Neurobio­lógia mnohopočetného myelómu a jej terapeutické využitie – výsledky pilotnej štúdie s kontrolným ramenom

Overview

Východiská: Myelómové bunky, ktoré sa nachádzajú v nike kostnej drene, sú ovplyvňované nielen okolitými stromálnymi bunkami, ale aj axónmi sympatikového nervového systému. Nervový systém tak môže priamo stimulovať procesy súvisiace s progresiou myelómu. Diagnóza a klinický priebeh myelómu spôsobujú pacientovi distres, výrazne zvyšujúci aktivitu sympatikových nervov adrenergických signálov, ktoré ďalej podporujú rast nádoru. Vyvstáva preto otázka, či je možné využiť psychologické intervencie, ovplyvňujúce činnosť sympatikového nervového systému, v liečbe myelómu. V tejto práci sa zameriavame na skúmanie vplyvu psychologickej intervencie na aktivitu autonómneho nervového systému a vybrané imunitné markery pacienta s mnohopočetným myelómom.

Súbor pacientov a metódy: Z celkového počtu 12 pacientov s ochorením monoklonálna gamapatia neurčeného významu (monoclonal gammopathy of undetermined significance – MGUS) alebo mnohopočetný myelóm bolo 8 zaradených do intervenčného ramena s aplikáciou tzv. forgiveness therapy (terapia odpúšťaním) a 4 do kontrolného ramena. Pacienti boli v rôznych štádiách liečby, od klinického sledovania až po aktívnu imuno-chemoterapiu a autológnu transplantáciu krvotvorných buniek. Počas intervencie bola meraná jednak aktivita ochorenia (MGUS alebo myelómu) a potom psycho-neuro-imunologické parametre pacienta: intenzita depresie, úzkosti a hnevu validovaným testom PROMIS, aktivita parasympatikového (PNS) a sympatikového nervového systému (SNS) pomocou variability srdcovej frekvencie a imunitný profil metódou prietokovej cytometrie z periférnej krvi.

Výsledky: U pacientov, ktorí ukončili intervenciu sa signifikantne zlepšili hodnoty PROMIS, došlo u nich ku štatisticky významnému zvýšeniu zastúpenia zdravých plazmatických buniek CD138+38+ (p = 0,04), B pamäťových lymfocytov CD27+ (p = 0,02) a hodnôt plazmacytoidných dendritických buniek CD123+ (p = 0,03). Hodnoty variability srdcovej frekvencie PNS index, SNS index, stresový index, smerodajná odchýlka NN intervalov (standard deviation of NN intervals – SDNN) a stredná hodnota štvorcov rozdielov následných inervalov RR (root mean square of the successive differences – RMSSD) sa výrazne zlepšili u väčšiny účastníkov.

Záver: Intervencia forgiveness therapy je schopná znížiť celkový distres, znížiť aktivitu sympatikového nervového systému a obnoviť parametre imunitného profilu u pacientov s plazmacelárnou dyskráziou, ktorí trpeli chronickým stresom spôsobeným dlhodobým potlačeným hnevom a neodpustením. Naše nálezy poukazujú na to, že integratívny prístup v liečbe mnohopočetného myelómu môže zlepšiť kvalitu života pacienta a tak i celkovú účinnosť imuno-chemoterapie. Nové randomizované štúdie sú potrebné na testovanie integratívnej liečby myelómu najmä z aspektu zlepšenia celkového prežívania.

Klíčová slova:

mnohopočetný myelóm – neurobio­lógia nádorových chorôb – sympatikový nervový systém – terapia odpúšťaním

