Doporučené postupy klinické péče o nosiče zárodečných mutací v genech BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM a CHEK2 predisponujících ke vzniku dědičného karcinomu prsu, vaječníků, prostaty a pankreatu (4.2024)

Overview

Doporučené postupy klinické péče o nosiče patogenních variant v klinicky relevantních nádorových predispozičních genech definují kroky primární a sekundární prevence, která by měla být těmto osobám ve vysokém riziku vzniku dědičných nádorů v ČR poskytnuta. Tvorba doporučení byla organizována pracovní skupinou onkogenetiky Společnosti lékařské genetiky a genomiky (SLG ČLS JEP) ve spolupráci se zástupci onkologie a onkogynekologie. Doporučené postupy vycházejí z aktuálních doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society of Medical Oncology (ESMO) a zohledňují kapacitní možnosti našeho zdravotnictví.

Klíčová slova:

BRCA1 – BRCA2 – CHEK2 – konsenzus – PALB2 – ATM – doporučené postupy klinické péče – nosiči zárodečné patogenní varianty

Úvod

Maligní nádory jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí v ČR [1]. V roce 2021 bylo v ČR nově diagnostikováno více než 18 500 případů karcinomu prsu, ovaria, pankreatu a prostaty [2]. Většina všech zhoubných nádorů vzniká sporadicky, pouze jejich minorita (5–10 %) se vyvine na základě dědičné nádorové predispozice, tedy na základě přítomnosti jedné vrozené patogenní varianty (germline pathogenic variant – gPV), obvykle v tumor supresorovém genu. Spektrum nádorových predispozičních genů a četnost identifikovaných patogenních variant se významně liší mezi jednotlivými nádorovými diagnózami. Prokázaná dědičná složka podílející se na vzniku daného onemocnění je nejvyšší u karcinomu ovaria, kde může dosahovat až 25 % případů [3]. Záchyt patogenních germinálních variant u ~10 % případů je uváděn u karcinomů prsu [4–7] a pankreatu [8], u karcinomu prostaty je popisována záchytnost gPV kolem 8 % [9,10].

Syndrom dědičného karcinomu prsu a ovaria (hereditary breast and ovarian cancer – HBOC) je tedy s ohledem na četnost výskytu obou typů tumorů a indikační kritéria pro genetické vyšetření nejčastěji řešenou diagnostickou jednotkou v rámci onkogenetických konzultací. Některé geny predisponující ke vzniku HBOC zvyšují významně rovněž riziko vzniku karcinomu pankreatu a prostaty. Nejčastěji jsou v české populaci u karcinomu prsu a ovaria identifikovány gPV (mutace, řazeno od nejčastěji mutovaného) v genech BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2 a ATM. Mutace v genech BRCA1, BRCA2 a PALB2 zvyšují relativní riziko (RR) častých asociovaných nádorů více než 4× (vysoce penetrantní), zatímco CHEK2 a ATM řadíme mezi středně penetrantní geny (RR 2–4×). V minulosti byla doporučení pro nosiče/nosičky mutací v těchto genech publikována v rámci supplement v časopise Klinická onkologie, ale poslední aktualizace je z roku 2019 [11]. Aktuálnější doporučení jsou pro HBOC shrnuta i v knize Foretová et al. z roku 2022 [12], ale i ta již byla v mezidobí aktualizována. Z důvodu naší snahy pokrýt co největší počet osob bylo vytvoření aktualizovaných konsenzuálních doporučení klinické péče v první fázi zaměřeno právě na pět nejčastěji postižených klinicky relevantních nádorových predispozičních genů spojených s HBOC syndromem.

 

Tvorba konsenzu doporučení klinické péče o nosiče germinálních patogenních variant

Konsenzuální doporučení péče o nosiče zárodečných patogenních variant nádorových predispozičních genů v heterozygotním stavu vznikla na základě společného úsilí klinických a lékařských genetiků, onkologů, onkogynekologů a zástupců dalších odborností, kteří realizují lékařskou péči o vysoce rizikové osoby s nádorovou predispozicí v ČR.

Tvorba doporučených postupů byla organizována pracovní skupinou onkogenetiky Společnosti lékařské genetiky a genomiky (SLG ČLS JEP) ve spolupráci se zástupci preventivní onkologie a onkogynekologie. Doporučené postupy vycházejí z aktuálních doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [13], European Society of Medical Oncology (ESMO) [14] a zohledňují kapacitní možnosti našeho zdravotnictví.

Návrh doporučení byl vytvořen členy klinického panelu na základě dostupných znalostí a platných mezinárodních doporučení, návrhy byly ve dvou kolech oponovány také zástupci dalších odborností zapojených do péče (schéma 1). Komplexní preventivní péče by měla být dle názoru pracovní skupiny onkogenetiky dostupná v ČR v rámci komplexních onkologických center s možností spolupráce všech odborností a s dostupností multidisciplinárních týmů.

