Osteoporóza počas gravidity
Authors:
Ságová Ivana 1,2; Mokáň Marián 2; Vaňuga Anton 1,3; Tonhajzerová Rid 4; Rončáková Marianna 1; Vaňuga Peter 1
Authors‘ workplace:
Endokrinologické oddelenie NEDÚ n. o., Ľubochňa
1; I. Interná klinika JLF UK a UN Martin
2; Alpha Medical, s. r. o.
3; Ústav fyziológie JLF UK v Martine
4
Published in:
Clinical Osteology 2023; 28(1-2): 11-18
Category:
Overview
Osteoporóza asociovaná s graviditou je veľmi zriedkavé ochorenie, ktoré je charakterizované výskytom fraktúr počas gravidity alebo šestonedelia. Napriek jej relatívnej vzácnosti sa jedná o nebezpečný stav, ktorý sa klinicky prejavuje lumbalgiami, stratou výšky a môže viesť k trvalej invalidite. Presná etiológia a patogenéza osteoporózy počas gravidity nie je doposiaľ známa. V súčasnosti neexistujú žiadne usmernenia pre diagnostiku a liečbu tohto typu osteoporózy. V našom prehľadovom článku uvádzame súčasné poznatky týkajúce sa kostného metabolizmu počas gravidity, klinickej manifestácie, rizikových faktorov, lokalizácie fraktúr, možností diagnostiky a liečby osteoporózy asociovanej s graviditou na základe doterajších dát.
Klíčová slova:
gravidita – osteoporóza – zlomeniny – terapia
Úvod
Osteoporóza asociovaná s graviditou (PAO – Pregnancy Associated Osteoporosis) je zriedkavým typom osteoporózy, s výskytom najmä v 3. trimestri gravidity a v období včasnej laktácie [1–3]. Epidemiologické údaje PAO sú obmedzené, s odhadovanou prevalenciou 4–8 pacientiek na milión obyvateľov [4]. Predpokladá sa, že počet nediagnostikovaných pacientiek je omnoho väčší. PAO sa vyskytuje najmä v oblasti tiel stavcov chrbtice a v bedre [5,6,7]. Jej najčastejším klinickým symptómom je lumbo- pelvická bolesť s prevalenciou 58–65 % [8]. Prvým príznakom môže byť aj fraktúra stavcov, alebo zvýraznenie kyfózy [8,9]. Patogenéza a etiológia PAO je stále nejasná. Potencionálnymi rizikovými faktormi môžu byť anamnéza predchádzajúcej fraktúry, užívanie liekov ovplyvňujúcich kostný metabolizmus, fajčenie a rodinná anamnéza osteoporózy [10,11]. Keďže pacientky s PAO sú mladé, premenopauzálne, ich hodnoty bazálnej kostnej minerálnej denzity (BMD – Bone Mineral Density) vo všeobecnosti chýbajú a nie je možné rozlíšiť, či PAO vznikla na podklade osteopénie alebo osteoporózy. Podozrenie na PAO by malo byť u tehotných alebo dojčiacich žien so silnou, pretrvávajúcou bolesťou chrbta. V podozrivom prípade, po vylúčení príčin sekundárnej osteoporózy je PAO diagnostikovaná zobrazením kompresných zlomenín pomocou magnetickej rezonancie (MRI) a meraním BMD s dvojenergetickou röntgenovou absorpciometriou (DXA) [12]. V súčasnosti neexistujú žiadne usmernenia pre diagnostiku a liečbu PAO a žiadny z špecifických liekov na liečbu ostoporózy nie je schválený pre túto indikáciu.
Kostný metabolizmus v priebehu tehotenstva
Hlavným cieľom navýšenia príjmu vápnika (Ca) počas gravidity je zabezpečenie optimálneho transplacentárneho transportu cca 30 g Ca potrebného pre adekvátnu mineralizáciu kostry plodu. Takmer 80 % z tohto množstva prijatého Ca sa transplacentárne prenesie (110– 120 mg/kg/deň) v priebehu 3. trimestra gravidity [12]. Plod má stav pretrvávajúcej hyperkalcémie, pri ktorom transplacentárna kalciová pumpa udržiava gradient bez ohľadu na stav kalcémie u matky. Z uvedeného vyplýva, že nedostatok vápnika u matky môže mať za následok odvápnenie skeletu, a to najmä počas 3. trimestra gravidity, kedy dochádza k významnému vzostupu transplacentárneho prenosu Ca. Fyziologická adaptácia matky v metabolizme Ca počas gravidity je výsledkom pôsobenia rôznych regulačných mechanizmov. Vo väčšine z nich spolupracuje plod ako aj placenta. Moderné analytické metódy ako aj zvieracie modely poskytli určitý pokrok vo výskume v tejto oblasti, aj keď ešte stále zostalo veľa neobjasneného. U matky dochádza v priebehu gravidity k zvýšeniu vstrebávania Ca, pričom úloha vitamínu D zostáva stále nejasná. Ďalší prísun Ca u matky je spôsobený produkciou parathormónu podobného peptidu (PTHrP) u matky ako aj lokálnymi kostnými zmenami u matky, na ktorých sa podieľa aktivita receptora aktivátora nukleárneho faktora kappa B ligandu/osteoprotegerínu (RANKL/OPG) a s osteocytov [13]. Odtok Ca je čiastočne kompenzovaný zvýšeným anabolickým procesom, na ktorom sa podieľa inzulínu podobný rastový faktor 1 (IGF1) stimulovaný placentárnym rastovým hormónom (RH). Ďalšími potencionálnymi faktormi sú prolaktín (PRL) a estrogény.