Úvod

Mnohopočetný myelóm (MM) predstavuje druhé najčastejšie malígne ochorenie krvi [1]. Podľa International Agency for Research on Cancer pri Svetovej zdravotníckej organizácii (IARC WHO) sa v roku 2020 globálne odhadovalo 98 613 nových prípadov MM mužov, čo predstavuje štandardizovanú incidenciu (priamou metódou na svetovú štandardnú populáciu – age-standardized rates – world – ASR-W) 2,2/100 000 a 77 791 nových prípadov u žien s incidenciou 1,5/100 000 (ASR-W) [2]. Incidencia narastá s vekom, čo je spôsobené imunosenesciou, starnutím imunitného systému. Najviac pacientov je diagnostikovaných vo veku 60–70 rokov. Nárast incidencie MM, ktorý sa pozoruje najmä vo vyspelých krajinách, sa dáva do súvislosti s vyšším odborným povedomím a lepšími diagnostickými možnosťami pri tomto ochorení najmä v poslednom desaťročí [3]. Podľa údajov Národného onkologického registra SR sa na Slovensku v poslednom doteraz štatisticky spracovanom a publikovanom roku 2012 registrovalo 149 novozistených prípadov MM u mužov, čo predstavuje incidenciu 3,9/100 000 (ASR-W) a 168 prípadov u žien s incidenciou 2,9/100 000 (ASR-W) [4]. Bunky MM vznikajú transformáciou plazmatickej bunky v postgerminálnom centre lymfatickej uzliny na MM bunku [5]. Podobne ako pri iných typoch nádorových chorôb [6,7] aj bunky MM sú ovplyvňované nervovým systémom. Ložiská MM v kostnej dreni sú bohato inervované sympatikovými nervami [8]. Tieto interakcie sú predmetom výskumu neurobio­lógie MM. Priekopnícke objavy spred viac ako päťdesiat rokov podrobne opisujú nervové vlákna vstupujúce do kostí cez foramen nutricium a sledujúce vetvenie arteria nutriens [9]. Z celého sympatikového nervového systému v organizme sa približne až 5 % podieľa na inervácii kostnej drene [10]. Vlákna sympatikového systému sa vnútri kostnej drene rozvetvujú, takže vytvárajú bohatú sieť a končia v centre hematopoetickej niky [11], ktorá je u pacientov s MM malígne transformovaná na MM niku [12]. Z hľadiska neurobio­lógie MM je významné, že samotné MM bunky podporujú neoaxonogenézu, tj. vytváranie nových axónov nervového systému prostredníctvom tvorby cytokínu faktor nádorovej nekrózy a (tumor necrosis factor a – TNF-a). Bunky strómy kostnej drene začnú pod vplyvom tohto faktora syntetizovať nervový rastový faktor (nerve growth factor – NGF). Takto do MM ložísk vrastajú ďalšie nervové vlákna [13]. Následne bohatá spleť sympatikových axónov obkolesuje MM bunky. Malígne plazmatické bunky exprimujú na svojom povrchu b1 a b2 podtypy adrenergných receptorov, pomocou ktorých reagujú na neurotransmitery uvoľňované zo zakončení sympatikových neurónov. Noradrenalín, základný neurotransmiter sympatikových postgangliových neuró- nov, aktivuje tieto receptory a tým v MM bunkách stimuluje produkciu vaskulárneho endoteiálneho rastového faktoru (vascular endothelial growth factor – VEGF). VEGF umožňuje MM bunkám sa pevne usídliť v krvotvorných nikách a následne podporuje ďalší rast MM ložísk v kostnej dreni. Hladiny VEGF pritom korelujú so stupňom deštrukcie kostnej matrix a celkovou prognózou pacienta [14]. Mozgový neutrotrofický faktor (brain derived neurotrophic factor – BDNF) je nervový rastový faktor produkovaný priamo MM bunkami. Autokrinným mechanizmom má silný proliferačný a chemotaktický účinok na MM bunky. Ich migráciu indukuje aktiváciou signálnej cesty BDNF/TrkB, ktorá je tiež hlavnou dráhou v angiogenéze [15,16]. V poslednom čase pribúdajú dôkazy, že zvýšené hladiny noradrenalínu a adrenalínu, dvoch základných stresových hormónov uvoľňovaných zo sympatikoadrenálneho systému počas psychologického distresu, priamo podporujú rast a metastázovanie nádorov [17], vrátane MM. Tento vplyv je pritom nezávislý od narušenia imunitného dozoru spôsobeného týmito neurotranmitermi a hormónmi sympatikoadrenálneho systému [18]. Vzťahy medzi MM bunkami, bunkami centrálneho nervového systému a bunkami strómy kostnej drene sú znázornené na obr. 1.

Publikované údaje poukazujú na to, že znižovanie adrenergnej signalizácie (tj. aktivity sympatikových nervov a drene nadobličiek) pôsobiacej na MM ložiská kostnej drene farmakologickými alebo nefarmakologickými intervenciami môže zlepšovať výsledky liečby a celkové prežívanie pacientov s novodiagnostikovaným ako i relabovaným MM. Dr. James Whyte Black, škótsky lekár, nositeľ Nobelovej ceny za medicínu v 1988, syntetizoval vo svojom laboratóriu propranolol, prvý syntetický betablokátor, v 60. rokoch minulého storočia [19]. Od tých čias sa betablokátory stali významnou terapeutickou intervenciou v medicíne [20]. Rozsiahla retrospektívna štúdia u 1 971 pacientov s novodiagnostikovaným MM ukázala signifikantne zlepšené 5-ročné celkové prežívanie až 66,0 % u tých, ktorí užívali betablokátor z internistickej indikácie v porovnaní s 39,3 % u pacientov bez betablokátorov [21]. Podobné výsledky popísala štúdia u 208 pacientov s relapsom MM. Pacienti, ktorí užívali propranolol popri imuno-chemoterapii mali medián celkového prežívania 44 mesiacov oproti 22 mesiacov bez betablokátorov [22]. V randomizovanej štúdii u pacientov s MM liečených autológnou transplantáciou betablokátory zlepšili profil génovej expresie typu CTRA (conserved transcriptional response to adversity). Tento profil je obyčajne zhoršený u recipientov transplantácie krvotvorných kmeňových buniek [23].