 

Klinická péče o zdravé nosiče patogenních variant v jednotlivých predispozičních genech

Doporučené postupy klinické péče o nosiče patogenních variant v klinicky relevantních nádorových predispozičních genech definují kroky primární a sekundární prevence, která by měla být těmto osobám ve vysokém riziku vzniku dědičných nádorů v ČR poskytnuta.

Doporučení jsou vypracována pro každý nádorový predispoziční gen samostatně a online dostupná jak pečujícím lékařům, tak osobám s danou genetickou predispozicí [15,16]. Doporučení na webových stránkách jsou strukturována tak, aby je bylo možno použít jako součást lékařské zprávy vydávané v rámci genetické konzultace. V první části jsou vyčíslena rizika vzniku jednotlivých typů nádorů u heterozygotních nosičů relativně ve vztahu k běžné populaci a následně jsou uvedena celoživotní kumulativní rizika v procentech pravděpodobnosti, že osoba s danou patogenní variantou během svého života do věku 80 let daným nádorem onemocní. Pokud jsou gPV daného genu spojeny si s recesivním syndromem, je toto v komentáři uvedeno, ale pouze jako poznámka s jasnou deklarací, že se nejedná o situaci testované osoby, protože tato skutečnost může ovlivňovat genetické poradenství. Dále jsou uvedena doporučení ve smyslu vhodnosti prediktivního testování biologicky příbuzných osob, příp. možnosti prekoncepčního vyšetření partnera/partnerky a preimplantačního genetického testování.

Rizika u patogenních variant BRCA1

V případě genu BRCA1 se jedná o vysoce penetrantní nádorový predispoziční gen.

Pro nosiče jedné zárodečné mutace v genu BRCA1 je riziko onemocnění nádorem ve srovnání s běžnou populací 5–7× vyšší pro karcinom prsu, 30–40× vyšší pro karcinom vaječníků, 3× vyšší pro karcinom slinivky břišní a až 2× vyšší pro karcinom prostaty. Těmto hodnotám odpovídá pravděpodobnost celoživotního rizika vzniku karcinomu prsu u žen 60–80 %, u mužů ~1 %, karcinomu vaječníků 40–60 %, karcinomu slinivky břišní do 5 % a karcinomu prostaty 10–25 %. Je popsáno také mírně zvýšené riziko vzniku nádorů hrdla a těla děložního a žlučových cest, ale zatím nebylo jednoznačně vyčísleno. Výskyt jednoho typu nádoru nesnižuje riziko vzniku jiných. Celkové riziko vzniku druhého karcinomu prsu u žen je přibližně 60 %, přičemž dosahuje 20–40 % do 20 let od diagnózy prvního nádoru.

Je doporučeno prediktivní testování zletilých příbuzných. Dvě zárodečné mutace (nefunkční obě alely) BRCA1 jsou intrauterinně letální a v případě plánování reprodukce není indikováno prekoncepční vyšetření partnera/partnerky. Prekoncepční genetická konzultace a cílené preimplantační genetické testování jsou možné.

 

Rizika u patogenních variant BRCA2

V případě genu BRCA2 se jedná o vysoce penetrantní nádorový predispoziční gen.

Pro nosiče jedné zárodečné mutace v genu BRCA2 je riziko vzniku nádorového onemocnění ve srovnání s běžnou populací 5–7× vyšší pro karcinom prsu, 10–22× vyšší pro karcinom ovaria, 3–5× vyšší pro karcinom pankreatu a 2–5× vyšší pro karcinom prostaty. Těmto hodnotám odpovídá pravděpodobnost celoživotního rizika vzniku karcinomu prsu u žen 50–70 %, u mužů 2–7 %, karcinomu ovaria 15–30 %, karcinomu pankreatu 5–10 % a karcinomu prostaty až 20–60 %. Je popsáno také mírně zvýšené riziko vzniku melanomu (vč. uveálního) a karcinomů hrdla a těla děložního a žlučových cest, ale zatím nebylo jednoznačně vyčísleno. Výskyt jednoho typu nádoru nesnižuje riziko vzniku jiných, riziko vzniku druhého karcinomu prsu u žen je přibližně 25–60 %.

Pozn.: Dvě zárodečné mutace v genu BRCA2 (nefunkční obě alely, není případ testované osoby) jsou příčinou velmi vzácného autozomálně recesivního syndromu Fanconiho anemie komplementační skupiny D1, u kterého je popsáno vysoké riziko vzniku nádorových onemocnění v dětském věku.

