Syndrom Dravetové: těžká myoklonická epilepsie v časném dětství –  kazuistiky

Syndrom Dravetové se řadí mezi vzácné progresivní epileptické encefalopatie. Klinická manifestace je v prvním roce života u dosud normálně se vyvíjejících kojenců. Typicky začíná febrilními protrahovanými konvulzivními záchvaty, později se objevují i jiné typy záchvatů a dochází k psychomotorické deterioraci. Dia­gnóza se dá stanovit na podkladě klinického obrazu, v současnosti je možné u převážné většiny pacientů i potvrzení genetické. U 70– 80 % pacientů nalézáme mutaci v genu SCN1A, u 5 % je detekována mutace v PCDH19 genu, vzácně pak v GABARG2 a SCN1B genu. Časná dia­gnostika pacientů je velmi žádoucí vzhledem k terapeutickým specifikům nemoci. Jsou prezentovány kazuistiky dvou pacientů s typickým průběhem DS a geneticky potvrzenou mutací v SCN1A genu.

Klíčová slova:
Dravetové syndrom – myoklonická epilepsie – epilepsie – terapie

Úvod

Syndrom Dravetové (DS), těžká myoklonická epilepsie v časném dětství, se řadí mezi vzácné progresivní epileptické encefalopatie [1]. Dia­gnostika a syndromologické zařazení se dá provést na podkladě klinického obrazu, v současné době je možné dia­gnózu potvrdit i geneticky. Cílem této publikace je upozornit na včasné rozpoznání pacientů s DS. Pacienti s podezřením na DS by měli být co nejdříve odesláni do specializovaných center ke genetické dia­gnostice a specifické terapii. Včasná dia­gnostika DS a jeho intenzivní léčba může vést k redukci protrahovaných epileptických záchvatů, které se nepřímo mohou spolupodílet na míře psychomotorické retardace u pacientů s DS.

Kazuistika 1

U první pacientky, aktuálně 2,5leté, se záchvaty objevily ve čtyřech měsících věku. V rodinné anamnéze bez pozoruhodností, v graviditě bez komplikací, perinatální průběh bez rizik s normální poporodní adaptací. Motorický vývoj byl lehce disharmonický s dobrým efektem rehabilitace dle Vojty. Ve čtyřech měsících věku se objevil první afebrilní protrahovaný pravostranný hemikonvulzivní záchvat. V témže měsíci pak 50minutový epileptický status s levostrannými křečemi při febrilním infektu. Provedená vyšetření (MR mozku, odběr mozkomíšního moku, EEG a odběr krve a moči k vyšetření dědičných poruch metabolizmu) byla negativní. Byla zahájena terapie fenobarbitalem v dávce 4,5 mg/ kg/ den. V dalším průběhu ale záchvaty trvaly s frekvencí několika paroxyzmů za měsíc. Objevovaly se konvulzivní záchvaty se střídavou lateralizací, často vázány na febrilní infekt, pacientka byla velmi citlivá i na teplé počasí, v létě se stav výrazně zhoršil, délka záchvatů byla od 5 do 40 min. Vzhledem k závažnosti a délce trvání záchvatů byla pacientka opakovaně hospitalizována na jednotce intenzivní péče, opakovaně vyžadovala i hospitalizaci na ARO s nutností intubace. Od devíti měsíců věku se začaly objevovat i protrahované záchvaty charakteru areaktivity s celkovou hypotonií a deviací hlavy a bulbů (stranově střídavě, převážně ale doprava) –  záchvaty hypomotorické s verzivní složkou. Tyto záchvaty byly přítomny s frekvencí několika za měsíc. V EEG se objevilo zpomalení a dezorganizace základní aktivity do pásma delta, ojediněle i ostré vlny pod F4. V dalším průběhu byly nasazeny postupně valproát, levetiracetam a klonazepam, vždy jen s přechodným efektem a vymizením záchvatů na několik měsíců. Ve dvou letech věku byla přímou DNA analýzou potvrzena mutace c.408C>A, p.(Cys136*) v genu SCN1A v heterozygotní formě. Identifikovaná mutace nebyla v literatuře ani databázi HGMD (Human Gene Mutation Database, http:/ / www.hgmd.cf.ac.uk/ ac/ index.php) popsána. Byla provedena detekce mutace u rodičů a dle předpokladu bylo zjištěno, že se jedná o mutaci de novo. Postupně byla zahájena redukce fenobarbitalu a levetiracetamu, pacientka poté zůstala na kombinaci valproát a klonazepam, který byl zaměněn za klobazam. Ve dvou letech věku bylo zahájeno nasazování stiripentolu v dávce 50 mg/ kg/ den s parciálním efektem. Došlo ke snížení frekvence záchvatů generalizovaných konvulzivních na cca jeden za měsíc, především ale byly výrazně kratší v trvání maximálně do 3 min, záchvaty hypomotorické dále rodiče nereferovali. Ve 2,5 letech věku se objevil nový typ záchvatů, atypické absence s EEG korelátem generalizovaných komplexů hrot vlna o frekvenci 3,5 Hz s počátkem temporálně vpravo. V EEG se nově objevila interiktální epileptiformní patologie vpravo temporoparietálně. Nyní pacientka zahajuje ketogenní dietu. Aktuálně ve 2,5 letech věku je v objektivním neurologickém nálezu lehká centrální hypotonie, pacientka již sama obchází kolem nábytku, jemná motorika je lehce nedokonalá. Psychický vývoj je disharmonický, odpovídá 12– 15 měsícům věku. Dominuje slabší schopnost komunikace a řečového vývoje s atypiemi v sociálním chování (menší zastoupení reciprocity), vývoj však jak po motorické, tak i psychické stránce pozvolna pokračuje.