Vitamín D
V priebehu gravidity dochádza k vzostupu plazmatických koncentrácií kalcitriolu (1,25-dihydroxy vitamínu D3). K vzostupu dochádza postupne so začiatkom v 1. trimestri gravidity s pokračujúcim vzostupom v priebehu ďalších trimestrov gravidity, kedy dosahuje niekoľkonásobné zvýšenie koncentrácií ako pred tehotenstvom [14]. Obličky matky, plodu a možno aj placenta zabezpečujú potrebnú aktivitu 1α-hydroxylázy [14]. Zmeny v koncentráciách vitamínu D sú súbežné so zvýšením črevnej absorpcie Ca.
Parathormón a PTHrP
V minulosti sa spájala zvýšená črevná absorpcia Ca v priebehu gravidity s možným účinkom parathormónu (PTH). Hypokalcémia u tehotných prispievala k myšlienke, že hyperparatyreóza je mechanizmom zodpovedným za zásobovanie skeletu plodu vápnikom od matky. Dnes je však známe, že hypokalcémia u gravidných vzniká v dôsledku fyziologickej hypoalbuminémie pri nezmenených sérových koncentráciách voľného vápnika [12]. Bolo preukázané, že koncentrácie PTH v priebehu tehotenstva mierne klesajú s ich normalizáciou ku koncu gravidity [15].
PTHrP predstavuje ďalší potencionálne dôležitý faktor vzhľadom na jeho úlohu pri odbúravaní Ca z kostí matky v období laktácie [15]. K jeho tvorbe dochádza v prsníkoch, decidue, placente, amnione, pupočnej šnúre ako aj v prištítnych telieskach plodu [12]. V klinických štúdiách bol preukázaný vzostup sérových koncentrácií PTHrP ku koncu gravidity [12,15].
Fetálny PTH a PTHrP majú nepriamy účinok prostredníctvom podpory kalciového gradientu, ktorý vytvára hyperkalcémiu u plodu.
IGF1 a placentárny rastový hormón
Tehotenstvo zahrňuje aj zmeny v sérových hodnotách IGF1. V priebehu 1. a 2. trimestra gravidity sú oscilácie koncentrácií IGF1 malé. K jeho vzostupu dochádza v období 3. trimestra s poklesom po pôrode [16,17]. Zdá sa, že tieto zmeny sú ovplyvnené produkciou placentárneho rastového hormónu (PRH), ktorý v druhej polovici gravidity postupne preberá kontrolu nad syntézou IGF1 [17]. PRH sa produkuje od 6. týždňa tehotenstva v syncytiotrofoblaste a v priebehu gravidity postupne nahrádza hypofyzárny RH [17,18]. PRH sa nachádza iba v krvi matky a má ovplyvňovať dostupnosť živín pre placentu. Prospektívna klinická štúdia zistila významné spojenie medzi PRH a rastom plodu počas fyziologického tehotenstva [19].
RANKL a OPG
RANKL/OPG – oba tieto proteíny majú okrem iných účinkov na orgány aj silný regulačný účinok na kostný metabolizmus [20,21]. RANKL sa viaže na membránové RANK receptory a uvádza do pohybu sériu post-receptorov udalostí vedúcich k aktivácii, migrácii a konečnej diferenciácii zrelých osteoklastov – buniek resorbujúcich kosť [22]. Väzba OPG na RANKL zabraňuje interakcii medzi RANKL a RANK, a tým obmedzuje osteoklastogenézu [23]. Štúdie skúmali zmeny v RANKL a OPG počas tehotenstva. Osobitná pozornosť bola venovaná OPG, ktorého hladiny sú počas tehotenstva stabilné a stúpajú len v období pôrodu, keď sa zdvojnásobia paralelne s paradoxným zvýšením kostnej resorpcie [24,25]. Rýchly pokles OPG po pôrode naznačuje jeho placentárny pôvod, ktorý bol potvrdený nálezom vysokej koncentrácie OPG v membráne placenty [26]. Sérové koncentrácie RANKL boli podľa výsledkov štúdií paralelné, t. j. súbežné s koncentráciami OPG [27,28]. Avšak tieto údaje vyžadujú opatrnú interpretáciu kvôli metodologickým problémom so súčasnými testami na meranie sérových koncentrácií RANKL. Väčšina komerčných súprav meria voľný RANKL, čo je 1/1 000 celkového RANKL v sére [29]. Tieto obmedzenia sú tiež prítomné a môžu sa ešte zvýšiť pri použití pomeru RANKL/OPG v štúdiách.
Sklerostín a fibroblastový rastový faktor 23
Sklerostín je proteín odvodený od osteocytov s významnou schopnosťou inhibovať Wnt-signálnu dráhu, čím pôsobí ako silný promótor tvorby kostí. Nedávne štúdie ukázali, že inhibícia sklerostínu s konkrétnymi monoklonálnymi protilátkami má pozoruhodný účinok z hľadiska nárastu kostnej hmoty u osteopenických žien [30]. Fibroblastový rastový faktor 23 (FGF23), ktorý je exprimovaný hlavne v osteoblastoch a osteocytoch, je ďalším silným modulátorom kostného metabolizmu kvôli jeho regulačnému potenciálu na koncentrácie fosfátu a 1,25-dihydroxy vitamínu D3 [31]. O možnom vplyve Wnt-dráhy na vývoj kostry plodu je stále málo informácií. Nedávna škandinávska štúdia zistila, že cirkulujúce hladiny sklerostínu boli nižšie u matky v 30.-32. týždni tehotenstva ako v pupočnej šnúre pri pôrode [32]. Zaujímavým zistením bolo, že hodnoty sklerostínu z pupočníka a nie materského sklerostínu, korelovali s celkovým obsahom kostných minerálov v tele novorodencov meraných pomocou DXA [32]. Sklerostín pôsobí proti anabolickým účinkom dráhy Wnt, čo by sa malo premietnuť potencionálne do menej účinnej tvorby kostí. Vysvetlením môže byť možnosť, že sklerostín môže byť reaktívny v kontexte vysokého kostného anabolického prostredia, aké sa nachádza u plodu počas 3. trimestra. Štúdie u dospelých s fenotypom vysokej kostnej hmoty sú v súlade s touto hypotézou [33]. Plazmatické koncentrácie FGF23 boli podobné u matky aj plodu a potvrdila sa korelácia medzi FGF23 a obsahom kostných minerálov v tele novorodencov [32].