Psychický distres vo forme úzkosti a depresie aktivuje sympatikoadrenálny systém a teda generuje zvýšenú adrenergnú signalizáciu a je spojený s negatívnym prežívaním a horšou kvalitou života. Naopak zníženie úrovne stresu a úzkosti pomocou antidepresívnej liečby a psychoterapie môže zlepšiť výsledky liečby MM [8]. MM výrazne znižuje kvalitu života pacienta. Veľká austrálska štúdia porovnala úroveň obmedzenia fyzických schopností, psychického distresu, sebahodnotenie vlastného zdravia a sebahodnotenie kvality vlastného života u 22 505 onkologických pacientov s 244 000 zdravých ľudí. Najhorší stupeň disability, psychologického distresu a najhoršiu kvalitu života pozorovali u pacientov s MM, za nimi nasledovali pacienti s rakovinou pľúc, potom s non-Hodgkinovým lymfómom, rakovinou prsníka, prostaty a najlepšie skórovali pacienti s melanómom [24]. Terapeutické intervencie, ktoré zbavujú pacienta s MM tohto distresu, nielenže znižujú nadmernú adrenergnú signalizáciu, zlepšujú kvalitu jeho života, ale môžu aj zvýšiť účinnosť imuno-chemoterapie a tak celkové prežívanie. Nemecká štúdia popísala u 114 pacientov s novodiagnostikovaným MM, že polovica z nich mala intenzívny záujem o psycho-onkologickú intervenciu v čase diagnózy, najmä relaxačné techniky (21 %), psychologické poradenstvo (20 %) a skupinovú terapiu (18 %). 24 % všetkých týchto pacientov mali príznaky depresie a 8 % úzkosti [25]. Iná štúdia u pacientov s hematologickými ochoreniami popísala výskyt dlhodobého hnevu u 15 % pacientov s MM (12 % u benígnych hematologických ochorení, 9 % u leukémií a 14 % u lymfómov) [26]. Správne cielené psycho-onkologické intervencie sú efektívne v liečbe spomínaných príznakov. Najnovšia slovenská monografia Psychoonkológia uvádza účinné psychologické terapie ako logoterapia (terapia nájdením zmyslu života), ďalej intervenciu zameranú na vďačnosť a tzv. forgiveness therapy (terapia odpúšťaním) [27].

Prvá štúdia vplyvu psychoterapie u pacientov s myelómom na Slovensku

Návrat ku zdraviu 2020 je názov multicentrickej štúdie s kontrolným ramenom, ktorá bola realizovaná od januára 2021 do februára 2022 s cieľom zlepšiť kvalitu života pacientov s MM, znížíť ich distres ako je úzkosť, depresia a hnev s vedeckou hypotézou následného zlepšenia parametrov imunitného systému, autonómneho nervového systému a kontroly MM. Z mnohých účinných nefarmakologických metód bola vybratá psychoterapeutická intervencia forgiveness therapy (terapia odpúšťaním druhej osobe alebo sebe). Je to validovaná metóda a jedna zo základných terapeutických intervencií spoločnosti American Psychological Association. Bola zvolená z dôvodu, že problém psychologického distresu spôsobeného potlačeným hnevom a neodpustením sa vynáral opakovane v rozhovoroch s pacientami a ich rodinnými príslušníkmi na stretnutiach Slovenskej myelómovej spoločnosti [28]. Forgiveness therapy preukázala v randomizovaných štúdiách účinnosť v zlepšení ukazovateľov kvality života a somatických parametrov, napr. prietoku krvi koronárnymi artériami alebo počtu CD4 buniek u pacientov s HIV [29,30].