Kazuistika 2

Druhý pacient je čtyřletý chlapec. V rodinné anamnéze bez pozoruhodností, těhotenství probíhalo bez komplikací, porod byl spontánní v termínu bez perinatálních komplikací s normální poporodní adaptací. Až do klinické manifestace epileptických záchvatů byl psychomotorický vývoj normální. Záchvaty se objevily v sedmi měsících věku s konstantní vazbou na febrilní infekty. Klinicky se jednalo o konvulzivní záchvaty se střídavou lateralizací v trvání obvykle do 5 min, nejdelší záchvat byl 10minutový. Frekvence záchvatů byla jeden za měsíc. Pacient byl opakovaně hospitalizován v okresní nemocnici, kde bylo provedeno CT mozku a MR mozku s normálním nálezem, vstupní EEG negativní. Dále byl proveden odběr séra a moči na vyšetření dědičných poruch metabolizmu s negativním nálezem. V krevním obraze zjištěna lehká hypochromní anémie, na kardiologii inkompletní blok pravého Tawarova raménka. Vzhledem k četnosti záchvatů byl nasazen valproát, poté přidán klonazepam. I přes dvojkombinaci léků se záchvaty objevovaly dále s frekvencí 1– 2 za měsíc, vždy s vazbou na febrilní infekt. Ke stávající dvojkombinaci léků byl přidán levetiracetam a pacient byl odeslán k vyšetření na Kliniku dětské neurologie LF MU a FN Brno, kde byla zahájena dispenzarizace. V dalším období, ve věku od 13 měsíců do dvou let byl chlapec klinicky kompenzován. Poté se objevily záchvaty opět, s četnější frekvencí a nově i bez vazby na horečku. Trvají záchvaty charakteru generalizovaných nebo stranově střídajících lateralizovaných křečí v délce do 5 min, dále se objevuje nový typ záchvatů bez křečí s areaktivitou a oroalimentárními automatizmy v trvání do 10 min. Záchvaty se objevují s frekvencí 1– 2 za měsíc. V EEG zachycen opakovaně negativní nález, od tří let věku se vyskytují ojedinělé ostré vlny v bifrontální lokalizaci s pravostrannou převahou. Vzhledem k neúčinnosti stávající medikace byla zahájena redukce levetiracetamu, aktuálně je chlapec na dvojkombinaci valproátu s klobazamem, který byl nasazen výměnou za klonazepam, a nasazuje se stiripentol.

Ve 2,5 letech věku byla přímou DNA analýzou u pacienta prokázána mutace c.1989delT, p.(Phe663Phefs*9) v genu SCN1A v heterozygotní formě. Identifikovaná mutace nebyla v literatuře ani databázi HGMD popsána. V objektivním neurologickém nálezu lze sledovat centrální hypotonii s bederní hyperlordózou, je schopen samostatné chůze s valgózním postavením kolen a bérců. V psychologickém profilu dominuje hyperaktivita a porucha koncentrace, slabší sociální kontakt při zachovalé dovednosti jeho navázání. Intelekt celkově v pásmu normy rozkolísaný především pro slabou koncentraci.