Je doporučeno prediktivní testování zletilých příbuzných. V případě plánování reprodukce je vzhledem k relativně vysoké frekvenci heterozygotů v populaci (0,2–0,5 %) vhodná prekoncepční genetická konzultace a genetické vyšetření partnera/partnerky, zejména při pozitivní nádorové rodinné anamnéze nebo příbuzenském sňatku. Cílené preimplantační genetické testování je možné.

Rizika u patogenních variant PALB2

V případě genu PALB2 se jedná o vysoce penetrantní nádorový predispoziční gen.

Pro nosiče jedné zárodečné mutace v genu PALB2 je riziko nádorového onemocnění ve srovnání s běžnou populací 5–6× vyšší pro karcinom prsu, 2,9× vyšší pro karcinom vaječníků a 2,4× pro karcinom slinivky břišní. Těmto hodnotám odpovídá pravděpodobnost celoživotního rizika vzniku karcinomu prsu u žen 40–60 %, u mužů ~1 %, karcinomu vaječníků ~5 % a karcinomu slinivky břišní 2–10 %. Zvýšené riziko vzniku dalších tumorů, vč. karcinomu prostaty, nebylo zatím jednoznačně vyčísleno. Výskyt jednoho typu nádoru nesnižuje riziko vzniku jiných, vč. vzniku druhého karcinomu prsu u žen.

Pozn: Dvě zárodečné mutace v genu PALB2 (nefunkční obě alely; není případ testované osoby) jsou příčinou vzácného autozomálně recesivního syndromu Fanconiho anemie komplementační skupiny N, u kterého je popsáno vysoké riziko vzniku nádorových onemocnění v dětském věku.

Prediktivní testování zletilých příbuzných je doporučeno. V případě plánování reprodukce je vzhledem k relativně vysoké frekvenci heterozygotů v populaci (0,2–0,5 %) vhodná prekoncepční genetická konzultace a genetické vyšetření partnera/partnerky, zejména při pozitivní nádorové rodinné anamnéze nebo příbuzenském sňatku. Cílené preimplantační genetické testování je možné.

 

Rizika u patogenních variant ATM

V případě genu ATM se jedná o středně penetrantní nádorový predispoziční gen.

Pro nosiče jedné zárodečné mutace v genu ATM je riziko onemocnění nádorem ve srovnání s běžnou populací 2–4× vyšší pro karcinom prsu, 4,2× vyšší pro karcinom slinivky břišní, 3× vyšší pro karcinom žaludku a 2,6× vyšší pro karcinom prostaty. Pouze malé zvýšení rizika (odds ratio – OR < 2) je uváděno pro karcinom vaječníků, kolorektální karcinom a melanom. Těmto hodnotám odpovídá pravděpodobnost celoživotního rizika vzniku především duktálního karcinomu prsu u žen 15–40 %, karcinomu slinivky břišní 5–10 %, karcinomu žaludku 3 % a karcinomu prostaty 30 %. Zvýšené riziko vzniku dalších tumorů nebylo zatím jednoznačně vyčísleno. Výskyt jednoho typu nádoru nesnižuje riziko vzniku jiných, vč. vzniku druhého karcinomu prsu u žen. Nosiči jedné zárodečné patogenní varianty mají také 1,7× zvýšené riziko výskytu kardiovaskulárních onemocnění [17,18].

Pozn: Dvě zárodečné mutace v genu ATM (nefunkční obě alely; není případ testované osoby) jsou příčinou vzácného autozomálně recesivního syndromu ataxia-telangiectasia (AT), u kterého je popsáno progresivní neurodegenerativní onemocnění charakterizované mozečkovou ataxií, imunodeficitem, hypersenzitivitou k ionizujícímu záření a predispozicí ke vzniku nádorů, zejména lymfomů a leukemií, s mediánem dožití okolo 18–25 let. U dospělých pacientů s AT se často objevují kardiovaskulární onemocnění a inzulinová rezistence.

Prediktivní testování zletilých příbuzných je doporučeno. V případě plánování reprodukce je vzhledem k relativně vysoké frekvenci heterozygotů v populaci (~1 %) doporučena prekoncepční genetická konzultace a genetické vyšetření partnera/partnerky.

 

Rizika u patogenních variant CHEK2

V případě genu CHEK2 se jedná o středně penetrantní nádorový predispoziční gen.