Estrogény a prolaktín
Tehotenstvo zahŕňa aj zmeny v iných hormónoch so silným účinkom na metabolizmus kostí, ako sú estrogény a prolaktín (PRL), ktoré sú v oboch prípadoch produkované v placente. Ich efekt pri modulácii metabolizmu kostí matky stále nie je objasnený. Estrogény sú známe down-regulátory kostnej resorpcie, a preto by mali pôsobiť tak, aby obmedzovali zrýchlený úbytok kostnej hmoty [34]. Neexistuje žiadny náznak, ktorý by naznačoval alternatívnu úlohu estrogénov počas tehotenstva. Význam PRL je komplikovanejší. Údaje z experimentálnych štúdií ukázali, že existujú PRL-receptory v ľudských osteoblastoch a že ich aktivácia vedie k zníženiu proliferačného a mineralizačného potenciálu týchto buniek [35]. Okrem toho štúdie na zvieracích modeloch ukázali, že PRL priamo stimuluje osteoblasty a zvyšuje pomer RANKL k OPG [36].
Zmeny BMD počas gravidity
Prechodné zhoršenie kostného metabolizmu matky počas gravidity vedie k zvýšenej fragilite kostí [37]. Hodnoty BMD u tehotných žien pravdepodobne súvisia s graviditou. V prospektívnej štúdii Martina et al u 59 tehotných žien boli pozorované zmeny BMD pomocou kvantitatívnej ultrasonometrie skeletu [38]. Výsledky preukázali významne zníženú BMD v 2. a 3. trimestri gravidity [38]. Táto štúdia potvrdila, že osteopénia je bežný stav u tehotných žien. Na druhej strane Lebel et al hodnotili T-skóre a Z-skóre u 132 tehotných žien v priebehu prvých 2 dní po pôrode a zistili, že obe skóre boli v rámci normálnych limitov bez ohľadu na vek [39]. Tieto zistenia naznačili, že presný metabolizmus kostí je u tehotných žien sofistikovanejší. Zozbierané údaje tiež odhalili, že PAO sa nemusí objaviť v prvom tehotenstve. Môže sa to stať v druhom, treťom alebo dokonca štvrtom tehotenstve. U pacientiek s viacnásobným tehotenstvom sa PAO objavila v jednom z nich, pričom ostatné tehotenstvá boli fyziologické [40]. V štúdii boli analyzované aj miesta výskytu zlomenín. V porovnaní s inými osteoporotickými vertebrálnymi zlomeninami u PAO boli prítomné viacnásobné fraktúry stavcov, pričom dominovala torakolumbálna oblasť [39].
Etiológia osteoporózy asociovanej s graviditou
Osteoporóza v priebehu gravidity môže skutočne nastať, ak sú prítomné sprievodné stavy, ako napr. osteopénia alebo iné predisponujúce okolnosti [41]. PAO sa v 70 % vyskytla u prvorodičiek [37]. V štúdií Laroche et al u 52 pacientiek bola PAO prítomná v 67 % prípadov v prvom tehotenstve, v 15 % v druhom a v 10 % v treťom tehotenstve [2]. Rizikové faktory pre vznik PAO sú mnohopočetné. PAO sa vyskytuje častejšie u rodičiek s vyšším vekom. Vo viac ako polovici doposiaľ publikovaných prípadov bol vek matiek vyšší ako 30 rokov [1,37]. Nižšie BMI môže prispieť k zvýšenému riziku PAO [37]. Ďalším rizikovým faktorom je strata Ca počas neskorého tehotenstva a laktácie po pôrode, ku ktorej dochádza vo všeobecnosti u tehotných žien. V etiológii sa zohľadňuje aj zvýraznená lordóza počas gravidity ako aj prípadná imobilita v súvislosti graviditou (pokoj na lôžku alebo hospitalizácia). Rizikovým faktorom môže byť aj genetická predispozícia (anamnéza osteoporotickej fraktúry u rodinných príslušníkov) a znížená fyzická aktivita v peripubertálnom období [1,6]. Medzi rizikové faktory PAO patria aj ochorenia a medikácie vedúce k rozvoju sekundárnej osteoporózy. V štúdií Hadji et al u 102 pacientiek bol priemerný vek pri výskyte PAO 34,1 roka, priemerný BMI 22,7 kg/m2 a priemerný počet vertebrálnych fraktúr 3,3/pacienta [6]. Najčastejšie zlomeniny boli pozorované v torakolumbálnej oblasti (najčastejšie T12 a L1). Uvádza sa, že pacientky s PAO mali v peripubertálnom období výrazne nižšiu fyzickú aktivitu v porovnaní s kontrolnou skupinou ako aj vyšší výskyt chorôb súvisiacich s graviditou (predčasné kontrakcie, krvácanie a artériová hypertenzia) [6]. V priemernom 6-ročnom sledovaní 28 % pacientiek s anamnézou PAO opäť otehotnelo a 20 % z nich malo opäť zlomeninu súvisiacu s PAO [1].
