Diagnostika a léčba karcinózy mening u solidních nádorů

Karcinóza mening, nebo také jinými slovy leptomeningeální metastázy, se vyskytuje u 4-15 % pacientů se solidními nádory. Vzhledem k delšímu přežití pacientů a lepším možnostem diagnostických metod se jedná o stále častější komplikaci. Nejčastěji do mozkových plen metastazuje karcinom prsu, plic a melanom. Klinicky se karcinóza mening projevuje různými neurologickými příznaky, jako jsou bolesti hlavy a zad, obrny hlavových nervů, dvojité vidění apod. V diagnostice je klíčové cytologické vyšetření mozkomíšního moku. Ze zobrazovacích metod je nejpřínosnější magnetická rezonance. Bez léčby se medián přežití pohybuje v rozmezí 4-6 týdnů. Pacient umírá v důsledku prohlubujících se neurologických poruch. Intratekální chemoterapie s a nebo bez radioterapie může v některých případech prodloužit přežití na 4-6 měsíců. Pro aplikaci je nejvhodnější zavedení podkožního rezervoáru s katétrem do pravé postranní komory mozkové. Léčbě by mělo předcházet radionuklidové vyšetření proudění mozkomíšního moku. K intratekální léčbě se u solidních nádorů nejčastěji používá metotrexát. Komplikací léčby je arachnoiditida, leukoencefalopatie, myelopatie nebo infekce.

Klíčová slova:
karcinóza mening; leptomeningeální metastázy; intratekální chemoterapie; metotrexát, cytosin arabinosid; mozkomíšní mok

Úvod

Infiltrace leptomening nádorovými buňkami se nazývá karcinóza mening. Často se také používá termín leptomeningeální metastázy. U solidních nádorů se vyskytuje u 4-15 % pacientů především v pokročilém stadiu onemocnění [1-4]. U 19 % pacientů s prokázaným neurologickým deficitem je karcinóza mening pitevním nálezem [5]. Z nádorů do mening nejčastěji metastazuje karcinom prsu, karcinom plic a maligní melanom [3, 6]. Většina pacientů s karcinózou mening má mnohočetné metastatické postižení, ale jsou popsány případy, kdy symptomy sdružené s karcinózou mening jsou první a někdy dokonce jedinou manifestací nádorového rozsevu [7, 8].

Patogeneze

Nádorové buňky se šíří do leptomening hematogenně, lymfogenně nebo přímo z okolních maligních lézí. V případě hematogenní a lymfogenní diseminace migrují nádorové buňky cestou venózních plexů nebo arteriální diseminací. Shromažďují se ve Virchowových-Robinových prostorech okolo cév mozku, odkud se šíří perivaskulárně. Popsána byla i možnost přímého šíření z jiných nádorových ložisek v rámci centrálního mozkového systému (CNS) a centripetální migrace perineurálními prostory [9-11]. Jakmile se nádorová buňka dostane do subarachnoidálních prostor, je dále unášena proudem mozkomíšního moku (MMM) a může se usadit prakticky kdekoliv. K rozsevu na mening může také dojít v průběhu chirurgického odstranění solitární mozkové metastázy [12]. Nádorová infiltrace je obvykle nejvýraznější v oblasti bazilárních cisteren a na dorzálním povrchu míchy [13].

Klinická manifestace

Postižení mening se může projevit několika způsoby. Obstrukce průtoku MMM vede ke zvýšení intrakraniálního tlaku a hydrocefalu. Infiltrace nervů v oblasti subarachnoidálních prostor vede k obrně hlavových nervů nebo radikulopatiím. Okluze cév pia mater v oblasti subarachnoidálních prostor vyvolává příznaky podobné cévní mozkové příhodě. Iritace nebo invaze do přilehlé tkáně mozku se projeví epileptickými záchvaty. Interference s metabolickými pochody CNS se může projevit encefalopatií [4,7,14,15]. Často se jedná o kombinaci jednotlivých příznaků. Nicméně nejčastěji se jedná o bolest hlavy, diplopii, dysfagii, dysartrii, změny chování, obrny hlavových nervů, bolesti zad, kořenové bolesti, inkontinenci a senzorickou nebo motorickou neuropatii [16-18]. Od karcinózy mening je nutné odlišit chronickou meningitidu způsobenou tuberkulózou, mykotickou infekcí nebo sarkoidózou. Podobné projevy mohou mít i metabolická onemocnění a toxické encefalopatie [1].