Diskuze

Syndrom Dravetové byl poprvé popsán v roce 1978 profesorkou Charlotte Dravet ve Francii [2]. Dle ILAE klasifikace epileptických syndromů z roku 1989 se řadí mezi epilepsie a epileptické syndromy nezařaditelné jako ložiskové či generalizované [3]. Dle revize této klasifikace z roku 2010 patří mezi elektroklinické syndromy časného dětství [4].

V souladu s ILAE revizí epileptických syndromů 2010 se syndrom Dravetové z etiologického hlediska řadí mezi epilepsie na genetickém podkladě. Převážná část pacientů jsou nositelé mutace v genu pro alfa1 podjednotku sodíkového kanálu (gen SCN1A), tato mutace se vyskytuje u 70– 80 % pacientů [5]. Dochází zde ke snížení excitability GABAergních interneuronů v neokortexu a hipokampu [6], což má za následek snížení výbojů v těchto inhibičních interneuronech. Dojde tak ke zvýšení excitability v neuronální síti a rozvoji SCN1A epileptické encefalopatie.

Mutace v SCN1A genu jsou odpovědné za rozvoj velmi variabilního fenotypového vyjádření, tzv. GEFS+ spektra. Na „benigním“ konci spektra se vyskytují pacienti se syndromem GEFS+ (febrilní záchvaty + afebrilní generalizované tonicko‑klonické záchvaty), na druhém konci spektra se nachází DS. Mutace u pacientů s DS jsou ve 40 % tzv. truncating mutace, které způsobují předčasný vznik terminačního kodonu, čímž vedou k předčasnému ukončení translace, a nebo v dalších 40 % případů se jedná o tzv. missense mutace [7]. Za rozvoj GEFS+ je odpovědná spíše missense mutace v genu SCN1A, nicméně genotypová‑ fenotypová korelace není konzistentní. Předpokládá se, že pokud se missense mutace nachází v pór formující oblasti SCN1A genu, rozvine se DS, pokud je mutace mimo tuto oblast, fenotypově se rozvine spíše GEFS+ syndrom [7].

Genetika DS je ještě komplexnější. Vzácně byly identifikovány u pacientů s DS i mutace v genu GABARG2 [8] a SCN1B [9].

Zhruba 5 % pacientů nese mutaci v genu PCDH19 s X‑ vázanou dědičností [10]. Jedná se o gen kódující protocadherin 19, jehož funkce nebyla do­sud plně objasněna, ale předpokládá se jeho zapojení v neuronálních sítích. Mutace způsobuje epilepsii limitovanou na ženy s mentální retardací (Epilepsy limited to Females with Mental Retardation, EFMR). Charakteristickým rysem je zde menší výskyt epileptických statů a jen zřídka se objevují myoklonické záchvaty. U 45 % pacientů je mentální retardace jen mírného stupně, časté jsou autistické rysy.

U pacienta s typickým fenotypem DS dochází k rozvoji epileptických záchvatů v kojeneckém věku s vrcholem kolem 5. měsíce u dosud normálně se vyvíjejících dětí. Incidence je udávána 1 : 30 000 dětí [1], častěji jsou postiženi chlapci v poměru 2 : 1. Objevují se tyto typy záchvatů: generalizované klonicko‑tonické záchvaty (resp. často lateralizované stranově střídající), myoklonické záchvaty, atypické absence a fokální záchvaty s poruchou vědomí. Velmi častý je výskyt status epilepticus, především v počátečním období, a to převážně u febrilních záchvatů. Tab. 1 ukazuje příznaky, kdy je třeba myslet na možnost DS (tzv. red flags).

V klinickém obraze pacientů s DS existuje jistá variabilita, mluvíme o DS‑ spektru (tab. 2) [5].

V současné době je v České republice genetické potvrzení DS možné provést v Brně a v Praze, a to na úrovni vyšetření SCN1A genu. V Brně vyšetření provádí Centrum molekulární bio­logie a genové terapie Interní hematoonkologické kliniky LF MU a FN Brno (kontakt: RNDr. Lenka Fajkusová, CSc., lfajkusova@fnbrno.cz). V Praze se lze obrátit na Ústav bio­logie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN v Motole (kontakt: RNDr. Petra Hedvičáková, petra.hedvicakova@lfmotol.cuni.cz). V případě podezření na DS je vhodné provést genetickou konzultaci na výše uvedených pracovištích.

Vyšetření vzácnějších mutací DS probíhá na celoevropské úrovni pod záštitou projektu EuroEPINOMICS, a to v programu RES (genetics of Rare Epilepsy Syndromes). Pro zájemce odkazujeme na stránku http:/ / www.euroepinomics.org/ .

