Kostní nemoc u pacientů po orgánové transplantaci

Overview

Orgánová transplantace je spojena s poklesem kostní hmoty a zvýšeným výskytem nízkoenergetických fraktur ať již v důsledku předchozího onemocnění nebo antirejekční léčby a potransplantačních komplikací. Všichni pacienti po orgánové transplantaci by měli být vyšetřeni pro možné kostní postižení a adekvátně léčeni. K základním opatřením ke snížení ztráty kostní hmoty po transplantaci patří, kromě obecných zásad prevence osteoporózy, hlavně úprava kalciofosfátového metabolizmu, nedostatku vitaminu D, sekundární hyperparatyreózy a snížení kumulativní dávky glukokortikoidů. Individualizovaná antiresorpční léčba je vhodná u pacientů s rizikem osteoporotické fraktury a/nebo poklesem kostní denzity i přes podpůrnou léčbu kalciem a vitaminem D.

Klíčová slova:

léčba – orgánová transplantace – osteoporóza

Úvod

Orgánová transplantace (Tx) představuje již dlouhodobě zavedenou metodu řešení terminálního orgánového selhání. Transplantace nepochybně zlepšuje kvalitu života příjemců, avšak kostní zdraví zůstává zhoršené a riziko fraktur zvýšené, zejména během prvních let po Tx [1]. Prevalence osteoporózy u příjemců štěpu ledviny se udává 15–58 % [2,3]; v posledních letech 8–28 % [4] a u jater 20–40 % [5]. U osob po simultánní Tx ledviny a pankreatu byla osteoporóza přítomna v 35–39 % [6] a sami jsme ji prokázali u pacientů na čekací listině k Tx ledviny a pankreatu ve 28 % [7]. Výskyt fraktur je u osob po Tx ledviny až 4krát vyšší než u ostatní populace [8] s převahou fraktur kyčle a periferních zlomenin [9]. Po Tx jater dosahuje výskyt fraktur v různých studiích 24–65 % [9,10] a převažují fraktury páteře. Nedílnou součástí péče o pacienty po Tx je vyhledávání a léčba postižení kostního metabolizmu a kostní struktury.

Zabýváme se již dlouhodobě prevencí a léčbou osteoporózy a osteopenie u pacientů po Tx solidních orgánů – ledviny, pankreatu, jater a srdce.

Příčiny úbytku kostní hmoty

K úbytku kostní hmoty u kandidátů Tx ledviny dochází již v předtransplantačním období následkem vlivu selhávajících orgánů a eventuálně i nastolených kompenzačních mechanizmů na kalcio-fosfátový metabolizmus spolu s nízkými hladinami vitaminu D a jeho aktivního metabolitu [11]. Dále se negativně uplatňuje hypoproteinemie při celkovém katabolizmu a malnutrici, vliv některých léků – zejména kličkových diuretik zvyšujících ztráty kalcia močí, a často je přítomný hypogonadizmus. U diabetických pacientů přistupuje navíc chybění anabolického vlivu inzulinu a strukturální změny kolagenu způsobené glykací proteinů [12]. Polyurie při hyperglykemii vede ke zvýšeným ztrátám kalcia močí a hyperglykemie také zvyšuje tvorbu volných radikálů v organizmu, a tím zhoršuje funkci osteoblastů. Vyšší hladiny sklerostinu a Dikk-1 nacházené u diabetiků rovněž omezují produkci osteoblastů, a tím kostní novotvorbu. Osteoblastogenezi snižují i některá antidiabetika, např. glitazony.

K příčinám jaterní osteodystrofie kromě všeobecných faktorů, jako je věk, BMI, kouření, alkohol, nízký příjem kalcia, patří u příjemců jaterního štěpu hlavně nízké hladiny vitaminu D, hypogonadizmus, nízké hladiny IGF1, malnutrice a léčba kortikoidy. Nízké hladiny vitaminu D byly nalezeny až u 65–90 % pacientů na čekací listině k Tx jater [13].