 

Metódy

Štúdia bola multicentrická s kontrolným ramenom. V intervenčnom ramene bola použitá intervencia forgiveness therapy pod dohľadom Roberta Enrighta, autora metódy [31]. Prebiehala na území Slovenskej republiky od 12. januára 2021, kedy bola schválená Etickou komisiou Bratislavského samosprávneho kraja, do 27. februára 2022. Do štúdie sa zapojilo 6 hematoonkologických centier. Účastníci absolvovali približne 30-minútové online terapeutické sedenia raz týždenne počas 15 týždňov. Na začiatku a po ukončení intervencie účastníci vyplnili dva psychologické dotazníky online alebo zaslané poštou (nakoľko štúdia prebiehala počas vrcholu pandémie COVID-19): 1. EFI30/ESFI30 (Enright Forgiveness Inventory/Enrigh Self Forgiveness, 30 otázok), 2. PROMIS (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System). Všetky dotazníky boli vo formáte GOOGLE.FORM, dostupné účastníkom online. V rovnakom čase bol meraný imunitný profil z krvného odberu a variabilita srdcovej frekvencie pomocou prenosného EKG prístroja FAROS, doma alebo na Lekárskej fakulte Univerzity Komenského v Bratislave.

 

Inkluzívne a exkluzívne kritéria

Štúdie sa mohol zúčastniť pacient starší ako 18 rokov s potvrdenou diagnózou MGUS, asymptomatický alebo symptomatický MM, sekrečného typu IgG, IgA, IgM alebo IgD, ľahkoreťazcového typu alebo nesekrečného typu. Systémová amyloidóza typu AL nebola prekážkou. Pacient musel byť schopný pochopiť pravidlá štúdie a podpísať informovaný súhlas pacienta. Pacient musel mať aktívnu znalosť slovenčiny, češtiny alebo angličtiny. S účasťou pacienta v štúdii musel súhlasiť jeho ošetrujúci hematoonkológ. Prítomnosť inej malignity alebo HIV nebola prekážkou v zaradení do štúdie.

Pacienti s neprítomnosťou MGUS, MM a/alebo neschopní podpísať informovaný súhlas nesmeli byť zaradení do štúdie.

Meranie imunitného profilu

Imunitný profil bol určovaný z periférnej krvi pred intervenciou a v priebehu jedného mesiaca po ukončení intervencie. Počas vrcholu pandémie väčšina vzoriek bola zamrazená. Na odber krvi bola použitá skúmavka s líthium-heparínom a pred zamrazením na −80 °C sa ešte pridal fixačný roztok. Všetky vzorky (čerstvé v rámci 24 hodín a rozmrazené okamžite) boli spracované na prístroji BD FACS Aria II SORP UV. Povrchové antigény nukleárnych buniek boli vyšetrované postupne 3 panelmi protilátok. Prvý panel meral základné B a T lymfocyty, druhý zastúpenia NK (natural killer) buniek (tzv. prirodzení zabíjači), dendritických buniek a monocytov a tretí panel počty regulačných T buniek. Zoznam jednotlivých protilátok je uvedený v tab. 1.

Meranie variability srdcovej frekvencie

Meranie variability srdcovej frekvencie (heart rate variability – HRV) bolo uskutočnené na Lekárskej fakulte Univerzity Komenského v Bratislave a u pacientov mimo Bratislavy priamo doma na prístroji FAROS. Pomocou softvéru KUBIOS boli vypočítané tieto parametre: index parasympatikového nervového systému (PNS index), index sympatikového nervového systému (SNS index), stresový index, smerodajná odchýlka NN intervalov (standard deviation of NN intervals – SDNN) a stredná hodnota štvorcov rozdielov následných inervalov RR (root mean square of the successive differences – RMSSD).

 

Štatistické metódy

Dáta z prietokového cytometra FACS Aria Special Sorter UV (BD Biosciences, CA, USA) boli spracované softvérom GraphPad Prism 9. Na testovanie distribúcie dát bol použitý Shapirov-Wilkov test normality. Štatistická významnosť rozdielnosti priemerov dvoch súhlasiacich skupín bola definovaná parametrom párového t-testu (p < 0,05).

Analýza parametrov variability srdcového rytmu bola vykonaná Wilcoxonovým párovým testom pred a po intervencii u jednotlivých parametrov.

Ostatná analýza bola vykonaná s použitím bazálnych štatistických parametrov ako priemer a medián. Validovaný dotazník PROMIS bol vyhodnotený testom T-skóre podľa oficiálnych tabuliek.