Diagnostika

Vyšetření MMM

Základním vyšetřením pro stanovení diagnózy je vyšetření MMM a cytologický průkaz maligních ele­mentů [19]. Vzorek MMM lze získat pomocí lumbální punkce. Vzorek MMM by měl být odebrán za dodržení zásad sterility a co nejdříve doručen ke zpracování. Nedodržení těchto principů může snížit výtěžnost vyšetření. Posuzuje se tlak likvoru, cytologie, počet buněk, hodnota bílkoviny a glukózy [3]. Pokud je při lumbální punkci zjištěn normální tlak, normální počet buněk, normální hladina bílkoviny, glukózy a negativní cytologie, tak je pravděpodobnost výskytu karcinózy mening nižší než 5 % [6,20]. Počet elementů se stanovuje ve Fuchs-Rosenthalově komůrce. Normální počet buněk, ale nevylučuje jejich patologickou buněčnou skladbu. Maximálně lze odlišit buňky s nesegmentovanými jádry a polymorfonukleáry. Výskyt buněk výstelky likvorových cest (zejména ependymových) může imitovat maligní buňky [21]. Nicméně průkaz nádorových buněk je diagnostickým nálezem (obr. 1). Případy falešně pozitivních cytologií byly obvykle popsány pouze u maligních lymfomů se současně probíhající infekcí, kdy bylo problematické odlišit zánětlivé elementy od nádorových [22,23]. Falešně negativní cytologie je popisována ve 45-50 % [5,24]. Negativní cytologie při opakované punkci se udává jen u 20 % případů karcinózy. Opakovat lumbální punkci po 2 předchozích pokusech již není přínosné [6].

Nespecifickým nálezem je pleiocytóza MMM a zvýšená hladina bílkoviny [25]. Nižší hladina glukózy je pozorována kromě karcinózy i u infekcí. Využití nádorových markerů je limitováno jejich nízkou senzitivitou a specificitou [26]. Nejspolehlivější jsou markery, které produkují výlučně nádorové buňky. Nejčastěji se používá karcinoembryonální antigen (CEA) u adenokarcinomů, alfafetoprotein (AFP) a lidský choriový gonadotropin (HCG). Pokud není hladina CEA v séru významně zvýšena, může CEA v MMM vést k významnému zlepšení senzitivity lumbální punkce [8,27]. Ostatní markery patří mezi méně spolehlivé. Beta glukuronidáza je sice v MMM často zvýšená, ale stejný nález je popisován u akutních a chronických infekčních meningitid [28,29]. Stejně tak zvýšená hladina laktátdehydrogenázy se může kromě karcinózy mening vyskytovat u cévních mozkových příhod, bakteriálních meningitid, poranění hlavy, primárních mozkových nádorů a mozkových metastáz [30,31]. Marker beta-2-mikroglobulin je vhodný u hematologických malignit, ne však u solidních nádorů [32]. Navíc nespecifická elevace beta-2-mikroglobulinu byla pozorována po intratekálních aplikacích metotrexátu [33]. Imunocytochemie s využitím monoklonálních protilátek s výjimkou hematologických malignit obvykle nijak zásadně nezvyšuje senzitivitu cytologického vyšetření MMM [34-38].