Po orgánové Tx dochází k největšímu úbytku kostní hmoty (BMD) během prvních 3–12 měsíců po operačním výkonu [14,15]. Například po Tx ledvinného štěpu se udává pokles BMD u lumbální páteře 4–10 % a u kyčlí 5–8 % [16]. I když je v posledních letech zaznamenáván v souvislosti s modernější imunosupresivní léčbou menší pokles BMD, dlouhodobější studie (> 10 let) prokazují nižší BMD u lumbální páteře, proximálních femorů a krčků femorů u transplantovaných pacientů ve srovnání se zdravými kontrolami [17]. Po Tx jater dochází k největšímu úbytku kostní hmoty během prvních 3–6 měsíců se ztrátou kolem 5–6 % s výskytem fraktur ve 20–30 %, postihujících zejména lumbální páteř [18]. Negativně se uplatňuje vliv kortikoidů a imunosupresivní léčby zejména v časném po transplantačním období, během kterého jsou tyto léky podávány ve vyšších dávkách. Přestože se v pozdějších letech většinou hodnoty BMD stabilizují, nepříznivý vliv na kostní metabolizmus mohou mít přetrvávající hyperparatyreóza, rejekční epizody nebo i trvale zhoršená funkce orgánového štěpu.

Glukokortikoidy

Glukokortikoidy (GK) patří stále k základní antirejekční medikaci a ačkoli došlo v posledních letech k podstatnému snížení jejich podávání oproti minulým dekádám, vyšší dávky jsou používány nejen těsně po Tx, ale i později během rejekčních epizod. Vliv kortikoidů na kostní metabolizmus je multifaktoriální s přímými i nepřímými účinky a vyúsťuje v pokles BMD, který je při počátečních vysokých dávkách způsoben zvýšenou kostní resorpcí a později zhoršenou kostní formací [1].

Zvýšení resorpce

• GK stimulují produkci RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor-kappa B ligand) osteoblasty a zároveň snižují tvorbu osteoprotegerinu, což vede k aktivaci osteoklastů.
• Prodlužují život osteoklasů indukcí makrofágy stimulujícího faktoru (M-CSF).

Snížení kostní formace

• Inhibice Wnt (Wingless)-beta kateninové dráhy a zvýšení exprese Notch receptorů s následnou aktivací kapsázy 3 vede k potlačení produkce osteoblastů.
• GK zvyšují apoptózu osteoblastů a osteocytů. Tento účinek na osteocyty vede k potlačení schopnosti kosti nahrazovat kostní trhliny a opravovat poškozenou kost.
• Inhibicí produkce růstového hormonu, IGF1, gonado­tropinů potlačují jejich osteonanabolický účinek.

Nepřímé účinky

• GK působí proti vitaminem D ovlivněné resorpci kalcia ve střevě a snižují renální tubulární reabsorpci kalcia [19].

Vývoj novějších imunosupresiv podpořil současný trend podávání co nejnižší kumulativní dávky glukokortikoidů, nebo i jejich vynechání z kombinace léků užívaných při chronické udržovací medikaci.

Imunosupresiva

K nejdéle užívaným imunosupresivům v transplantačním lékařství patří inhibitory kalcineurinu – cyklosporin A – CsA (Sandimun) a takrolimus (Advagraf, Prograf).

Cyklosporin zvyšuje aktivitu osteoblastů i osteoklastů se zvýšením kostního obratu vedoucím ke ztrátě kostní hmoty, postihující hlavně u trabekulární kost. Takrolimus působí nerovnováhu mezi RANKL/osteoprotegerinem, ale je pro kostní tkáň méně škodlivý, patrně ve spojení s nižšími možnými dávky kortikoidů.

Další imunosupresiva

Mammalian target of rapamycin inhibitors (mTORi) sirolimus a everolimus jsou další léky obvykle užívané u orgánové Tx k potlačení rejekce štěpů.

Rapamycin (sirolimus a jeho derivát everolimus) inhibuje proliferaci T-buněk a B-buněk. Snižují kostní obrat, ale i potřebu kortikoidů. Jsou šetrnější ke skeletu než cyk­losporin, a proto se jejich užití doporučuje u pacientů s vysokým rizikem osteoporózy.

