Léčebná kombinace obinutuzumabu, bendamustinu a dexametazonu dosáhla u pěti pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií hlubší léčebné odpovědi než předchozí linie léčby

Overview

Východiska: Rituximab je již standardní součástí léčby pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií (WM). U malé části pacientů se vůči němu však v průběhu podávání rozvine intolerance nebo je léčba málo účinná. U těchto pacientů stojíme před otázkou, zda a s jakým výsledkem lze použít jinou anti-CD20 monoklonální protilátku. Soubor pacientů a metody: V letech 2020–2022 jsme podali u pěti pacientů s WM novou anti-CD20 monoklonální protilátku obinutuzumab v kombinaci s bendamustinem a dexametazonem. Všichni pacienti dokončili osm cyklů uvedené léčby. U dvou z nich se jednalo o léčbu 2. linie, u dalších dvou o léčbu 3. linie a u jednoho pacienta byla tato léčba podána v rámci 4. linie. U žádného pacienta jsme nepozorovali signifikantní toxicitu (grade III a IV). Výsledky: U všech pěti pacientů bylo dosaženo hlubší léčebné odpovědi (1× kompletní odpověď, 4× velmi dobrá částečná odpověď) než v přechozích liniích léčby. Při mediánu sledování po ukončené léčbě 30 měsíců (rozmezí 28–48) relabovala nemoc pouze u jednoho pacienta, u ostatních trvá remise. Závěr: Obinutuzumab v kombinaci s bendamustinem je velmi účinnou alternativou léčby WM. U popsaných pěti pacientů dosáhl obinutuzumab s bendamustinem a dexametazonem hlubší léčebné odpovědi než předchozí léčebné linie. Obinutuzumab přestavuje lék, který pro vybrané pacienty s WM bude velkým přínosem.

Klíčová slova:

Waldenströmova makroglobulinémie – obinutuzumab – bendamustin

Úvod

Waldenströmova makroglobulinemie (WM) patří dle morfologické klasifikace do skupiny chorob zvané low-grade lymfoproliferace nebo též nízce agresivní lymfoproliferace, podobně jako chronická lymfatická leukemie či folikulární lymfom. WM je podstatně vzácnější než tyto dvě jmenované nemoci. Její incidenci v ČR neznáme, ale v USA byla dle analýzy z roku 2023 incidence WM u bělošské populace stanovena na 0,74/100 000 [1]. To je podstatně více, než uváděly předchozí analýzy. Rituximab je naštěstí již schválenou standardní součástí kombinací používaných pro WM. Klinická praxe však ukázala, že část pacientů má vůči rituximabu intoleranci nebo ji postupně během prvních podání rozvine, takže tito nemocní nemohou z léčby rituximabem profitovat. Alternativou jsou další anti-CD20 protilátky, které jsou dnes dostupné. Přehled léčebných možností u WM v roce 2023 byl zveřejněn v časopise Klinická onkologie [2].

Cílem tohoto článku je shrnout výsledky léčby kombinací obinutuzumab, bendamustin a dexametazon u pěti pacientů s WM, která proběhla v letech 2020–2022, a připojit publikované zkušenosti s preparátem obinutuzumab u chorob ze skupiny nízce agresivních lymfoproliferací, mezi něž WM patří. Do září 2024 je v databázi PubMed pouze jedna publikace popisující léčbu WM kombinací obinutuzumabu, v tomto případě v kombinaci s idelalisibem.

Soubor pacientů a metody

V letech 2020–2022 ukončilo na našem pracovišti pět pacientů léčbu WM kombinací obinutuzumabu, bendamustinu a dexametazonu. Tito pacienti pak byli pravidelně sledováni na naší ambulanci. Jedná se o čtyři ženy a jednoho muže. Medián věku pacientů, v němž byla zahájena léčba WM, je 66 (49–78) let. Dvě pacientky byly léčeny obinutuzumabem a bendamustinem v rámci 2. linie léčby, poté co v léčbě 1. linie se objevila intolerance rituximabu. Dvě pacientky měly dvě přechozí linie léčby a jedna pacientka měla tři předchozí linie léčby. Složení přechozích linií léčby dokumentuje tab. 1.