Zobrazovací metody

Standardní metodou pro diagnostiku karcinózy mening je vyšetření magnetickou rezonancí s Gadoliniem (MR-Gd) [39]. Jelikož karcinóza mening se může vyskytovat kdekoliv, je vždy nutné vyšetřit komplexně celý CNS. Standardem je zobrazení T1 sekvence s kontrastem a bez kontrastu v kombinaci s T2 sekvencí [40]. Vyšetření MR-Gd má výrazně vyšší senzitivitu než počítačová tomografie (CT) s kontrastem (70 % vs 30 %) [40,41]. CT myelografie má s MR-Gd srovnatelnou senzitivitu, je ale více invazivní [42,43]. Nejčastějším nálezem CT nebo MR s kontrastem je sulko-cisternální enhancement (21 %), ependymální nebo subependymální enhancement 75 %), nepravidelný tentoriální enhancement (7 %), obliterace v oblasti sulků nebo cisteren (14 %), subarachnoidálně zvýrazněné uzlíky (29 %), intraventrikulárně zvýrazněné uzlíky (10 %) a hydrocefalus (10 %). Poměrně často jsou nalézány i koexistující mozkové metastázy [19,44]. Diagnostická hodnota FDG-PET je předmětem klinického výzkumu.

K posouzení dynamiky proudění MMM se používá radionuklidové vyšetření s 111indium-DTPA nebo 99Tc-albumin [11,45]. Abnormální cirkulace MMM se vykytuje u 30-70 % pacientů s karcinózou mening, kdy k blokádě proudění dochází nejčastěji v oblasti baze lební, páteřního kanálu a konvexit mozku [43,45]. U pacientů s poruchou proudění MMM bylo ve srovnání s nemocnými bez poruchy cirkulace MMM prokázáno kratší přežití ve 3 klinických studiích [45-47]. Radioterapie cílená na oblasti obstrukce může obnovit proudění MMM u 30 % pacientů s postižením v oblasti míchy a u 50 % s intrakraniálním postižením [48]. Obnovení normálního proudění MMM vede k delšímu přežití a celkově k lepším výsledkům léčby [45,46]. Přetrvávající blokáda proudění MMM vede nehomogenní distribuci cytostatika po intratekální aplikaci. Důsledkem je, že některé oblasti CNS jsou před chemoterapií zcela uchráněny a jinde naopak může dojít k akumulaci léků, což vede k zvýšené neurotoxicitě. Proto většina autorů doporučuje před aplikací intratekální chemoterapie provést radionuklidové vyšetření cirkulace MMM [49].

Prognóza

Medián přežití se u neléčených pacientů s karcinózou mening pohybuje okolo 4 až 6 týdnů [5,44]. Záměrem léčby je kontrola neurologických symptomů a prodloužení přežití. U některých pacientů lze prodloužit přežití na 4 až 6 měsíců. Mezi solidními nádory je na tom prognosticky nejlépe karcinom prsu s mediánem přežití u pacientů odpovídajících na léčbu více než 6 měsíců [50,51]. Prognóza u některých solidních nádorů je znázorněna v tab. 1. Obecně jsou akceptovány jako prognosticky nepříznivé následující faktory: špatný stav výkonnosti, mnohočetné neurologické poruchy, významné postižení CNS, současná encefalopatie, poruchy cirkulace MMM. Obecně pacienti s pokročilým nádorem neodpovídajícím na chemoterapii mají malou naději odpovědi na intratekální chemoterapii s a nebo bez radioterapie [10,52].