Mykofenolát mofetil (Cellcept, Myfortic) patří k modernějším imunosupresivům s inhibičním účinkem na T- a B-buňky. Podle limitovaných zdrojů má jen malý efekt na kost a k jeho výhodám patří omezení potřeby kortikoidů. Nevýhodou je na dávce závislý supresní účinek na kostní dřeň [1,9].

Další příčiny

S obnovenou renální funkcí se obvykle normalizují hodnoty vápníku, parathormonu, fosfátů a zlepšují se hladiny 1,25 (OH)₂D₃. Perzistentní hyperparatyreóza se i po úpravě renální funkce vyskytuje až u 25 % pacientů po Tx ledviny ještě 1 rok po operačním výkonu [20]. K příčinám patří hyperplazie nebo nodulární hyperplazie příštítných tělísek, přetrvávající nízké hladiny 25OHD₃ a snížená exprese receptoru pro Ca, vitamin D a FGF23 na příštítných tělíscích.

Podle bioptických studií prováděných u pacientů po Tx ledviny zpočátku převažuje spíše kostní ztráta se zvýšenou kostní resorpcí. Tu pak může vystřídat snížená kostní formace s opožděnou mineralizací, kterou by eventuální podávání bisfosfonátů mohlo ještě zhoršit. Ačkoli je za „zlatý standard“ k odlišení obou forem považována kostní biopsie, ve skutečnosti je k ní z praktických důvodů přistupováno u transplantovaných pacientů jen zřídka. Náhradním řešením k vyloučení adynamické kostní choroby je považováno stanovení některých markerů kostního obratu, a to kostní alkalické fosfatázy (KALP) a PTH. Nízké hodnoty KALP, P1NP (prokolagen typ 1 N-terminalní polypeptid), ev. tartarát rezistentní kyselé fosfatázy, a zejména hladiny PTH < 150 pg/ml svědčí pro nízký kostní obrat [1].

Po úspěšné Tx jater dochází asi 6 měsíců po operaci k nárůstu kostní hmoty, zejména trabekulární kosti, zatímco BMD proximálních femorů přes určité zlepšení zůstává nižší až 3–5 let po Tx [18]. Sami jsme nalezli hodnoty T-skóre v pásmu osteoporózy u pacientů po Tx jaterního štěpu u lumbální páteře ve 13 % a proximálních femorů v 9 %.

Diagnostika

Při posuzování morfologických změn se kromě klasické radiologické diagnostiky úbytku kostní hmoty a přítomnosti kostních fraktur uplatňuje hlavně denzitometrické vyšetření (DXA). Její neinvazivnost a dnes již snadná dostupnost umožňuje pravidelné sledování změn kostní hmoty a účinků léčby u osob s orgánovým selháváním a pak i po provedené Tx. Ke screeningu vertebrálních fraktur lze u DXA užít laterární projekce (VFA – vertebral fracture assessment), nebo přesnější rentgenové vyšetření. V posledních letech zavedené vyšetření TBS (trabecular bone score) je metoda zaměřená na zkoumání trabekulární mikroarchitektury páteře z DXA zobrazení obratů L1-L4 a je vhodné zvláště u osob s metabolickými chorobami, u nichž riziko fraktury převyšuje hodnoty stanovené DXA [21,22]. Hodnoty TBS mohou sloužit jako pomocný ukazatel rizika zlomeniny (FRAX) u pacientů s chronickým renálním selháním (CKD – chronic kidney disease) a zároveň tak zlepšují možnost predikce fraktur u osob s osteopenií nebo i normálním BMD. Vyšetření TBS odstraňuje také některé nevýhody DXA vyšetření, např. vliv vaskulárních kalcifikací na měření hodnoty lumbální BMD. Bohužel i přes vysokou prevalenci kostní nemoci a nízkoenergetických fraktur jak u kandidátů, tak příjemců štěpu jater časně po Tx není jaterní selhání ani Tx jater přijata jako příčina sekundární osteoporózy do FRAX při výpočtu rizika fraktury [1].