Súbor pacientov

Tejto štúdie sa zúčastnilo 12 pacientov. Ôsmi účastníci boli zaradení do intervenčného ramena a 4 účastníci, ktorí nesplnili kritéria intervenčného ramena, akceptovali zaradenie do kontrolného ramena. Z 8 účastníkov v intervenčnom ramene bolo 7 žien a 1 muž (vek 53–79 rokov, medián 61). Dvaja účastníci mali MGUS a 6 symptomatický MM. Z týchto 6 účastníkov boli 2 na aktívnej imuno-chemoterapii, pričom 1 z nich absolvoval autológnu transplantáciu krvotvorných buniek počas forgiveness therapy. Iní 4 pacienti boli po transplantácii. Zo 4 pacientov v kontrolnom ramene 2 boli ženy a 2 muži (vek 40–74 rokov, medián 53,5). Všetci mali určenú diagnózu symptomatický MM, 2 boli na imuno-chemoterapii, 3 po autológnej transplantácii, 1 z nich po dvoch autológnych transplantáciach. Jedna pacientka zomrela pred ukončením meraní v kontrolnom ramene na progresiu MM a infekčné ochorenie COVID-19.

Demografické údaje účastníkov v intervenčnom ramene sú uvedené v tab. 2 a v kontrolnom ramene v tab. 3.

Výsledky

Porovnaním priemerov párových testov zastúpenia jednotlivých buniek imunitného profilu sa zistilo štatisticky významné (p < 0,05) zvýšenie počtu plazmatických buniek CD138⁺38⁺ (p = 0,047), plazmatických dendritických buniek CD123⁺ (p = 0,03) a počtu B pamäťových buniek CD27⁺ (p = 0,025) v intervenčnom ramene (obr. 2).

Porovnanie priemerných hodnôt pred a po intervencii u jednotlivých parametrov HRV preukázalo zlepšenie vágového tonusu (PNS, SDNN a RMSSD) a zníženie sympatikového tonusu (SNS a stresového indexu) u väčšiny pacientov (obr. 3).

 

Zníženie distresu intervenciou forgiveness therapy

U všetkých pacientov, ktorí úspešne ukončili intervenciu došlo k zlepšeniu aspoň v jednom parametri distresu meraného validovaným dotazníkom PROMIS pre hnev, úzkosť a depresiu. U 2 pacientov došlo k výraznému zlepšenia všetkých parametrov.

 

Korelácia výsledkov intervencie s aktivitou myelómu

Aktivita MM bola monitorovaná pred a po intervencii a v kontrolnom ramene počas psychologických meraní. V intervenčnom ramene mali všetci pacienti stabilizované hodnoty paraproteínu i ľahkých reťazcov. V kontrolnom ramene jeden pacient zomrel na progresiu ochorenia počas akútnej infekcie COVID-19. Ostatní pacienti mali stabilizované hodnoty MM bez známok progresie, alebo relapsu.

 

Diskusia

Celkové prežívanie pacientov s MM je definované nielen molekulárnymi alebo cytogenetickými bio­logickými prognostickými parametrami ochorenia ale aj psycho-sociálnymi faktormi pacienta. V tab. 4 je prehľad vybraných psychosociálnych štúdií a publikácií, ktoré prinášajú nové dôkazy v tejto oblasti. S rozvojom nových vedných odborov, ako sú neurobio­lógia nádorových chorôb, psycho-neuro-endokrinno-imunológia a psycho-onkológia sa objavujú štúdie, ktoré poukazujú na dôkazy o zlepšovaní psychologických a neuro-endokrinno-imunologických parametroch pacientov s onkologickým ochorením počas psychologických intervencií. Jedna z týchto randomizovaných štúdií bola uskutočnená u pacientok s nemetastázujúcim karcinómom prsníka. Štúdia mala tri ramená, intervenčné (n = 30), kontrolné s onkologickými pacientami (n = 22) a kontrolné so zdravými dobrovoľníkmi (n = 26). V intervenčnom ramene bola aplikovaná psychoedukačné intervencia vyvinutá autormi Grahn a Sweden na princípoch integratívnej behaviorálnej terapie a skupinovej dynamickej terapie doplnenej edukačnými blokmi kurzu varenia. Celkovo bolo 8 sedení po 3 hodiny. Štúdia je významná tým, že korelovala psychologické parametre (merané validovaným dotazníkom European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire – the EORTC-QLQ-C-30), endokrinné hodnoty (adrenokortikotropný hormon, adrenalín, noradrenalín, dopamín, kortizol, prolaktín a serotonín) a imunitný profil (protilátky merané v periférnej krvi prietokovou cytometriou – CD3, CD4, CD8, CD56, CD25, CD95, NKG2D, annexin, FoxP3). Jej výsledky poukázali na zlepšenie parametrov úzkosti za súčasného zlepšenia hodnôt T regulačných lymfocytov (zníženie) a zlepšenia hladín serotonínu (zvýšenie) u účastníčok v intervenčnom ramene oproti obom kontrolným ramenám. Intervencia výrazne zlepšila kvalitu života pacientiek a znížila ich distres. Štúdia trvala 13 mesiacov. Všetky pacientky boli počas štúdie v remisii [38]. Porovnanie jednotlivých psycho-neuro-endokrinno-imunologických štúdií u rozdielnych onkologických ochorení ukazuje určité spoločné črty a potom špecifické rozdiely. Je to spôsobené pravdepodobne tým, že poruchy imunitného dozoru sú rozdielne a jedinečné u jednotlivých typov nádorových ochorení [39]. Tým je možné vysvetliť pozorovania, že úspešnými intervenciami sa zlepšuje imunitný dozor u pacientov s rozdielnymi onkologickými ochoreniami v iných parametroch, napr. u pacientov s MM v porovnaní s pacientami s karcinómom prsníka.