Obinutuzumab jsme podávali v celkové dávce 1 000 mg. První aplikace obinutuzumabu byla rozložena do dvou dnů. První den dostali pacienti 100 mg obinutuzumabu a druhý den pak zbývajících 900 mg. První aplikace obinutuzumabu proběhla za hospitalizace, pro jistotu byli pacienti sledování na JIP, a další aplikace již probíhaly ambulantně s jednorázovou aplikací celé dávky. Obinutuzumab jsme podávali u pacientů s WM vždy 1× měsíčně, celkem osm cyklů. Kumulativní dávka obinutuzumabu byla tedy 8 000 mg.

Bendamustin jsme podávali našim pacientům v dávce 70 mg/m² ve formě nitrožilní infuze vždy v 1. a 15. den 28denního cyklu. Každý pacient dostal celkem osm těchto cyklů.

V tab. 1 jsou uvedeny předchozí léčebné linie i maximální dosažené léčebné odpovědi po každé linii. Léčba obinutuzumabem, bendamustinem a dexametazonem dosáhla hlubší léčebné odpovědi, než bylo dosaženo v přechozích léčebných liniích. Při mediánu sledování 30 měsíců došlo pouze u jednoho pacienta k relapsu nemoci, u ostatních čtyř trvá remise nemoci.

Do tab. 2 jsme uvedli některé laboratorní parametry sledované v průběhu léčby obinutuzumabem a bendamustinem. Po ukončení léčby hodnoty koncentrace monoklonálního imunoglobulinu dále klesají.

Diskuze

V diskuzi se zaměříme pouze na přínos monoklonálních anti-CD20 protilátek pro léčbu WM. Globální informace o současné léčbě WM jsme uvedli v jiné publikaci [2]. Vývoj zkušeností s novějšími anti-CD20 monoklonálním protilátkami u jiných low-grade lymfoproliferací nás inspiroval k jejich použití právě pro léčbu progredujících forem WM.

Rituximab je používán již více než 20 let. Pro klinickou praxi byl schválen Agenturou pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration – FDA) v listopadu 1997 a Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency – EMA) v červnu 1998.

Pro pacienty s WM je rituximab standardně podáván s bendamustinem a dříve byl také používán s cyklofosfamidem [3,4].

V dalších letech byly jednak testovány protilátky s jiným cílem, a to s navázaným toxinem nebo bez něj, a jednak probíhaly snahy o optimalizaci anti-CD20 monoklonální protilátky s cílem zvýšit vazebnou kapacitu na CD20 antigen, nebo zvýšit aktivitu této protilátky.

Ofatumumab byl syntetizován tak, aby se vázal na nový membránový epitop, a tedy vedl k výraznější, na komplementu závislé cytotoxicitě ve srovnání s rituximabem [5]. Ale i přes vyšší vazebnou kapacitu nebyla v rámci srovnávací studie u pacientů s folikulárním lymfomem prokázána superiorita ofatumumabu nad rituximabem. Podání ofatumumabu se nicméně objevilo v doporučení pro léčbu WM z roku 2016 [6] a v odborné literatuře je několik publikací, které pozitivně hodnotí použití této látky u pacientů s WM a pro léčbu těchto pacientů ji doporučují [7–9].

Další testovanou látkou byl obinutuzumab. Agenturou FDA by schválen v listopadu 2013 a agenturou EMA v květnu 2014 v kombinaci s chlorambucilem pro léčbu dříve neléčených pacientů s chronickou B-lymfocytární leukemií. V únoru 2016 byl také obinutuzumab schválen agenturou FDA pro léčbu refrakterních folikulárních lymfomů v kombinaci s bendamustinem na základě studie GADOLIN [10]. Opět byl tedy schválen pro dvě relativně časté nemoci ze skupiny low-grade lymfoproliferací, zatímco WM zase zůstala stranou zájmu těchto studií jako „orphan disease“.

Obinutuzumab je typ II anti-CD20 protilátky s nižší cytotoxicitou závislou na komplementu, ale s větší intenzitou buněčné cytotoxicity závislé na protilátce. Obinutuzumab je in vitro více účinný než rituximab [11,12]. Srovnávací studie rituximabu, ofatumumabu a obinutuzumabu provedené in vitro a na xenograftovém modelu uvádějí, že právě obinutuzumab je z těchto tří anti-CD20 monoklonálních protilátek nejúčinnější [12].