Vyšetření pomocí high-resolution peripheral quantitative computed tomography (HRpQCT) neboli „virtuální kostní biopsie“ a samotná kostní biopsie jsou stále ještě převážně využívány ve studiích, i když provedení kostní biopsie má rozhodují význam při podezření na adynamickou kostní chorobu.

Důležitou součástí diagnostiky kostní choroby a její léčby je vyšetření a sledování parametrů kostního meta­bo­­lizmu. Jejich hodnoty však mohou být zvláště před Tx významně ovlivněny funkcí selhávajících orgánů a je nutné brát na tyto změny zřetel.

Léčba

Po orgánové transplantaci patří k základním obecným opatřením k omezení ztrát kostní hmoty a prevenci fraktur zákaz kouření, nízký příjem alkoholu, přiměřená tělesná aktivita a prevence pádů. Dále je to imunosupresní léčba léky umožňujícími časné snížení nebo vysazení glukokortikoidů a nízká kumulativní dávka kortikoidů.

Důležitým faktorem předcházení kostní nemoci je i včasná detekce a léčba abnormalit kostního metabolismu včetně často zanedbávaných hodnot vitaminu D. Doporučená dávka je 400–1 000 IU/den a v případech u pokročilejšího selhávání renálního štěpu bývá nutné podávat i kalcitriol. Vitamin D podporuje diferenciaci osteoblastů, zvyšuje absorpci Ca ve střevě a má imunomodulační a pozitivní kardiovaskulární účinky [1,5,15].

Při léčbě osteoporózy se u pacientů po orgánové Tx, stejně jako u ostatní populace, uplatňují hlavně bisfosfonáty a v poslední době monoklonální protilátka proti RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand) – denosumab, se kterou máme i sami u transplantovaných pacientů dobrou zkušenost [23].

Bisfosfonáty

Podle výsledků metaanalýz prováděných hlavně u pacientů po Tx štěpu ledviny léčba bisfosfonáty zlepšuje BMD lumbální páteře (L-páteře) i proximálních femorů, ale jejich účinek na výskyt fraktur je méně přesvědčivý. Metaanalýza 11 studií ukázala zvýšení BMD L-páteře a femorů o 3 % a snížení celkového rizika fraktur, ne však u L-páteře [24]. Výsledky 17 studií (1 067 pacientů s Tx ledviny) prokázaly zvýšení BMD L-páteře o 5 % bez efektu na výskyt fraktur [25]. V délce léčby není dosud úplná shoda, u pacientů po Tx ledviny se doporučuje léčit 1 rok a pak znovu dle individuálního posouzení podle hodnot BMD a účinku léčby [1].

Obvyklé vedlejší účinky jako flu-like symptomy, gastrointestinální obtíže a výskyt hypokalcemie se u pacientů s dobrou funkcí štěpu neliší od běžné populace. Opatrnosti je třeba u pacientů, u kterých dojde ke snížení renální funkce. Bisfosfonáty se hromadí v kosti a u GF < 30–35 ml/min mohou poškozovat ledviny, a proto jsou v těchto případech kontraindikovány. Jejich podávání také nezahajujeme u pacientů s adynamickou kostní chorobou, i když ta se také spíše vyskytuje u osob s nižší renální funkcí. Výskyt osteonekrózy čelistí (medication related osteonecrosis of jaw – MRONJ) a subtrochanterických fraktur při léčbě bisfosfonáty je i u této populace nízký, ale i na tyto komplikace musí být pomýšleno [26].

U pacientů po Tx jater nepanuje o významu podávání bisfosfonátů dosud shoda; většina studií však prokázala zlepšení BMD, hlavně u páteře, i když je popisován menší efekt na výskyt fraktur [27]. Antiresorpční léčba je doporučována hlavně u příjemců Tx jater se středním a vysokým rizikem fraktur vzhledem k podávání kortikoidů. U osob trpících patologií jícnu je možné podávání infuzí (ibandronát nebo kyselina zolendrová]. Důležitá je zde úprava hladin vitaminu D a kalcia ještě před zahájením léčby a individualizace terapie.