Terapeutické možnosti jsou poměrně bohaté, jejich efekt je však limitován vysokou farmakorezistencí pacientů. Lékem první volby jsou valproát a benzodiazepiny [11], především klobazam. Při neefektu těchto je indikován stiripentol. Stiripentol (Diacomit) je řazen mezi orphan‑ drug v terapii DS a je schválen jako přídatná terapie k valproátu + klobazamu. V terapii DS je v Evropě schválen od roku 2007. Dosud byly realizovány dvě randomizované placebem kontrolované studie, které sledují efekt stiripentolu jako přídatné terapie ke kombinaci VPA + CLB. Za tímto účelem byla zformována studijní skupina STICLO (STIripentol CLObazame study group) ve Francii a Itálii. Výsledky francouzské skupiny byly publikovány Catherine Chiron et al v roce 2000 [12]. Výsledky italské skupiny publikovány dosud nebyly, jsou však zahrnuty v metaanalýze [13]. Výsledky ukázaly 71 % [13], resp. 67 % [12] respondérů ve srovnání s placebem 5 % [13], resp. 9 % [12]. Další terapeutickou možností jsou topiramat [14] a levetiracetam (účinný především na myoklonické záchvaty [15]), které lze využít jako přídatné léky. Lamotrigin, karbamazepin, vigabatrin a vysoké dávky fenobarbitalu mohou záchvaty zhoršovat a je vhodné se jim v léčbě vyhnout. V neposlední řadě je nutno uvést i ketogenní dietu, která má v terapii DS relativně vysokou účinnost ve srovnání s jinými epileptickými encefalopatiemi [16]. Příznivé výsledky ukazuje v terapii DS i implantace vagového stimulátoru [17].

Prezentované kazuistiky představují geneticky potvrzené případy DS s prokázanou mutací v genu SCN1A. Klinický průběh onemocnění je zde poměrně typický. Zavádějící může být fakt, že se u pacientů dosud nevyskytly myoklonické záchvaty, které má syndrom Dravetové –  jako těžká myoklonická epilepsie v časném dětství –  přímo v názvu. Myoklonické záchvaty se však vyskytovat vůbec nemusí [1] nebo často se objevují až po několika letech od klinické manifestace onemocnění. Název tak může být zavádějící. Již v roce 1994 Aicardi navrhoval pro DS název „těžká polymorfní epilepsie v časném dětství“, který však v klasifikačním systému epileptických syndromů etablován nebyl.

U 70– 80 % pacientů se syndrom geneticky potvrdit podařit nemusí. Je třeba však myslet na to, že DS lze dia­gnostikovat již na podkladě klinického obrazu a dia­gnostika genetická je pouze potvrzující. Dia­gnóza již na základě klinického vyjádření je zásadní, poněvadž umožní nasměrovat terapii správným směrem, vyvarovat se potenciálně zhoršujících léků a zvolit naopak ty, které by mohly mít efekt na redukci záchvatů. Zásadní je především časná dia­gnostika syndromu. Stiripentol se ukázal efektivní v redukci především konvulzivních záchvatů, jež mohou být v počátečním stadiu protrahované až charakteru epileptických statů. Právě ty se velkou měrou spolupodílí na rozvoji neurokognitivního deficitu pacientů a regresu v psychomotorickém vývoji [11].

Pojmenování nemoci je důležité i pro rodiče pacienta. Ukončí extenzivní a často stresující došetřování příčiny epilepsie, umožní s rodiči mluvit o prognóze, vysvětlit jim možné komplikace a soustředit se více na komplexní péči zahrnující psychologa, logopeda, ortopeda, rehabilitaci a další formy podpůrné terapie, které mohou celkový stav dítěte a jeho psychomotorický vývoj povzbudit. Důležité informace mohou rodiče i odborníci získat na stránkách http:/ / www.dravetfoundation.org/ .

Závěr

Syndrom Dravetové se řadí mezi prognosticky závažné epilepsie manifestující se v časném dětství. Časná a správná dia­gnostika je zásadní pro další terapii, která u DS představuje určitá specifika. V současné době je možná i dia­gnostika genetická, jež u většiny pacientů prokáže mutaci a pro dia­gnózu DS je potvrzující.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Přijato k recenzi: 5. 7. 2013

Přijato do tisku: 24. 10. 2013

MUDr. Pavlína Danhofer

Klinika dětské neurologie

LF MU a FN Brno

Centrum pro epilepsie Brno

Černopolní 9

613 00 Brno

e-mail: pavlina.cahova@seznam.cz