V případě CLL a folikulárního lymfomu je na rozdíl od WM již hodně klinických studií publikovaných in extenso, popisujících úspěšné použití obinutuzumabu. Pro rozhodování o léčbě jsou vždy nejdůležitější velké srovnávací studie, a proto stručně uvedeme jejich výsledky.

V rámci randomizované studie fáze II GAUSS byla srovnána monoterapie obinutuzumabem a rituximabem. V tomto prvním randomizovaném srovnání byla testována monoterapie obinutuzumabem anebo rituximabem u 175 nemocných s relabujícími indolentními lymfomy po předchozí léčbě kombinovanými režimy s rituximabem. Pacienti dostali v týdenních intervalech čtyři infuze buď rituximabu v dávce 375 mg/m², nebo obinutuzumabu (1 000 mg celková dávka). Po ukončení těchto čtyř aplikací dostávali pacienti s léčebnou odpovědí stejnou látku v rámci udržovací léčby ve dvouměsíčních intervalech po dobu 2 let. V podskupině pacientů s folikulárním lymfomem (n = 149) byla celková léčebná odpověď (overall response rate – ORR) o 11 % vyšší po obinutuzumabu než po rituximabu, a sice 44,6 vs. 33,3 %, (p = 0,08). Tento výsledek byl zřetelný v celé skupině pacientů, v níž nezávislý panel hodnotitelů prokázal vyšší ORR po obinutuzumabu (44,6 %) než po rituximabu (26,7 %) (p = 0,01). Uvedené rozdíly se však nepromítly do zlepšení bezpříznakového přežití (progression-free survival – PFS) [13].

V klinické studii fáze III GALLIUM bylo randomizováno 1 202 pacientů s folikulárními lymfomy do skupiny léčené standardní chemoterapií buď s klasickou dávkou rituximabu, nebo s klasickou dávkou obinutuzumabu. Obinutuzumab byl v této studii podáván v 1. cyklu 1., 8. a 15. den v dávce 1 000 mg a pak vždy 1. den dalšího cyklu. Rituximab byl podáván v standardní dávce 375 mg/m² 1. den každého cyklu. První hodnocení, které bylo provedeno při mediánu sledování 34,5 měsíce, prokázalo, že chemoterapie v kombinaci s obinutuzumabem měla lepší výsledky, nižší riziko progrese a nižší riziko úmrtí než chemoterapie v kombinaci s rituximabem. Tříleté PFS bylo 80,0 % při použití obinutuzumabu vs. 73,3 % při použití rituximabu [14].

Stejně tak další analýza stejné studie publikovaná s mediánem sledování 41,1 měsíce prokázala, že PFS bylo delší ve skupině s obinutuzumabem a chemoterapií ve srovnání se skupinou léčenou rituximabem a chemoterapií. Signifikantní rozdíly v délce celkového přežití (overall survival – OS) nebyly ve studii GALLIUM prokázány [15,16].

Pozitivní hodnocení obinutuzumabu u low-grade lymfomů (folikulární lymfom) a dobrou efektivitu další publikace jen potvrdily [17–21].

Do skupiny low-grade lymfomů patří také chronická lymfatická leukemie (CLL), u níž byl také srovnáván obinutuzumab s rituximabem v rámci německé studie CLL11. V této studii byla použita pro pacienty s CLL vyšší dávka rituximabu 500 mg/m², nikoliv standardní dávka 375 mg/m². Obinutuzumab byl použit v klasické dávce 1 000 mg pro jedno podání. Lepší výsledky měla skupina léčená obinutuzumabem a chlorambucilem ve srovnání se skupinou léčenou rituximabem a chlorambucilem [22].

Obinutuzumab byl pochopitelně také testován u difuzního velkobuněčného B-lymfomu (diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL) v rámci studie fáze III GOYA. U pacientů s DLBCL však nebyly signifikantní rozdíly ve skupinách léčených obinutuzumabem + chemoterapií nebo rituximabem + chemoterapií [23]. Ke stejným závěrům dospěly studie publikované zatím jen ve formě abstraktů [24,25].