Pro nosiče jedné zárodečné mutace v genu CHEK2 je riziko onemocnění nádorem (při pozitivní rodinné anamnéze) ve srovnání s běžnou populací až 2,5–4× vyšší pro karcinom prsu, ~2,5× vyšší pro karcinom prostaty. Těmto hodnotám odpovídá pravděpodobnost celoživotního rizika vzniku karcinomu prsu u žen 25–40 %, u mužů ~1 % a vzniku karcinomu prostaty 20–30 % [19,20]. Zvýšené riziko vzniku dalších tumorů, vč. karcinomů ledvin, štítné žlázy, kolorekta, slinivky břišní a vaječníků, dělohy, varlat, melanomu a hematologických malignit, nebylo zatím jednoznačně prokázáno/vyčísleno. Výskyt jednoho typu nádoru nesnižuje riziko vzniku jiných, vč. vzniku druhého karcinomu prsu u žen.

Dvě zárodečné mutace (nefunkční obě alely) nejsou spojeny s výskytem recesivního syndromu, avšak přibližně dvojnásobně zvyšují riziko vzniku karcinomu prsu u žen před 50. rokem života (OR ~4–5) v porovnání s heterozygotními nosiči patogenních variant.

Je doporučeno prediktivní testování zletilých příbuzných. V případě plánování reprodukce není prekoncepční vyšetření partnera/partnerky indikováno. Cílené preimplantační genetické testování není rutinně indikováno, prekoncepční genetická konzultace je možná.

Pozn: Riziko karcinomu prsu u nosiček missense varianty c.470T>C (p.I157T) v heterozygotním stavu je nízké (OR 1,3; 95% CI 1,1–1,6) a není důvodem ke klinické intervenci [20]. Rizika homozygotů p.I157T nejsou přesně stanovena, dle současných odhadů odpovídají maximálně rizikům heterozygotních nosičů patogenních mutací (např. c.1100delC).

 

Doporučení pro péči

Kromě popisu známých rizik jsou součástí informace také tabulky shrnující strukturovaná preventivní doporučení pro jednotlivé typy nádorových onemocnění. Uvedená doporučení je možno modifikovat (ve smyslu rozšíření péče) v závislosti na dalších skutečnostech plynoucích z rodinné anamnézy konkrétní konzultované osoby. Protože se spektrum preventivních opatření mezi jednotlivými postiženými geny částečně překrývá, jsou doporučení v tomto přehledu shrnuta do dvou tabulek pro ženy (tab. 1) a muže (tab. 2).

Pokud z nosičství patogenní varianty v daném genu plynou jasné terapeutické konsekvence, jsou uvedeny. V současnosti se jedná pouze o možnost uvažovat o nasazení inhibitorů poly (ADP-ribóza) polymerázy (PARP) v případě potřeby systémové léčby u nosičů mutací BRCA1, BRCA2 a PALB2.

Doporučení ve stávající podobě jsou primárně určena pro péči o dosud onkologicky zdravé jedince. V situaci, kdy konzultovaná osoba s genetickou predispozicí ke vzniku nádorových onemocnění má již zhoubný tumor ve své osobní anamnéze, je klíčové primárně řešit existující onemocnění, nicméně povědomí o možnosti vzniku dalších nádorů a jejich prevenci je zapotřebí mít na zřeteli i u nich a navrhnout doporučená sledování. Vždy jsou korigována dle možností pacienta a prognózy.

 

Závěr

Konsenzus je tvořen primárně pro nejčastěji postižené nádorové predispoziční geny tak, aby bylo možno sjednotit péči o co největší počet osob. Doporučení vycházejí z aktuálních doporučení NCCN a ESMO a zohledňují kapacitní možnosti našeho zdravotnictví.

Doporučení nepostihují detaily jednotlivých vyšetření a preventivních opatření, pouze nastavují konsenzuální rámec toho, jaká opatření primární a sekundární prevence by měla být nosičům gPV nabídnuta. Detaily provedení jednotlivých preventivních postupů (např. onkogynekologického konziliárního vyšetření) jsou již regulovány doporučenými postupy jednotlivých odborných společností.

Všechna platná konsenzuální doporučení jsou k dispozici na webové stránce pracovní skupiny onkogenetiky SLG ČLS JEP ve formátu PDF ke stažení [18]. Předchozí verze doporučení jsou dostupné na stejné adrese ve složce doporučení/archiv. Postupně budou přidávána doporučení týkající se dalších klinicky relevantních nádorových predispozičních genů, jejichž varianty se vyskytují vzácněji. Doporučení již vydaná budou aktualizována na základě poznatků vyplývajících z výsledků klinického výzkumu a mezinárodních doporučení. Věříme, že konsenzuální doporučení budou užitečným nástrojem a usnadní a zlepší péči o osoby v riziku vzniku dědičných nádorů v ČR.

 

Grantová podpora

Práce byla podpořena granty MZ ČR (NU20-03-00283 a NU20-03-00285 a RVO-VFN 64165), výzkumným projektem Univerzity Karlovy Cooperatio a grantem MŠMT ČR (Program EXCELES, projekt číslo LX22NPO5102).