Klinické prejavy osteoporózy asociovanej s graviditou
Hlavným klinickým príznakom PAO je výrazná a pretrvávajúca bolesť chrbta, ktorá sa zvyčajne vyskytuje na konci tehotenstva, prípadne i v období šestonedelia. Vysoká prevalencia bolestí chrbta u žien počas pokročilého tehotenstva vysvetľuje nízku pozornosť na možnú osteoporózu a z toho vyplývajúcu jej nízku diagnostiku. Pri podozrení na PAO by mali byť realizované zobrazovacie vyšetrenia na objasnenie diagnózy. Hoci v priebehu gravidity je preferenčne postihnutie trabekulárnej kosti, môže byť ovplyvnená aj kortikálna kosť. Bedro je v tomto prípade najčastejšou oblasťou výskytu PAO a z nej súvisiacich fraktúr v tejto oblasti. V tab uvádzame prehľad publikovaných prípadov PAO s najčastejšími klinickými prejavmi a rizikovými faktormi.
Diagnostika
Doposiaľ neexistuje konsenzus ohľadom diagnostického postupu pri PAO. Meranie BMD pomocou DXA nám môže potvrdiť osteopéniu alebo osteoporózu, ktoré môžu byť sprevádzané deformitami stavcov. RTG-vyšetrenie potvrdí vo väčšine prípadov fraktúru stavcov [49]. V diagnostike PAO môžu byť použité obe metódy, nakoľko nízke žiarenie neovplyvňuje bezpečnosť plodu, a to najmä v pokročilom štúdiu tehotenstva, v ktorom sa PAO najčastejšie klinicky manifestuje [50]. Avšak nízka prevalencia PAO nepodporuje vo všeobecnosti používanie DXA na skríning PAO, pokiaľ neexistujú jasné rizikové faktory. V dôsledku toho je pri suspekcii na PAO prvoradý dobrý klinický úsudok pri abnormálne zvýšenej bolesti v oblasti chrbtice a kĺbov. Výpočtová tomografia (CT – Computed Tomography) sa neodporúča počas gravidity pre vysokú radiačnú záťaž. Magnetická rezonancia (MR) je alternatívnou vyšetrovacou metódou, ktorá môže byť v gravidite bezpečne použitá. MR môže byť obzvlášť účinná pri diagnostike vertebrálnych fraktúr, ktoré nemusia byť zachytené RTG-vyšetrením [51]. Sprievodný edém kostnej drene pri PAO môže byť zobrazený práve MR-vyšetrením. Edém kostnej drene je často sprevádzaný kĺbovým výpotkom a nachádza sa v epifýze kosti so zasahovaním do subchondrálnej kosti [52].
Liečba
Po diagnostikovaní PAO vzhľadom k obmedzeným vedomostiam o patofyziológii PAO v kombinácii s absenciou randomizovaných kontrolovaných štúdií ako aj absenciou usmernení pre liečbu PAO máme výrazne obmedzené možnosti liečby. U pacientiek s PAO je indikovaná symptomatická liečba, t. j. analgetická liečba a myelorelaxanciá s kľudovým režimom. Žiadna liečba zo súčasne dostupnej špecifickej liečby na osteoporózu nie je schválená pre indikáciu PAO. V doposiaľ publikovaných článkoch boli pacientky s PAO liečené bisfosfonátmi, teriparatidom aj denosumabom [5,8,36,46,53].
Bisfosfonáty sa javia byť možnosťou liečby PAO najmä kvôli ich preukázanej účinnosti pri liečbe osteoporózy rôznej etiológie, ako aj pri liečbe iných kostných ochorení. Obavy z liečby bisfosfonátmi pri PAO vyplývajú z dvoch vlastností tohto lieku. Na jednej strane z ich dlhodobého uchovávania v kostiach, čo vyvoláva obavy, že ich podanie pred graviditou môže spôsobiť expozíciu plodu. Ďalšia obava vyplýva zo zistení na zvieracích modeloch s potvrdením prechodu bisfosfonátov transplacentárne a ako aj nálezom ich depozitov v kostiach plodov [54]. V dôsledku uvedeného vznikli obavy o krátkodobú aj dlhodobú bezpečnosť plodu. Zatiaľ však neboli hlásené žiadne anomálie plodu pri liečbe bisfosfonátmi. V dvoch štúdiách bol skúmaný ich možný teratogénny vplyv u gravidných žien, ktoré užívali bisfosfonáty krátko pred graviditou, resp. v prvých týždňoch gravidity. V prvej z týchto štúdií bolo 24 pacientiek s PAO liečených alendronátom a v druhej štúdii bolo 21 pacientiek liečených rôznymi bisfosfonátmi [55,56]. V oboch štúdiách sa nepotvrdili anomálie u novorodencov [55,56]. Zistenia z týchto štúdií boli potvrdené aj v systematickom vyhľadávaní prípadov u 51 pacientiek liečených rôznymi typmi bisfosfonátov pred graviditou a v prvých týždňoch gravidity. Ani v jednom prípade neboli potvrdené skeletálne abnormality, resp. iné vrodené malformácie u novorodencov [57]. Dlhšia expozícia bisfosfonátmi bez zjavného dopadu na novorodenca bola popisovaná v jednom ojedinelom prípade u pacientky liečenej počas celého obdobia gravidity alendronátom [58]. Napriek tomu, že v uvedených prípadoch neúmyselnej liečby bisfosfonátmi počas gravidity neboli preukázané nežiadúce účinky na plod, sa táto liečba u PAO neodporúča [56].
