry (stav po CEA, postiradiační stenóza). „Non-inferiority“ design s cílem testovat hypotézu, že stenting není u nemocných s vysokým rizikem pro chirurgickou léčbu horší než CEA. Studie předčasně zastavena pro pomalý náběr pacientů (po zveřejnění výsledků registrů malá ochota ze strany spolupracujících praktických lékařů podporovat nemocné v účasti ve studii).

Kvalifikace: Operatéři byli relativně zkušení v obou technikách (tab. 3).

Primární „end point“: Kumulativní úmrtí v důsledku CMP/ jakákoliv CMP/ infarkt myokardu do 30 dnů nebo stejnostranná CMP mezi 31. dnem a 1 rokem.

Výsledky: Sledovaný parametr pro CAS 12,2 % (20 nemocných), pro CEA 20,1 % (32 nemocných), p = 0,05; ve 30 dnech úmrtí/ jakákoliv CMP/ infarkt myokardu pro CAS 4,4 %, pro CEA 9,9 %; úmrtí/ jakákoliv CMP pro CAS 4,8 %, pro CEA 5,4 %; invalidizující CMP pro CAS 2,4 %, pro CEA 1,2 %; infarkt myokardu pro CAS 2,4 %, pro CEA 5,9 %.

Komentář: Soubor zařazených pacientů značně heterogenní, většina asymptomatických.

Závěr: Nebylo prokázáno, že by CAS s použitím protekce byla horší než CEA u vysoce rizikových nemocných. Výsledky nemají být generalizovány na pacienty s nízkým rizikem chirurgické léčby [3– 6].

EVA-3S 2006 (the Endarterectomy Versus Angioplasty in patients with Severe carotid Stenosis Study)

Francouzská multicentrická studie, 527 pacientů, 527 symptomatických v posledních 120 dnech/ 0 asymptomatických, k endovaskulární léčbě 265 pacientů, všichni CAS, protekce u 227 pacientů, protidestičková léčba u 82,9 % nemocných, k CEA 262 pacientů (tab. 1, 2). Původně pouze pacienti se stenózou > 70 %, později i ≥ 60 %. „Non-inferiority“ design. Studie byla předčasně zastavena v roce 2005 pro lepší výsledky CEA.

Kvalifikace: Operatéři měli dobrou zkušenost s CEA, ale byli nezkušení pro CAS (tab. 3).

Primární „end point“: Jakákoliv CMP/ úmrtí ve 30 dnech.

Výsledky: Sledovaný parametr pro CAS 9,4 % (25/ 265), pro CEA 3,8 % (10/ 262); invalidizující CMP/ úmrtí pro CAS 3,4 % (devět nemocných), pro CEA 1,5 % (čtyři nemocní), p = 0,26; infarkt myokardu pro CAS 0,4 %, pro CEA 0,8 %. V šesti měsících úmrtí/ CMP pro CAS 11,7 %, pro CEA 6,1 %.

Komentář: Studie byla kritizována pro neadekvátní a nevyrovnanou zkušenost operatérů s negativním vlivem na CAS (13krát konverze z CAS k urgentní CEA, 15 % z těchto nemocných v této souvislosti předoperačně utrpělo mozkový infarkt). U 16 nemocných (6,5 %) byla CAS provedena v celkové narkóze a u 56 nemocných (22,7 %) v analgosedaci s použitím neuroleptik, což je praxe nepoužívaná ve specializovaných centrech.

Závěr: CEA měla nižší 30denní riziko jakékoliv CMP/ smrti. Byla to však první studie, která prokázala, že rozdíl ve výsledku mezi CEA a CAS je ve vyšším počtu drobných CMP ve skupině CAS [6– 9].

SPACE 2006, 2007 (the Stent-Protected Angioplasty versus Carotid Endarterectomy in symptomatic patients)

Multicentrická evropská studie, 1 196 nemocných, 1 196 v posledních 180 dnech symptomatických nemocných se stenózou ≥ 70 % dle ECST nebo ≥ 50 % dle NASCET/ 0 asymptomatických, k endovaskulární léčbě 607 nemocných, všichni CAS, protekce použita u 151 (25 %) nemocných, duální protidestičková léčba doporučena nejméně tři dny před výkonem (79 %), k CEA 589 nemocných (tab. 1, 2). „Non-inferiority“ design. Studie byla předčasně zastavena po průběžné analýze 1 183 nemocných, která ukázala, že k průkazu ekvivalence by byl třeba mnohem větší soubor nemocných a k tomu chyběly finanční prostředky.

Kvalifikace: Pro CAS ve srovnání s předcházejícími studiemi lepší (tab. 3).

Primární „end point“: Ve 30 dnech kombinovaný ukazatel úmrtí/ stejnostranné CMP.