V našej štúdii sa preukázalo zlepšenie imunitného profilu v oblasti B bunkovej imunity. U účastníkov v intervenčnom ramene došlo ku štatisticky významnému (p < 0,05) zvýšeniu zastúpenia zdravých plazmatických buniek CD138⁺38⁺ (p = 0,047) a B pamäťových buniek CD27⁺ (p = 0,025). To je v súlade so závermi rozsiahlej európskej štúdie prevedenej u starších pacientov s MM, v ktorej autori pozorovali signifikantné zvýšenie B pamäťových buniek u pacientov s dlhodobým prežívaním [40]. Rozsah veku pacientov v našej štúdii bol 53–79 rokov s mediánom 61 rokov, čo bolo porovnateľné s touto európskou štúdiou. Avšak naša štúdia bola intervenčná nefarmakologická štúdia, kde sa tieto zlepšené hodnoty B pamäťových buniek dosiahli psychologickou intervenciou na rozdiel od imuno-chemoterapie v spomínanej európskej štúdii. To otvára možnosti komplementovania imuno-chemoterapie s nefarmakologickými intervenciami za účelom zlepšenia prežívania bez progresie ako i celkového prežívania.

Ďalším významným výsledkom našej štúdie bolo zvýšenie plazmacytoidných dendritických buniek CD123⁺ (p = 0,03) u pacientov, ktorí dokončili intervenciu. Podobné výsledky publikovali autori brnenskej štúdie. Dokázali, že zdraví jedinci majú zvýšené hodnoty plazmacytoidných dendritických buniek oproti pacientom s MGUS a MM [41].

Podľa našich vedomostí Návrat ku zdraviu 2020 je prvá štúdia nielen na Slovensku, ale i celosvetovo, ktorá prináša dôkazy o možnom priaznivom aktívnom ovplyvnení funkcií autonómneho nervového systému a imunitného systému pacientov s MM, ak sa intervencia zameria na kauzálnej riešenie ich distresu. Už spomínaná rozsiahla národná austrálska súčasná štúdia na 244 000 pacientoch s onkologickými ochoreniami preukázala, že MM najviac zhoršuje kvalitu života spomedzi pacientov s inými nádorovými ochoreniami [24]. Intervencia, ktorá akýmkoľvek spôsobom môže zlepšiť vysoký distres pacienta s MM, priaznivo ovplyvňuje kvalitu života a psychosomatické parametre.

V našej štúdii sme merali psychické zdravie medzinárodne uznávaným dotazníkom PROMIS. U všetkých účastníkov, ktorí ukončili intervenciu, sa zistilo významné zlepšenie parametrov depresie, hnevu a úzkosti. Pôvodné hladiny, ktoré vykazovali nepriaznivé podpriemerné hodnoty v úvode štúdie sa signifikantne zlepšili nad priemer populácie. PROMIS bol použitý vo veľkej deskriptívnej štúdii na hodnotenie kvality života 288 pacientov s MM. Ich T-skóre pre depresiu a úzkosť boli horšie ako v priemernej populácii [42]. Podobne sme to pozorovali u našich účastníkov štúdie pred intervenciou.

V štúdii sme ďalej merali rovnováhu autonómneho nervového systému pomocou HRV. Je známe, že odpustenie priaznivo ovplyvňuje parametre autonómneho nervového systému. V štúdii so 108 študentami sa zlepšili parametre krvného tlaku, srdcového rytmu, frontálneho elektromyografu a vodivosti kože [43]. Podobná štúdia s 29 mužmi a 50 ženami zlepšila parametre HRV [44].