Teriparatid je syntetický rekombinantný aminoterminálny fragment ľudského parathormónu s osteoanabolickým efektom. V literatúre sa objavilo 6 prípadov pacientiek, u ktorých bola PAO v postpartálnom období liečená teriparatidom. Vo všetkých prípadoch bolo odporúčané ukončenie laktácie. Očakávaným efektom liečby teriparatidom u týchto pacientiek bolo výrazné zvýšenie BMD [59]. Dôležitým vedľajším účinkom teriparatidu je riziko kostných nádorov v závislosti od dávky a dĺžky liečby. V štúdiách na zvieratách expozícia teriparatidu na úrovniach presahujúcich 60-násobok ľudskej dávky počas organogenézy spôsobila u plodu zvýšený výskyt skeletálnych odchýlok alebo variácií, ako sú napr. prerušené rebrá, extra stavce alebo rebrá [60]. Doposiaľ neboli realizované žiadne štúdie skúmajúce efekt liečby teriparatidom na vývoj ľudského plodu, ako aj štúdie týkajúce vylučovania teriparatidu do materského mlieka. Teriparatidy však majú polčas rozpadu 1 hodinu a nehromadia sa v kostiach skeletu, čo naznačuje, že plod nebude ovplyvnený, ak sa podávanie pred graviditou preruší [59].
Denosumab je ľudská monoklonálna protilátka proti RANKL, ktorá inhibuje aktiváciu osteoklastov a prekurzorov osteoklastov, čo vedie k potlačeniu kostného obratu. V štúdii na opiciach rodu Cynomolgus, ktorým bol aplikovaný s.c. denosumab vo vyššej dávke, ako je odporúčaná pre človeka počas orgánogenézy, sa nepreukázala žiadna toxicita pre matku ani poškodenie plodu [61]. U RANKL knock-out myší sa však pozorovala agenéza fetálnych lymfatických uzlín, postnatálne poškodenie chrupu a poruchy rastu kostí [62]. Liečba denosumabom sa neodporúča v priebehu gravidity a u žien vo fertilnom veku neužívajúcich antikoncepciu [63]. V dostupnej literatúre boli podľa našich informácií publikované 3 prípady liečby PAO denosumabom. U 2 pacientiek s PAO bola liečba započatá postpartálne, u jednej bol denosumab podaný 4 dni pred otehotnením – tehotenstvo u pacientky bolo bez komplikácií, pôrod bol realizovaný sekciou v 36. týždni gravidity a dieťa sa narodilo bez abnormalít s fyziologickou rastovou krivkou [64,65]. Priemerný polčas denosumabu je 25,4 dňa a koncentrácie denosumabu klesajú v priebehu 4–5 mesiacov. Nebola pozorovaná žiadna akumulácia denosumabu [63]. Preto viacerí autori odporúčajú zaviesť antikoncepčné obdobie približne 6 mesiacov po poslednej injekcii denosumabu [65,66]. Akékoľvek účinky denosumabu sú pravdepodobne väčšie v priebehu 2. a 3. trimestra gravidity, pretože monoklonálne protilátky sú transportované cez placentu lineárne s vývojom gravidity, pričom najväčšie množstvo je transportované v priebehu 3. trimestra.
Romosozumab je monoklonálna protilátka proti sklerostínu. Sklerostín je hlavným inhibítorom Wnt-signálnej dráhy, ktorej aktivácia vedie k tvorbe kosti. Romosozumab má dvojaký účinok: zvyšuje tvorbu kostí a potláča kostnú resorpciu, čo vedie k významnému zvýšeniu BMD [67]. Biologický polčas romosozumabu je 12,8 dňa [67]. Iba v jednej doposiaľ publikovanej štúdii u potkanov boli pozorované pri liečbe romosozumabom malformácie kostry (vrátane syndaktýlie a polydaktýlie), a to v nízkej incidencii [68]. Riziko malformácií vo vývoji prstov u ľudského plodu je nízke, nakoľko k ich vývoju dochádza v prvom trimestri, kedy je prenos imunoglobulínov cez placentu obmedzený [68]. Nedávno bola publikovaná prvá kazuistika pacientky s PAO liečenej romosozumabom. Jednalo sa o 34-ročnú pacientku s PAO, ktorá bola postpartálne 4 mesiace liečená teriparatidom, ktorého podávanie bolo pre intoleranciu ako aj vznik nových vertebrálnych fraktúr ukončené. Následne bola pacientka 1 rok na liečbe romosozumabom, na ktorej došlo k významnému vzostupu kostnej denzity, a to o 23,6 % v lumbálnej chrbtici, o 6,2 % v krčku femuru a 11,2 % v total hip, bez vzniku nových fraktúr [67].
Napriek doposiaľ publikovaným prípadom pacientiek s PAO liečených rôznymi typmi špecifickej antiporotickej liečby (bisfosfonáty, teriparatid, denosumab, romosozumab) sa táto liečba neodporúča v indikácií PAO. Podľa odporúčaní WHO je u gravidných žien potrebné navýšenie príjmu elementárneho vápnika, a to 1 500–2 000 mg denne od 20. týždňa gravidity do konca gravidity [69]. Názory na suplementáciu vitamínu D, ako aj jeho dávku počas gravidity sú v literatúre rôzne. Podľa WHO v prípade deficitu vitamínu D u gravidnej ženy je odporúčaná dávka 200 IU denne s konzumáciou zdravej vyváženej stravy [70].
Záver
Osteoporóza asociovaná s graviditou je zriedkavým typom osteoporózy s vyšším výskytom najmä u starších prvorodičiek s nižšou telesnou hmotnosťou. Častým klinickým prejavom osteoporózy v gravidite je lumbalgia, ktorá býva prítomná najčastejšie v priebehu 3. trimestra gravidity. Väčšinou sa PAO vyskytuje v prvom tehotenstve, ale môže sa objaviť v rôznych štádiách tehotenstva. Torakolumbálna oblasť je najviac postihnutou oblasťou. V porovnaní s postmenopauzálnymi osteoporotickými fraktúrami sú pri PAO zvyčajne viacnásobné vertebrálne fraktúry. V súčasnosti neexistujú žiadne usmernenia pre diagnostiku a liečbu PAO. Najpoužívanejšími špecifickými liekmi pri PAO sú na základe dostupných informácií bisfosfonáty. Pri ich využití pri tejto diagnóze treba u pacientiek zvážiť riziko/benefit tejto liečby, nakoľko žiadny zo špecifických liekov na liečbu osteoporózy nie je schválený pre túto indikáciu.