Léčba

Primárním cílem léčby je zlepšení nebo alespoň stabilizace neurologických obtíží a prodloužení přežití. Pokud specifická léčba navodí účinnou lokální kontrolu, pak tito pacienti často nakonec podlehnou spíše systémové progresi nádoru, než v důsledku neurologických poruch [6,17,53]. Nejpřínosnější je specifická léčba u pacientů s limitovaným systémovým postižením s velkou pravděpodobností odpovědi na léčbu, bez výrazných neurologických poruch, ve výborném stavu [50,54]. Léčba karcinózy mening musí být cílená na celý CNS. Standardem je cílená radioterapie na oblast symptomů nebo bulky postižení (např. mozkové metastázy) v kombinaci s intratekální chemoterapií. Cílem ozařování je kontrola symptomů a zamezení nádorového růstu v oblastech méně exponovaných intratekální chemoterapii, jakou jsou např. kořeny nervů, Virchowovy-Robinovy prostory. Ozáření celého CNS se pro svou výraznou toxicitu a omezenou chemosenzitivitu u solidních nádorů nepoužívá. Základním pilířem léčby je aplikace intratekální chemoterapie, jejímž cílem je kontrola nádorového růstu v oblastech se subklinickým postižením a likvidace nádorových buněk cestujících MMM. V retrospektivních analýzách ve srovnání s historickými kontrolami intratekální chemoterapie prodlužuje přežití [46,50-55]. Intratekální chemoterapie může být aplikována cestou lumbální punkce nebo pomocí podkožně implantovaného rezervoáru (Ommaya rezervoár) s ventrikulárním katétrem ústícím do pravé postranní komory (obr. 2). Rezervoár je většinou umístěn nad pravou nedominantní hemisférou. Jedná se o nebolestivý způsob aplikace, který zaručuje poměrně uniformní distribuci cytostatika. Naproti tomu dle některých studií 10-15 % lumbálních punkcí není aplikováno do subarachnoidálních prostor [56]. Při aplikaci pomocí Ommaya rezervoáru byl u leukemií prokázán větší počet léčebných odpovědí a prodloužení přežití [57,58]. U solidních nádorů sice podobná data nejsou k dispozici, ale i tak lze předpokládat podobný efekt. Při hodnocení léčebné odpovědi je ale poměrně problematické používat vzorky odebrané z rezervoáru, protože likvor v komorách je ve srovnání se punktátem z lumbální punkce odebraným ve stejnou dobu málokdy cytologicky pozitivní. Navíc likvor v komorách má většinou vyšší hladinu glukózy a nižší hladinu bílkoviny [59]. K hodnocení léčebné odpovědi se tedy doporučuje používat lumbální punkce. Aplikaci intratekální chemoterapie cestou Ommaya rezervoáru by mělo předcházet vyšetření cirkulace MMM pomocí radionuklidové ventrikulografie. Poruchy proudění mohou vést k omezení účinnosti a vystupňované toxicitě v důsledku poruchy distribuce cytostatika [46].

K intratekálnímu podání se hodí jen několik cytostatik (tab. 2). Jelikož je objem cirkulujícího MMM u většiny dospělých obdobný, dávka cytostatika se neurčuje na základě tělesného povrchu [60]. Nejčastěji používá metotrexát v dávkách 10-15 mg aplikován intratekálně 2krát týdně po dobu 4 týdnů nebo do vyčištění moku. Pak následuje týdenní a následně měsíční udržovací léčba. Toto schéma případně v kombinaci s radioterapií vede ke zmírnění symptomů u 50 % pacientů, nicméně přežití obvykle nepřesahuje 6 měsíců [6,53,55,61]. Navržený léčebný algoritmus pro indukční a konzolidační léčbu znázorňují obr. 3 a 4. Přestože se jedná o nízké dávky cytostatika, byly pozorovány u pacientů s omezenou hematologickou rezervou, ledvinnou nedostatečností nebo významnými výpotky případy myelosuprese. K prevenci hematologické toxicity a mukozitidy je vhodné podat systémově kyselinu foliniovou, která neproniká do MMM. Tiotepa je alkylační cytostatikum s poměrně širokým spektrem aktivity u solidních nádorů. Jeho nevýhodou je poměrně rychlá clearance z MMM [62,63]. V randomizovaném srovnání tiotepy s metotrexátem nebyl pozorován rozdíl v přežití. Intratekální tiotepa způsobuje méně neurologických nežádoucích účinků, ale je více myelotoxická. Proto je zatím intratekální metotrexát s kyselinou foliniovou považován za lepší alternativu především u pacientů s omezenou hematologickou rezervou nebo u pacientů léčených konkomitantní systémovou chemoterapií [64]. Navíc tiotepa není v současné době v České republice dostupná. Cytosin arabinosid (cytarabin) je účinný spíše u hematologických malignit a ani jeho kombinace s metotrexátem nevede u solidních nádorů k lepším výsledkům [65, 66]. Pro intratekální aplikaci byl speciálně vyvinut lipozomální cytarabin s řízeným uvolňováním (DepoCyt ®), který dosahuje dlouhodobě přetrvávajících cytotoxických hladin v MMM (více než 10 dní). Ve srovnání s metotrexátem vede terapie preparátem DepoCyt k prodloužení času do neurologické progrese u solidních nádorů [67,68]. Navíc v rameni s lipozomálním cytarabinem byla pozorována nižší toxicita. Podobně dopadlo srovnání u lymfomů [69]. Nicméně lipozomální cytarabin není v České republice v současnosti k dispozici.