Výsledky: Sledovaný parametr pro CAS 6,8 % (41/ 607), pro CEA 6,3 % (37/ 589); invalidizující CMP pro CAS 4,1 %, pro CEA 2,9 %; infarkt myokardu pro CAS ani CEA neuveden.

Komentář: Studie byla kritizována pro neadekvátní a neuniformní zkušenost operatérů s negativním vlivem na CAS.

Závěr: Přestože nebyl signifikantní rozdíl v primárním sledovaném parametru, studie nedoporučila CAS pro široké použití, protože neprokázala ekvivalenci CEA a CAS. Rozdíl pouhých čtyř periprocedurálních komplikací na 600 nemocných může být však vnímán jako zanedbatelný [6,10– 12].

ICSS 2010 (the International Carotid Stenting Study)

Multicentrická studie, 1 713 nemocných v 50 centrech, 1 713 symptomatických v posledních 12 měsících s ≥ 50% (NASCET kritéria) stenózou/ 0 asymptomatických, k endovaskulární léčbě 855 nemocných, všichni CAS, protekce u 72 % (nejaktivnější centrum v Utrechtu nepoužívalo protekci), duální protidestičková léčba doporučená, k CEA 858 nemocných (tab. 1, 2). Design „ekvivalence“. První velká srovnávací studie, která dokončila plánovaný náběr pacientů, aniž byla předčasně zastavena.

Kvalifikace: Intervenční radiologové měli s CAS malou zkušenost (tab. 3).

Primární „end point“: Jakákoliv fatální nebo invalidizující CMP ve třech letech.

Výsledky: Ve 120 dnech kombinovaný ukazatel úmrtí/ jakékoliv CMP/ infarktu myokardu pro CAS 8,4 % (72/ 857), pro CEA 5,1 % (44/ 857); invalidizující CMP/ úmrtí pro CAS 4,0 % (34), pro CEA 3,2 % (27). Největší rozdíl byl ve větším počtu drobných CMP ve skupině endovaskulární, infarkty myokardu vzácné. Dlouhodobý funkční výsledek (rozložení jednotlivých skóre modifikované Rankinovy škály [18] v jednom roce, pěti letech a na konci sledování) a riziko fatální nebo invalidizující CMP byly podobné pro CAS i CEA (6,4 vs. 6,5 %).

Komentář: Výsledek ve 120 dnech favorizující CEA byl, stejně jako v EVA-3S, způsoben především větším počtem drobných neinvalidizujících CMP ve skupině CAS.

Závěr: Výsledky dlouhodobého sledování (medián 4,2 roky) byly publikovány teprve koncem roku 2014 a potvrzují, že mezi oběma metodami není rozdíl v dlouhodobém pozitivním efektu [6,13– 17].

CREST (the Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial)

Studie se účastnilo 108 center v USA a devět v Kanadě, zařazeno bylo 2 502 nemocných, 1 326 v posledních 180 dnech symptomatických nemocných s ≥ 50% (NASCET kritéria) stenózou dle DSA nebo ≥ 70% dle UZ nebo CTA, MRA v případě, že stenóza podle UZ byla 50– 69%/ 1 196 asymptomatických nemocných s ≥ 60% stenózou dle DSA, ≥ 70% dle UZ a ≥ 80% dle CTA, MRA, když stenóza dle UZ byla 50– 69%. Randomizováno pro CAS 1 262 nemocných, pro CEA 1 240 nemocných (tab. 1, 2). Průměrný věk v CAS skupině činil 68,9 roků, v CEA skupině 69,2 roky; muži byli ve skupině CAS zastoupeni 63,9 %, ve skupině CEA 66,4 %; podíl asymptomatických tepen ve skupině CAS byl 47,1 %, ve skupině CEA 47,3 %; stenóz < 70 % bylo ve skupině CAS 13,1 %, ve skupině CEA 14,9 %, > 70 % ve skupině CAS 86,9 %, ve skupině CEA 85,1 %. Okluze druhostranné karotické tepny byla přítomna ve skupině CAS u 2,7 % nemocných, ve skupině CEA u 3,2 % nemocných. Průměrná doba sledování byla 2,5 roku. Předběžná analýza na základě „non-inferiority“ designu, další analýza vycházela z designu „superiority“. Studie byla dokončena dle plánu.

Kvalifikace: Přísná vstupní kritéria, při randomizaci vyrovnaná zkušenost pro obě metody (tab. 3).

Primární „end point“: Kombinovaný ukazatel úmrtí/ jakékoliv CMP/ infarktu myokardu periprocedurálně, nebo stejnostranná CMP ve čtyřech letech.