MUDr. Ivana Ságová PhD., MPH
www.nedu.sk
Received | Doručeno do redakce | Doručené do redakcie 31. 1. 2023
Accepted | Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii 25. 2. 2023
Sources
1. Kyvernitakis I, Reuter TC, Hellmeyer L et al. Subsequent fracture risk of women with pregnancy and lactation-associated osteoporosis after a median of 6 years of follow-up. Osteoporos Int 2018; 29(1): 135–42. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00198–017–4239–1>.
2. Laroche M, Talibart M, Cormier C et al. Pregnancy-related fractures: a retrospective study of a French cohort of 52 patients and review of the literature. Osteoporos Int 2017; 28(11): 3135–3142. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00198–017–4165–2>.
3. Tuna F, Akleylek C, Ozdemir H et al. Risk factors, fractures, and management of pregnancy-associated osteoporosis: a retrospective study of 14 Turkish patients. Gynecol Endocrinol 2020; 36(3): 2 38–242. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1080/09513590.2019.1648417>.
4. Smith R, Stevenson JC, Winearls CG et al. Osteoporosis of pregnancy. Lancet 1985; 325(8439): 1178–1180. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/s0140–6736(85)92861–2>.
5. Hardcastle SA, Yahya F, Bhalla AK. Pregnancy-associated osteoporosis: a UK case series and literature review. Osteoporos Int 2019; 30(5): 939–948. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00198–019–04842-w>.
6. Hadji P, Boekhof J, Hahn M et al. Pregnancy-associated transient osteoporosis of the hip: results of a case control study. Arch Osteoporos 2017; 12(1): 11. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s11657–017–0310-y>.
7. Paoletta M, Moretti A, Liguori S et al. Transient osteoporosis of the hip and subclinical hypothyroidism: an unusual dangerous duet? Case report and pathogenetic hypothesis. BMC Musculoskelet Disord 2020; 21(1): 543. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s12891–020–03574-x>.
8. Grana E, Invernizzi M, Baricich A et al. A rare cause of Back pain during pregnancy and lactation: management and treatment. Pain M ed 2 016; 1 7(7): 1 382–1385. Dostupné z DOI: < http://dx.doi.org/10.1093/pm/pnv101>.
9. Terzi R, Terzi H, Ozer T et al. A rare cause of postpartum low Back pain: pregnancy- and lactation-associated osteoporosis. Biomed R es I nt 2 014; 2 014: 2 87832. Dostupné z DOI: < http://dx.doi.org/10.1155/2014/287832>.
10. Ekim AA, Eroglu P. Postpartum osteoporosis and thoracic vertebral fracture in a patient treated with heparin during pregnancy. J Clin Anal Med 2016; 7(Suppl 2): 154–157. Dostupné z DOI: < http://dx.doi.org/10.4328/JCAM.4465>.
11. Campos-Obando N, Oei L, Hoefsloot LH et al. Osteoporotic vertebral fractures during pregnancy: be aware of a potential underlying genetic cause. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(4): 1107–1111. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2013–3238>.
12. Kovacs CS, Ralston SH. Presentation and management of osteoporosis presenting in association with pregnancy or lactation. Osteoporos Int 2015; 26(9): 2 223–2241. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00198–015–3149–3>.
13. Sanz-Salvador L, García-Pérez MÁ, Tarín JJ et al. Bone metabolic changes during pregnancy: a period of vulnerability to osteoporosis and fracture. Eur J Endocrinol 2015; 172(2): R53-R65. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1530/EJE-14–0424>.
14. Ritchie LD, Fung EB, Halloran BP et al.. A longitudinal study of calcium homeostasis during human pregnancy and lactation and after resumption o f m enses. A m J Clin Nutr 1 998; 6 7(4): 6 93–701. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/ajcn/67.4.693>.
15. Moller UK, Streym S, Mosekilde L et al. Changes in calcitropic hormones, bone markers and insulin-like growth factor I (IGF-I) during pregnancy and postpartum: a controlled cohort study. Osteoporosis International 2013; 24(4): 1307–1320. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00198–012–2062–2>.
16. Kirby BJ, Ma Y, Martin HM et al. Upregulation of calcitriol during pregnancy and skeletal recovery after lactation do not require parathyroid hormone. J Bone Miner Res 2013; 28(9): 1987–2000. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/jbmr.1925>.
17. Lacroix MC, Guibourdenche J, Frendo JL et al. Human placental growth hormone – a review. Placenta 2002; 23(Suppl A): S87–94. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1053/plac.2002.0811>.
18. Mirlesse V, Frankenne F, Alsat E et al. Placental growth hormone levels in normal pregnancy and in pregnancies with intrauterine growth retardation. Pediatric Research 1993; 34(4): 439–442. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1203/00006450–199310000–00011>.
19. Chellakooty M, Vangsgaard K, Larsen T et al. A longitudinal study of intrauterine growth and the placental growth hormone (GH)–insulin-like growth factor I axis in maternal circulation: association between placental GH and fetal growth. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(1): 384–91. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2003–030282>.
20. Sigl V, Penninger JM. RANKL/RANK – from bone physiology to breast cancer. Cytokine Growth Factor Rev 2014; 25(2): 205–214. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.cytogfr.2014.01.002>.
21. Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC. Osteoporosis: now and the future. L ancet 2 011; 3 77(9773): 1276–1287.Dostupné z DOI: < http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(10)62349–5>.
22. Boyce BF, Xing L. Functions of RANKL/RANK/OPG in bone modeling and remodeling. Arch Biochem Biophys 2008; 473(2): 139–146. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.abb.2008.03.018>.
23. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003; 423(6937): 337–342. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nature01658>.
24. Naylor KE, Rogers A, Fraser RB et al. Serum osteoprotegerin as a determinant of bone metabolism in longitudinal study of human pregnancy and lactation. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(11): 5361–5365. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2003–030486>.
25. Hong JS, Santolaya-Forgas J, Romero R et al. Maternal plasma osteoprotegerin concentration in normal pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2005; 193(3 Pt 2): 1011–1015. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2005.06.051Z.
26. Lonergan M, Aponso D, Marvin KW et al. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), TRAIL receptors, and the soluble receptor osteoprotegerin in human gestational membranes and amniotic fluid during pregnancy and labor at term and preterm. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(8): 3835–3844. D ostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2002–021905>.
27. Briana DD, Boutsikou M, Baka S et al. Circulating osteoprotegerin and sRANKL concentrations in the perinatal period at term. The impact of intrauterine growth restriction. Neonatology 2009; 96(2): 132–136. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1159/000211666>.
28. Dorota DK, Bogdan KG, Mieczyslaw G et al. The concentrations of markers of bone turnover in normal pregnancy and preeclampsia. Hypertens Pregnancy 2012; 31(1): 166–176. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3109/10641955.2010.484084>.
29. Findlay DM, Atkins GJ. Relationship between serum RANKL and RANKL in bone. Osteoporos Int 2011; 22(10): 2597–2602. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00198–011–1740–9>.
30. McClung MR, Grauer A, Boonen S et al. Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2014; 3 70(5): 4 12–420. D ostupné z DOI: < http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1305224>.
31. Berndt T, Kumar R. Phosphatonins and the regulation of phosphate homeostasis. Annu Rev Physiol 2007; 69: 341–359. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1146/annurev.physiol.69.040705.141729>.
32. Godang K, Frøslie KF, Henriksen T et al. Umbilical cord levels of sclerostin, placental weight, and birth weight are predictors of total bone mineral content in neonates. Eur J Endocrinol 2013; 168(3): 371–378. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1530/EJE-12–0531>.
33. Frost M, Andersen T, Gossiel F et al. Levels of serotonin, sclerostin, bone turnover markers as well as bone density and microarchitecture in patients with high-bone-mass phenotype due to a mutation in Lrp5. J Bone M iner R es 2 011; 2 6(8): 1721–1728. D ostupné z DOI: < http://dx.doi.org/10.1002/jbmr.376>.
34. Khosla S, Oursler MJ, Monroe DG. Estrogen and the skeleton. Trends Endocrinol Metab 2012; 23(11): 576–581. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.tem.2012.03.008>.
35. Seriwatanachai D, Krishnamra N, van Leeuwen JP et al. Evidence for direct effects of prolactin on human osteoblasts: inhibition of cell growth and mineralization. J Cell Biochem 2009; 107(4): 677–685. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/jcb.22161>.
36. Seriwatanachai D, Thongchote K, Charoenphandhu N et al. Prolactin directly enhances bone turnover by raising osteoblast-expressed receptor activator of nuclear factor kappaB ligand/osteoprotegerin ratio. B one 2 008; 42(3): 5 35–546. Dostupné z DOI: < http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2007.11.008>.
37. Hong N, Kim JE, Lee SJ et al. Changes in bone mineral density and bone turnover markers during treatment with teriparatide in pregnancy-and lactation-associated osteoporosis. Clin Endocrinol (Oxf) 2018; 8 8(5): 6 52–658. D ostupné z DOI: < http://dx.doi.org/10.1111/cen.13557>.
38. Della Martina M, Biasioli A, Vascotto L et al. Bone ultrasonometry measurements during pregnancy. Arch Gynecol Obstet 2010; 281(3): 401–407. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00404–009–1133-x>.
39. Lebel E, Mishukov Y, Babchenko L et al. Bone mineral density in gravida: Effect of pregnancies and breast-feeding in women of differing ages and parity. J Osteoporos 2014; 25: 355–356. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1155/2014/897182>.
40. Babbitt AM. Post-pregnancy osteoporosis (PPO) – a case study. J Clin Densitom 1998; 1(3): 269–273. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1385/jcd:1:3:269>.
41. Maliha G, Morgan J, Vrahas M. Transient osteoporosis of pregnancy. Injury 2012; 4 3(8): 1237–1241. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.injury.2012.03.009>.
42. Steib-Furno S, Luc M, Pham T et al. Pregnancy-related hip diseases: incidence and diagnoses. Joint Bone Spine 2007; 74(4): 373–378. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2006.12.001>
43. Smith R, Athanasou NA, Ostlere SJ et al. Pregnancy-associated osteoporosis. QJM 1995; 88(12): 865–878.
44. Dunne F, Walters B, Marshall T et al. Pregnancy associated osteoporosis. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 39(4): 487–490. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1365–2265.1993.tb02398.x>.
45. Carbone LD, Palmieri GM, Graves SC et al. Osteoporosis of pregnancy: long-term follow-up of patients and their offspring. Obstet Gynecol 1995; 8 6(4 Pt 2 ): 6 64–666. D ostupné z DOI: < http://dx.doi.org/10.1016/0029–7844(95)00226-h>.
46. Campos-Obando N, Oei L, Hoefsloot LH et al. Osteoporotic vertebral fractures during pregnancy: be aware of a potential underlying genetic cause. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(4): 1107–1111. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2013–3238>
47. Osullivan SM, Grey AB, Singh R et al. Bisphosphonates in pregnancy and lactation-associated osteoporosis. Osteoporos Int 2006; 17(7): 1008–1012. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00198–006–0112–3>.