Z výše uvedených výsledků klinických studií vyplývá, že obinutuzumab je účinnější než rituximab ve skupině low-grade lymfomů, ale tato přednost, zřetelná velmi dobře u folikulárního lymfomu a CLL, se nepotvrdila ve skupině pacientů s DLBCL a nepotvrdila se ani ve skupině pacientů s lymfomem marginální zóny [26]. Výsledky uvedených srovnávacích studií uvádí tab. 3.

K srpnu 2024 byla zveřejněna pouze jedna metaanalýza vyhodnocující role anti-CD20 protilátek u pacientů s non-hodgkinskými lymfomy s následujícími závěry:

• kombinace obinutuzumabu a chemoterapie signifikantně zlepšuje PFS ve srovnání s kombinací rituximabu a chemoterapie;
• kombinace ofatumumabu a chemoterapie dosahuje nižší ORR než rituximab a chemoterapie;
• ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan zvyšuje ORR ve srovnání s rituximabem a chemoterapií [27], což potvrzuje přehled z roku 2022 [28].

 

V roce 2019 byla zveřejněna i ekonomická analýza použití obinutuzumabu u pacientů s folikulárním lymfomem v USA. Autoři této analýzy dospěli k závěru, že použití obinutuzumabu s chemoterapií je efektní i z pohledu vynaložených nákladů a dosažených výsledků [29]. Tato analýza má však platnost pouze pro zemi, v níž byla provedena.

WM je ovšem natolik vzácná nemoc, že organizovat klinické studie je podstatně obtížnější než u častějších diagnóz. A proto do srpna roku 2024 byly zveřejněny závěry jediné studie, v níž byl použit obinutuzumab, v tomto případě v kombinaci s idelalisibem, pro léčbu WM. Celkem 48 pacientů bylo léčeno šesti cykly obinutuzumabu s idelalisibem, který se podával v rámci udržovací léčby po dobu 2 let. Pro nežádoucí účinky léčbu muselo přerušit 26 pacientů: neutropenie s vyskytla u 9,4 %, průjem u 8,6 % a jaterní toxicita u 9,3% pacientů [30].

Protože WM svým biologickým chováním patří do stejné kategorie CD20 pozitivních low-grade lymfoproliferací jako folikulárním lymfom či CLL, je velmi pravděpodobné, že kombinace s obinutuzumabem budou dosahovat vyšší počet léčebných odpovědí s delším trváním, jak to prokázaly klinické studie v případě CLL anebo folikulárního lymfomu (tab. 3). Naše první zkušenost [31] by tomu nasvědčovala. V březnu 2022 ukončilo tuto léčbu již pět pacientů s WM, kteří netolerovali rituximab. Konstatovali jsme, že ve všech případech bylo dosaženo hlubší léčebné odpovědi než v předchozích liniích léčby. Medián sledování tohoto souboru je nyní 30 měsíců. Nemoc relabovala zatím pouze u jednoho z nich, zatímco u dalších čtyř je nemoc stále v remisi.

To činí kombinaci obinutuzumabu a bendamustinu velmi atraktivní pro pacienty s WM, kteří netolerují rituximab.

Závěr

Monoklonální protilátka rituximab přispěla ke zlepšení léčby WM. Novější alternativa obinutuzumab ale dosáhla v případech folikulárního lymfomu a CLL většího počtu odpovědí i delšího PFS. Spekuluje se, že určitý vliv na to bude mít vyšší kumulativní dávka obinutuzumabu ve srovnání s kumulativní dávkou rituximabu. Klasické schéma léčby obinutuzumabu má v 1. cyklu tři aplikace po 1 000 mg v týdenních intervalech a teprve v dalších cyklech následuje jedna aplikace obinutuzumabu na cyklus. Rituximab se podává jednou za cyklus ve standardní dávce 375 mg/m², vyjma studie CLL11, kdy byla použita dávka 500 mg/m².

Každopádně v uvedeném dávkování je obinutuzumab velmi účinným lékem pro low-grade CD20 pozitivní lymfoproliferace [32]. Obinutuzumab tady představuje užitečnou alternativu rituximabu v případě intolerance rituximabu anebo je alternativou při časné progresi po režimu obsahující rituximab. Vzhledem k malé incidenci WM může zkušenost získaná u pěti pacientů přispět k použití obinutuzumabu nejen u pacientů s frekventnějšími diagnózami ze skupiny low-grade lymfoproliferací, ale také u nemocných s WM.