Výsledky: Periprocedurální sledovaný parametr byl pro obě léčebné skupiny podobný –  ve skupině CAS 5,2 %, ve skupině CEA 4,5 %. Lišily se však jeho jednotlivé komponenty. CAS vs. CEA: úmrtí 0,7 vs. 0,3 %, jakákoliv CMP 4,1 vs. 2,3 %, infarkt myokardu 1,1 vs. 2,3 %. V periprocedurálním období bylo ve skupině CAS více i stejnostranných CMP, s převažujícím podílem drobných CMP: četnost „major stroke“ ve skupině CAS 0,9 vs. 0,3 % ve skupině CEA, „minor stroke“ ve skupině CAS 2,9 vs. 1,4 % ve skupině CEA. Ženy po CAS neměly větší pravděpodobnost periprocedurální komplikace –  ve 30 dnech CMP/ úmrtí u žen 4,5 %, u mužů 4,2 % [20]. Ve čtyřech letech nebyl signifikantní rozdíl mezi CAS a CEA v sledovaném ukazateli (periprocedurálně úmrtí/ jakákoliv CMP/ infarkt myokardu + stejnostranná CMP v dalším období) 7,2 vs. 6,8 %.

Komentář: CREST je příkladem správně uspořádané studie. Rozdíl v četnosti infarktu myokardu mezi CREST a ICSS je důsledkem rozdílných diagnostických kritérií.

Závěr: CREST je první studie, která vykázala podobné výsledky endovaskulární a chirurgické léčby karotické stenózy [21]. Hlavní zjištěný rozdíl mezi oběma metodami spočívá v tom, že CAS měl periprocedurálně vyšší riziko drobných neinvalidizujících CMP a CEA vyšší riziko infarktu myokardu. CAS vykázal větší efekt u mladších [22], CEA u starších nemocných, hranicí bylo 70 let. Sekundární analýza dat [23] ukázala, že pravděpodobnost komplikací po CAS a CEA nebyla ovlivněna pohlavím ani skutečností, zda byla stenóza symptomatická nebo asymptomatická. CREST vykázal ze všech randomizovaných studií nejlepší výsledky, nejméně komplikací po CAS –  u symptomatických nemocných periprocedurálně jakákoliv CMP, úmrtí nebo postprocedurálně stejnostranná CMP v 6 % (SPACE 6,8 %, a to bez neipsilaterální CMP, EVA-3S 9,4 %, ICSS 8,4 %), ale také po CEA –  periprocedurálně stejný ukazatel 3,2 %, podobně jako v EVA-3S 3,8 % a ICSS 3,2 % (SPACE vyšší 6,3 %).  U asymptomatických nemocných v CREST po CAS byl ukazatel úmrtí/ jakékoliv CMP 2,5 %, podobně jako v ACAS 2,3 % –  ta však neobsahovala nemocné starší 79 let [24] –  a byl nižší než v ACST 3,1 % [25], po CEA v CREST 1,4 % –  také nižší než v ACAS a ACST. Ve čtyřech letech byla incidence stejnostranné CMP podobně nízká pro CAS 2,0 % jako pro CEA 2,4 % [6,19].

Diskuze

Výsledky studií jsou navzájem obtížně srovnatelné, protože studie jsou v mnoha ohledech heterogenní. Liší se podílem symptomatických a asymptomatických stenóz (evropské studie EVA-3S, SPACE, ICSS pouze symptomatické stenózy, americké SAPPHIRE a CREST i asymptomatické stenózy), stupněm stenózy, typy stentů, použitím protekčních zařízení (americké studie použily protekci téměř u všech výkonů, evropské studie méně) vč. materiálové rozdílnosti. Rozdílný byl i rizikový profil nemocných a lišily se sledované parametry, i jejich diagnostická kritéria (např. pro infarkt myokardu). Hlavním problémem studií je však absence standardizovaného protokolu antikoagulační a protidestičkové léčby, která je zásadní pro snížení emboligenního rizika během CAS, a nevyrovnaná kvalifikace chirurgů a intervenčních radiologů v neprospěch endovaskulární skupiny (tab. 2, 3).

Systematická analýza studií potvrdila, že zvýšení periprocedurálního rizika CAS je způsobeno vyšším počtem drobných neinvalidizujících CMP, zatímco podíl těžkých invalidizujících CMP nebo smrti je u obou metod podobný [17,19].