48. Hellmeyer L, Boekhoff J, Hadji P. Treatment with teriparatide in a patient with pregnancy-associated osteoporosis. Gynecol Endocrinol 2010; 26(10): 725–728. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3109/09513591003649831>.
49. Stumpf UC, Kurth AA, Windolf J et al. Pregnancy-associated osteoporosis: an underestimated and underdiagnosed severe disease. A review of two cases in short- and long-term follow-up. Adv Med Sci 2007; 52: 94–97.
50. Groen RS, Bae JY, Lim KJ. Fear of the unknown: ionizing radiation exposure during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2012; 206(6): 456–462. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2011.12.001>.
51. Bazzocchi A, Garzillo G, Fuzzi F et al. Localizer sequences of magnetic resonance imaging accurately identify osteoporotic vertebral fractures. Bone 2014; 61: 158–163. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2014.01.013>.
52. Vande Berg BC, Malghem JJ, Lecouvet FE et al. Idiopathic bone marrow edema lesions of the femoral head: predictive value of MR imaging findings. Radiology 1999; 212(2): 527–535. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1148/radiology.212.2.r99au03527>.
53. Sánchez A, Zanchetta MB, Danilowicz K. Two cases of pregnancyand lactation- associated osteoporosis successfully treated with denosumab. C lin C ases M iner B one M etab 2 016; 13(3): 2 44–246. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.11138/ccmbm/2016.13.3.244>.
54. Patlas N, Golomb G, Yaffe P et al. Transplacental effects of bisphosphonates on fetal skeletal ossification and mineralization in rats. Teratology 1 999; 60(2): 68–73. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1096–9926(199908)60:2<68::AID-TERA10>3.0.CO;2-H>.
55. Ornoy A, Wajnberg R, Diav-Citrin O. The outcome of pregnancy following pre-pregnancy or early pregnancy alendronate treatment. Reprod Toxicol 2006; 22(4); 578–579. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.reprotox.2006.05.009>.
56. Levy S, Fayez I, Taguchi N et al. Pregnancy outcome following in utero exposure to bisphosphonates. Bone 2009; 44(3): 428–430. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2008.11.001
57. Djokanovic N, Klieger-Grossmann C et al. Does treatment with bisphosphonates endanger the human pregnancy? Obstet Gynaecol Can 2008; 30(12): 1146–1148. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S1701–2163(16)34026–9>.
58. Rutgers-Verhage AR, deVries TW, Torringa MJ. No effects of bisphosphonates on the human fetus. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2003; 67(3): 203–204. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/bdra.10016>.
59. Polat SB, Evranos B, Aydin C et al. Effective treatment of severe pregnancy and lactation-related osteoporosis with teriparatide: case report and review of the literature. Gynecol Endocrinol 2015; 31(7): 522–525. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3109/09513590.2015.1014787>.
60. FORSTEO (Teriparatide injection). Product information. Eli Lilly and Co: 2002. Dostupné z WWW: <https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2005/200504279560/anx_9560_it.pdf>.
61. Bussiere JL, Pyrah I, Boyce R et al. Reproductive toxicity of denosumab in cynomolgus monkeys. Reprod Toxicol 2013; 42: 27–40. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.reprotox.2013.07.018>.
62. Akiyama T, Shinzawa M, Akiyama N. RANKL-RANK interaction in immune regulatory systems. World J Orthop 2012; 3(9): 142–150. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.5312/wjo.v3.i9.142>.
63. PROLIA (Denosumab). Product information. AMGEN inc.; 2010. Dostupné z WWW: <https://www.pi.amgen.com/-/media/Project/Amgen/Repository/pi-amgen-com/Prolia/prolia_pi.pdf>.
64. Isobe F, Nakamura Y, Kamimura M et al. Effects of Denosumab Treatment during Early Pregnancy – A Case Report. J Nutr Disorders Ther 2 016; 6 :2. D ostupné z DOI: < http://dxdoi.org/10.4172/2161–0509.1000189>.
65. Sánchez A, Zanchetta MB, Danilowicz K. Two cases of pregnancy – and lactation- associated osteoporosis successfully treated with denosumab. Clin Cases Miner Bone Metab 2016; 13(3): 244–246. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.11138/ccmbm/2016.13.3.244>.
66. Ijuin A, Yoshikata H, Asano R et al. Teriparatide and denosumab treatment for pregnancy and lactation-associated osteoporosis with multiple vertebral fractures: A case study. Taiwan J Obstet Gynecol 2017; 56(6): 863–866. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.tjog.2017.10.028>.
67. Kaneuchi Y, Iwabuchi M, Hakozaki M et al. Pregnancy and Lactation-Associated Osteoporosis Successfully Treated with Romosozumab: A Case Report. Medicina (Kaunas) 2023; 59(1): 19. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3390/medicina59010019>.
68. EVENITY (romosozumab). Product information. Dostupné z WWW: <https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/evenity-epar-product-information_en.pdf>.
69. Guideline: Calcium Supplementation in Pregnant Women. World Health Organization: Geneva 2013. ISBN 978–92–4-150537 6.
70. Guideline: Vitamin D Supplementation in Pregnant Women. World Health Organization: Geneva 2012. ISBN 978–92–4-150493.
Labels
Clinical biochemistry Paediatric gynaecology Paediatric radiology Paediatric rheumatology Endocrinology Gynaecology and obstetrics Internal medicine Orthopaedics General practitioner for adults Radiodiagnostics Rehabilitation Rheumatology TraumatologyArticle was published in
Clinical Osteology
![Issue 1-2](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image/75ce30cf76ff947e3ca495eed531f78d.jpg)
2023 Issue 1-2
Most read in this issue
- Exostosis of proximal femur – benign tumor, “malign” location: a case report
- Pregnancy associated osteoporosis
- Reflection on the causes of senile osteoporosis
- Jak a čím žije česká klinická osteologie v dnešní době