Porovnaním parametrov autonómneho nervového systému meraných pomocou HRV pred a po intervencii sme zistili výrazné zlepšenie u niektorých účastníkov v intervenčnom ramene, avšak nie v celom súbore. To je možné vysvetliť pozorovaním u jedného účastníka, u ktorého sa po úspešnej intervencii zlepšili PNS index a RMSSD), avšak nie ukazovatele aktivácie sympatikového nervového systému (SNS index a stresový index). Tento pacient aj po ukončení intervencie prežíval chronický stres z manželského vzťahu, ktorý vyžadoval manželské poradenstvo. Predpokladáme, že ostatné HRV parametre by sa neskoršie tiež normalizovali. Z predchádzajúcich výskumov vo forgiveness therapy je známe, že čím väčšie je emočné trápenie u klienta trpiaceho neodpustením, tým je potrebné viac času na zlepšenie parametrov jeho psychického zdravia. Obetiam incestu trvalo v priemere 14 mesiacov, kým sa ich úzkosti a hladina depresií dostali na normálnu úroveň [45]. Naše výsledky ukazujú, že forgiveness therapy je účinná v znižovaní distresu pacienta s MM aj na úrovni autonómneho nervového systému, čo dokladajú namerané hodnoty HRV. Na ďalšie dôkazy je však potrebné vykonať pravidelné kontrolné merania počas dlhšieho obdobia (follow-up), najlepšie > 14 mesiacov.

Najnovšie odporúčania na zlepšenie životného štýlu pacienta s MM podporujú aktivity, ktoré prinášajú úľavu v telesnom a mentálnom distrese pacienta [32]. Táto štúdia prináša dôkazy, že forgiveness therapy by mala byť inkorporovaná do týchto nových odporúčaní.

Interferencia s farmakologickou liečbou bola vylúčená u 8 účastníkov štúdie, nakoľko títo boli v klinickej observácii bez akejkoľvek imuno-chemoterapie.

Vplyv interpersonálnych rozdielov terapeutov na výsledky štúdie bol minimalizovaný novým konceptom Enrightovho terapeutického protokolu Učíme sa odpúšťať (v originále Learning to Forgive: An On-Line Course). Pozostáva z 15 kapitol s inštrukciami na samoštúdium každej kapitoly počas jedného týždňa. Tento spôsob na jednej strane umožnil pokračovať v štúdii aj počas vrcholu pandémii COVID-19 v roku 2021 a na druhej strane povzbudzoval účastníkov, aby si sami vykonávali intervenciu za asistencie terapeutov počas 15 týždňov. V predchádzajúcom výskume forgiveness therapy bol použitý Enrightov 4-týždňový protokol v paliatívnej medicíne [46] a 10-týždňový v kardiológii [29]. V našej štúdii bol u každého účastníka použitý iba jeden odpúšťací cyklus. Klienti však boli povzbudení podľa odporučenia v 15. kapitole manuálu, aby si osvojili nový životný štýl tzv. forgiving life (odpúšťajúci životný štýl) na zachovanie zlepšených kvalít svojho duševného zdravia a psycho-neuro-imunitných parametrov [47].

Forgiveness therapy môže byť klasifikovaná ako cielená psycho-onkologická intervencia pre onkologických pacientov s potlačeným hnevom, spôsobeným aktom nespravodlivosti. V jednej štúdii sa vyskytoval hnev ako prejav distresu u 15 % pacientov s MM [26]. 52 % všetkých pacientov, ktorí sa zúčastnili celonárodnej konferencie Slovenskej myelómovej spoločnosti v 2022 potvrdili, že zažili v minulosti vážnu nespravodlivosť. Títo pacienti by mohli profitovať z integratívnej kombinácie imuno-chemoterapie a forgiveness therapy [31]. Je možné, že distres z neodpustenia a potlačeného hnevu prispel i ku primárnemu poškodeniu imunitného dozoru, ktoré potom zvýhodnilo prežívanie náhodne vzniknutej patologickej MM bunky v post germinatívnom centre lymfatickej uzliny.

Limitácie výskumu

Napriek významu údajov získaných v našej štúdii je potrebné uviesť tri podstatné limitácie.

Prvou je malý súbor pacientov a tak je štúdia klasifikovaná ako pilotná štúdia. Sťažený náboru do štúdie bol spôsobený úmrtím doc. Hrianku, predsedu Klubu pacientov Slovenskej myelómovej spoločnosti, ktorý budoval projekty Návrat ku zdraviu od roku 2013 v spoločnosti a tiež zhoršená komunikácia s pacientami počas vrcholu pandémie.

Ďalšia limitácia vznikla potrebou dôsledne dodržiavať protipandemické opatrenia počas pandémie. A tretím faktorom bolo krátke trvanie štúdie. Pôvodne boli plánované kontrolné merania aj po 6 mesiacoch, ktoré neboli realizované, kvôli oneskoreniu začatiu štúdie a technickým príčinám.