Studie jasně ukázaly, že pro snížení periprocedurálních komplikací má zásadní význam zkušenost, tj. dlouhodobý trénink operatéra [26]. Bylo patrné snížení počtu komplikací se zvyšujícím se počtem zařazených nemocných v CAS skupině. Čím nižší byl limit pro zkušenost s CAS, tím vyšší bylo procento komplikací –  EVA-3S > ICSS > SPACE. Medián délky výkonu v EVA-3S byl 70 min (rozmezí 50– 90 min), ačkoliv samotná CAS i s použitím protektivního filtru trvá na našem pracovišti v průměru 30 min. Existuje přitom jasná souvislost mezi trváním výkonu a pravděpodobností komplikací [27]. U 4 % nemocných ve studii byly použity 2– 4 stenty [6], zřejmě proto, že léze nebyla dostatečně překryta jedním stentem, což je situace, která se zkušenému operatérovi nestává. Analýza studie ICSS ukázala, že v centrech, která provedla < 50 CAS, byl ukazatel CMP/ úmrtí/ infarkt myokardu 10 %, ale 5,9 % v centrech s > 50 výkony (p = 0,035) [13]. Poté, co byl původní požadavek na kvalifikaci nejméně 25 CAS před vstupem do studie SPACE zmírněn na ≥ 10 CAS („preliminary“ certifikát), se počet komplikací zvýšil [8]. Současně byla zjevná nepřímá úměrnost mezi počtem provedených CAS v jednotlivých centrech a počtem komplikací, což neplatilo pro CEA [28]. Tendence ke zlepšujícím se výsledkům CAS, a to navzdory již k přísným vstupním požadavkům na kvalifikaci, byla zřejmá i ve studii CREST. Zatímco během první poloviny studie od roku 2000 do počátku roku 2006 byl ukazatel „major stroke“/ úmrtí 2,5 %, v druhé polovině studie klesl na 0,4 % –  a byl stejný pro CAS i CEA [6]. Lepší výsledky CAS v CREST zřejmě odrážejí větší zkušenost operatérů vč. lepšího osvojení endovaskulární techniky.

Na vyšším počtu komplikací v endovaskulární skupině se podílela i skutečnost, že k této léčbě byli randomizováni i nemocní primárně k endovaskulární léčbě nevhodní. Zatímco vlající trombus byl většinou uveden ve vyřazovacích kritériích, nebyly tam pokročilé kalcifikace a excentrické dlouhé stenózy. Ve studii EVA-3S měli větší pravděpodobnost špatného výsledku nemocní s větší tortuozitou karotické tepny (angulace ACC-ACI ≥ 60 %) –  RR 4,96 a menší ti, u kterých bylo použito protekční zařízení –  RR 0,38 [9].

Metaanalýza studií EVA-3S, SPACE a ICSS ukázala [29], že věk signifikantně ovlivňoval výsledek. U nemocných < 70 let bylo riziko CMP/ úmrtí ve 120 dnech podobné ve skupině CAS i CEA (5,8 a 5,7 %), u nemocných > 70 let bylo riziko CAS dvojnásobné, z větší části na vrub vyššího počtu drobných CMP (12,0 vs. 5,9 % u CEA). Zvýšené periprocedurální riziko CAS > 70 let prokázala i studie CREST. U nemocných ≥ 80 let byl u CAS ukazatel CMP/ úmrtí ve 30 dnech 12,12 %, a 3,23 % u mladších nemocných [30]. Větší rizikovost CAS u starších nemocných je důsledkem pokročilejšího aterosklerotického procesu s výraznějšími kalcifikacemi a tortuozitami tepen, které znesnadňují katetrizaci a zvyšují riziko distální embolizace během výkonu [20,31].

Na rozdíl od periprocedurálního období v dlouhodobém horizontu není rozdíl ve výsledku mezi oběma metodami. Ve studii CREST byla incidence stejnostranné CMP čtyři roky po léčbě podobně nízká pro CAS 2,0 % jako pro CEA 2,4 % a k podobnému výsledku dospěly i studie EVA-3S (4 roky), SPACE (2 roky) a recentně ICSS (4,2 roky) [7,11,17]. Znamená to tedy, že po úspěšné CAS bez periprocedurální komplikace mají nemocní v dalších letech stejně nízké riziko recidivy CMP jako po úspěšné CEA [32].

Závěr

Studie prokázaly podobný pozitivní dlouhotrvající efekt obou metod. Vyšší četnost neinvalidizujících drobných ischemických inzultů v periproceduálním období po CAS by měla být snížena striktním zajištěním nemocného duální protidestičkovou léčbou, jejíž účinnost musí být laboratorně ověřena, standardním použitím protekčního zařízení, dalším vývojem instrumentária, delším tréninkem operatéra a správnou indikací. V tom by měly pomoci poznatky plynoucí ze studií. Endovaskulární a chirurgická metoda spolu nesoupeří o stejného pacienta, ale vzájemně se doplňují, protože pro každou metodu je vhodný jiný nemocný. Správně vybraní nemocní musí být léčeni v centrech, která mají k dispozici obě léčebné metody a provádějí je s nízkým počtem komplikací [33].

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

doc. MUDr. Dagmar Krajíčková, CSc.

Neurologická klinika

LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: dagmar.krajickova@fnhk.cz

Přijato k recenzi: 29. 1. 2015

Přijato do tisku: 14. 12. 2015