Teriparatid

Teriparatid, rekombinantní lidský parathormon (PTH 1–34), který je užíván pro léčbu těžké osteoporózy u obecné populace v dávce 20 µg/den s. c. po 18 měsíců pro svůj anabolický efekt na kost, zvýšení produkce 1,25 (OH)₂D₃ a následné absorpce kalcia ve střevě, není u osob po Tx příliš využíván. U pacientů po Tx ledviny jsou většinou hodnoty PTH spíše zvýšené a po podávání teriparatidu nebyl prokázán vzestup BMD u L-páteře ani u femorů [28]. Aplikace teriparatidu by byla možná eventuálně u osob s adynamickou kostní nemocí a nízkými hodnotami PTH po Tx ledviny, nebo u pacientů po Tx jater s těžkou osteoporózou k zahájení léčby, po níž by pak následovala konsolidační antiresorpční léčba bisfosfonáty.

Denosumab

Denosumab je monoklonální protilátka proti RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B ligandu), která je v dávce 60 mg v subkutánní injekci 1krát za 6 měsíců používaná k léčbě osteoporózy u postmeno­pauzálních žen a také u mužů, u nichž zvyšuje kostní denzitu a snižuje výskyt vertebrálních i nevertebrálních zlomenin [29]. Denosumab blokuje vazbu RANKL na RANK, a tímto me­chanizmem snižuje formaci, funkci a přežívání osteo­­klastů, a tedy i kostní resorpci, a naopak zvyšuje kostní hmotu a sílu. Pacienti po Tx mají obvykle zvýšenou aktivitu osteoklastů při léčbě inhibitory kalcineurinu a také vyšší hodnoty RANKL, která je stimulovaná glukokorti­koidy. Další výhodou této medikace je, že ji lze podávat i u pacientů se sníženou renální funkcí, nemá lékové inter­akce a je dobře tolerována pacienty.

Je však nutné upozornit, že již před zahájením léčby denosumabem je nutné optimalizovat hodnoty vitaminu D a udržovat hladiny kalcia a vitaminu D v normálních mezích i během léčby, aby se předešlo nežádoucímu vzestupu parathormonu způsobenému poklesem kalcia.

Dosud existuje málo studií léčby denosumabem u pacientů po Tx, ale prokázaly významný vzestup BMD, a to jak u pacientů s osteoporózou, tak i s osteopenií. Prospektivní studie u 24 pacientů nově po Tx ledviny (10 osob s osteopenií, 3 pacienti měli osteoporózu), při níž léčba denosumabem trvala 1 rok, prokázala nárůst BMD a snížení markerů kostního obratu [30].

Retrospektivní studie u 46 pacientů po orgánové Tx (ledvina a pankreas 13 osob, ledvina 16 pacientů, játra 15 pacientů) se sníženou renální funkcí léčených pro osteoporózou denosumabem 1–3 roky prokázala vzestup BMD lumbální páteře o 10,9 % a BMD proximálních femorů o 9 % [23].

Poslední studie hodnotila i TBS u 44 pacientů po Tx ledviny po 1 roce, z nichž 23 osob bylo léčeno denosumabem. Výsledkem léčby byl vzestup TBS, ale osteoporóza byla přítomna jen u 1 pacienta [31].

Denosumab by tedy mohl být vhodnou alternativou antiresorpční léčby osteoporózy u transplantovaných osob, u nichž jsou bisfosfonáty kontraindikovány, zejména pro sníženou renální funkci. Je však stále potřeba dalších studií k ozřejmění vlivu léčby denosumabem na výskyt fraktur a eventuálně TBS.

Received | Doručeno do redakce | Doručené do redakcie 14. 11. 2019

Accepted | Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii 30. 1. 2020

MUDr. Jana Brunová, CSc.

jana.brunova@ikem.cz

www.ikem.cz