 

Záver

Táto pilotná štúdia prináša nové poznatky v oblasti neurobio­lógie mnohopočetného myelómu, ktorá sa zaoberá vzťahmi myelómových buniek a autonómnym nervovým systémom pacienta. Takisto prináša nové poznatky v odbore psycho-neuro-imunológie mnohopočetného myelómu a MGUS.

Na jednej strane poodhaľuje ďalší možný etiologický faktor, konkrétne chronický stres spôsobený dlhodobým potlačeným hnevom a neodpustením. Tento mohol spôsobiť oslabenie imunitného dozoru pri myelomatogenéze a potom ďalej generovať patologické adrenergné signály, ktoré ďalej podporovali rast myelómu.

Na druhej strane poukazuje na mož­né cielené riešenie tohto chronického stresu použitím psychologickej intervencie forgiveness therapy (terapie odpúšťaním).

Myelómové bunky, teda patologické plazmatické bunky, majú zachovanú schopnosť komunikovať s ostatnými bunkami imunitného systému a sú stimulované adrenergnými podnety v hemopoetických nikách. V prípade, že je u pacienta možné nájsť riešenie problémov spôsobených chronickým stresom, je pozorovaná obnova funkcií autonómneho nervového systému a imunitného profilu. Tak je možné znovu obnoviť homeostázu v organizme. Ak myelóm je v pokročilom štádiu, v prvom rade je potrebná urgentná chemo-imunoterapia na prevenciu ďalšieho poškodenia pacientových orgánov myelómom ako sú obličky, kosti, krvotvorné tkanivo a imunitný systém a popritom aplikovať účinné metódy na obnovenie pacientovho psycho-neuro-imunitného systému. Takýto integratívny prístup v liečbe mnohopočetného myelómu môže zvýšiť celkovú účinnosť imuno-chemoterapie, zlepšiť kvalitu života pacienta a v konečnom dôsledku i jeho celkové prežívanie.

A v neposlednom rade tieto výsledky nastoľujú potrebu nových randomizovaných klinických štúdií s použitím psycho-onkologických intervencií na zlepšenie účinnosti konvečnej liečby mnohopočetného myelómu.

 

Poďakovanie

RNDr. Margite Klobušickej, CSc., prezidentke Nadácia Výskum rakoviny za podporu pri zabezpečení merania HRV počas pandémie COVID-19;

Ing. Jánovi Strnádelovi, PhD., BioMed Martin a Jesseniova lekárska fakulta v Martine, za zamrazenie a uskladnenie vzoriek počas prvého vrcholu svetovej pandémie COVID--19; Mgr. Andrei Tvarožnej a RNDr. Luciánovi Zastkovi, PhD., pracovníkom detašovaného pracoviska ÚEO BMC SAV, v.v.i. v Ružomberku, za transport vzoriek počas pandémie COVID-19;

MUDr. Žofii Rádikovej, PhD. a MUDr. Miroslavovi Vlčekovi, PhD., za cenné pripomienky a pomoc pri získaní súhlasu Etickej komisie Bratislavského samosprávneho kraja;

MUDr. Petrovi Cseplö, MUDr. Jurajovi Chudejovi, PhD., MUDr. Milke Flochovej, PhD., MUDr. Ľubici Harvanovej, PhD., MUDr. Honzovi Hudečkovi, CSc., MUDr. Jánovi Kubalovi, MUDr. Ivete Oravcovej, PhD., MUDr. Ivete Simančíkovej, PhD., MUDr. Mirkovi Šimekovi, PhD., MUDr. Zdenke Štefánikovej a MUDr. Jozefovi Vargovi, hemato-onkológom, za sprostredkovanie a súhlas ich pacientov s účasťou v štúdii;

RNDr. Milanovi Zvaríkovi, PhD., za pomoc so štatistickým vyhodnocovaním dát;

prof. MUDr. Adriene Sakalovej, DrSc., zakladateľke liečby myelómu na Slovensku za odborné vedenie (in memoriam);

doc. Ing. Miroslavovi Hriankovi, CSc., bývalému predsedovi klubu pacientov Slovenskej myelómovej spoločnosti za predchádzajúcu intenzívnu prípravu štúdie (in memoriam);

Ing. Arch. Márii Kotoučkovej za podnetné nápady a preklady potrebných dokumentov z anglického jazyka;

prof. MUDr. Daliborovi Ondrušovi, DrSc., za cenné pripomienkovanie rukopisu;

všetkým účastníkom tejto štúdie a ich rodinám.

 

Grantová podpora

Práca bola podporená grantom VEGA 1/0090/22.