Z ostatních léků jsou ve fázi klinického zkoušení mafosfamid, diaziquon, topotekan [70], gemcitabin a temozolomid [71]. Z imunoterapie se zkouší interleukin-2 a interferon-alfa [72]. Probíhají studie s monoklonálními protilátkami včetně radiokonjugátů [73] a s genovou léčbou [74].

Mezi komplikace intratekální chemoterapie patří na jedné straně problémy spojené se zavedením Ommaya rezervoáru a nežádoucí účinky chemoterapie na straně druhé [75]. Mezi komplikace rezervoáru patří jeho špatná pozice (ve 3-12 %), obstrukce nebo infekce povětšinou kožními komenzály. Infekční komplikace jsou pozorovány u 2-13 % pacientů a nejčastěji izolovaným organizmem je vcelku předvídatelně Staphyloccocus epidermidis. Není jednotný názor na to, zda je v případě infekce nutné odstranit rezervoár. Všeobecně se ale jako léčba první linie upřednostňuje aplikace antibiotik i.v. s nebo bez intratekální aplikace [76]. Rutinní kultivace MMM u asymptomatických pacientů nemají smysl, protože je poměrně velké riziko kontaminace kožní flórou. Intratekální chemoterapie může vést k myelosupresi, proto se doporučuje doplnit podání metotrexátu kyselinou foliniovou v dávce 10 mg každých 6 hodin po dobu 24 hodin. Nepříjemnou komplikací je akutní arachnoiditida, která postihuje téměř polovinu léčených pacientů. Projevuje se horečkou, nauzeou, zvracením, meningeálními příznaky, světloplachostí a někdy změnami chování. K léčbě se doporučují antiemetika, antipyretika a kortikoidy [60]. Zřídka může dojít k rozvoji subakutní leukoencefalopatie, myelopatie nebo u dlouhodobě přežívajících pacientů k pozdní leukoencefalopatii s progresivní demencí [77]. Patogeneze těchto změn není plně objasněna.

Závěr

Pod pojmem karcinóza mening se skrývá onemocnění s variabilním klinickým obrazem. Výsledky léčby se liší v závislosti na typu primárního nádoru. Relativně prognosticky nejpříznivější je karcinom prsu. Na opačné straně stojí nemalobuněčný karcinom plic a maligní melanom, které jsou obecně méně chemosenzitivní. Dalším problémem zůstává, které pacienty léčit intratekální chemoterapií s nebo bez radioterapie, a komu případně doporučit pouze symptomatickou léčbu. Na základě přehledu doposud publikovaných prací byl navržen algoritmus, podle kterého je specifická léčba doporučována pacientům v dobrém stavu, s méně pokročilým chemosenzitivním nádorem. Pacienti ve špatném klinickém stavu s rozsáhlým postižením by měli být léčeni symptomaticky analgetiky, antiemetiky, kortikoidy, případně radioterapií na oblasti symptomů. Co se týče výběru léků pro intratekální chemoterapii solidních nádorů, zůstávají možnosti velmi omezené. Lékem volby zůstává metotrexát. Další možností je tiotepa, která ale ve srovnání s metotrexátem nepřináší žádnou zásadní výhodou a navíc není v České republice dostupná. Nadějí do budoucna může být lipozomální cytarabin, který ale také není v současnosti v České republice registrován. Ve fázi výzkumu je celá řada inovativních léčebných postupů včetně genové léčby, které ale mají do praktického využití zatím daleko.

MUDr. Filip Janků

Onkologická klinika 1.LF UK a VFN

U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2

email: janku.filip@vfn.cz

Přijato k recenzi: 25. 9. 2005

Přijato do tisku: 3. 7. 2006