Výsledky studie ukazatelů slizniční imunity u pacientů s karcinomem ústní dutiny a orofaryngu během radioterapie nebo chemoradioterapie a imunoterapie α/β-defenziny

Download PDF English version

Authors: H. A. Hirna ^1,2; D. V. Maltsev ³; M. M. Rozhko ²; I. D. Kostyshyn ¹
Authors‘ workplace: Department of Oncology, Educational and Scientifi c Institute of Postgraduate Education, Ivano-Frankivsk National Medical University, Ministry of Health of Ukraine, Ivano-Frankivsk, Ukraine ¹; Department of Dentistry, Educational and Scientifi c Institute of Postgraduate Education, Ivano-Frankivsk National Medical University, Ministry of Health of Ukraine, Ivano-Frankivsk, Ukraine ²; Laboratory of Immunology and Molecular Biology, Institute of Experimental and Clinical Medicine, O. O. Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine ³
Published in: Klin Onkol 2023; 36(2): 112-123
Category: Original Articles
doi: https://doi.org/10.48095/ccko2023112

Overview

Východiska: Cílem této studie bylo sledovat koncentrace interferonu (INF) -a, INF- g, interleukinu (IL) -6 a sekrečního imunoglobulinu A (sIgA) ve slinách během různých režimů protinádorové terapie a imunoterapie (IT) pomocí a/b-defenzinů u pacientů s karcinomem ústní dutiny a orofaryngu s cílem najít způsob jak zvýšit účinnost a zlepšit snášenlivost protinádorové terapie na základě stanovení biomarkerů pro hodnocení protinádorového účinku a pro predikci komplikací. Materiál a metody: Zkoumali jsme změny ukazatelů imunity u 105 pacientů, kterým byl poprvé diagnostikován skvamocelulární karcinom ústní dutiny nebo orofaryngu. V 1. fázi speciální léčby pacienti postoupili radioterapii (RT) nebo chemoradioterapii a IT pomocí a/b-defenzinů v různých dávkách (40 a 60 mg). Výsledky: Zjištěný pokles koncentrace INF-a po léčbě cytostatiky a následné využití IT pomocí preparátu s a/b-defenziny v různých dávkách nemá na tvorbu INF-a protektivní účinek. Co se týká INF- g, ve slinách pacientů ze skupiny, která spolu s radioterapií dostávala dvojnásobnou dávku IT, byl zaznamenán více než dvojnásobný pokles koncentrace INF- g, což může indikovat adjuvantní efekt a/b-defenzinů při RT, zvýšení jejího protinádorového působení a tedy zajištění regrese nádoru. V případě zvýšené dávky a/b-defenzinů během RT byl ve vztahu k IL-6 pozorován imunomodulační efekt. Ve skupině pacientů, kteří podstoupili RT a dostávali vyšší dávky IT, byl pozorován tzv. nůžkový efekt, tj. současný pokles koncentrace INF- g a zvýšení koncentrace sIgA ve slinách, což svědčí o významném adjuvantním a imunomodulačním účinku, pokud vezmeme v úvahu snížené riziko mukozitidy a lepší regresi tumoru. Závěr: IT s vysokými dávkami a/b-defenzinů na podkladě terapie cytostatiky u pacientů s karcinomem ústní dutiny a orofaryngu potenciálně vede k adjuvantnímu a imunomodulačnímu účinku při poklesu koncentrace INF- g a k současnému zvýšení koncentrace sIgA ve slinách, tj. k rekonstrukci imunitní odpovědi z profilu Th1 na profil Th2, který je spojený s regresí tumoru. Při rozvoji mukozitidy vyvolané radioterapií byla u těchto pacientů zaznamenána snížená koncentrace sIgA ve slinách s tendencí k progresivnímu snížení tohoto ukazatele se zvyšující se závažností mukozitidy. Získaná data nám umožnila posoudit INF- g a sIgA jako biomarkery účinnosti tradiční protinádorové terapie během podávání a/b-defenzinů a sIgA jako biomarkery rizika rozvoje mukozitidy vyvolané radioterapií u pacientů s karcinomem ústní dutiny a orofaryngu, což je třeba ověřit v dalších klinických studiích s lepším designem.

Klíčová slova:

ústní dutina – orofarynx – karcinom – imunoterapie – regrese – interferon-α – interferon-  – sekreční immunoglobulin A

Sources

1. Kotani Y, Shinkai S, Okamatsu H et al. Oral intake of Lactobacillus pentosus strain b240 accelerates salivary immunoglobulin A secretion in the elderly: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Immun Ageing 2010; 7: 11. doi: 10.1186/1742-4933-7-11.

2. Diesch T, Filippi C, Fritschi N et al. Cytokines in saliva as biomarkers of oral and systemic oncological or infectious diseases: a systematic review. Cytokine 2021; 143: 155506. doi: 10.1016/j.cyto.2021.155506.

3. Dunn GP, Koebel CM, Schreiber RD. Interferons, immunity and cancer immunoediting. Nat Rev Immunol 2006; 6 (11): 836–848. doi: 10.1038/nri1961.

4. Lugade AA, Moran JP, Gerber SA et al. Local radiation therapy of B16 melanoma tumors increases the generation of tumor antigen-specific effector cells that traffic to the tumor. J Immunol 2005; 174 (12): 7516–7523. doi: 10.4049/jimmunol.174.12.7516.

5. Miron N, Miron MM, Milea VG et al. Proinflammatory cytokines: an insight into pancreatic oncogenesis. Roum Arch Microbiol Immunol 2010; 69 (4): 183–189.

6. Lynge Pedersen AM, Belstrоm D. The role of natural salivary defences in maintaining a healthy oral microbiota. J Dent 2019; 80 (1): S3–S12. doi: 10.1016/j.jdent.2018.08.010.

7. Sun H, Chen Y, Zou X et al. Salivary secretory immunoglobulin (SIgA) and lysozyme in malignant tumor patients. Biomed Res Int 2016; 2016: 8701423. doi: 10.1155/2016/8701423.

8. Mizukawa N, Sugiyama K, Fukunaga J et al. Defensin-1, a peptide detected in the saliva of oral squamous cell carcinoma patients. Anticancer Res 1998; 18 (6B): 4645–4649.

9. Musella M, Galassi C, Manduca N et al. The yin and yang of type I IFNs in cancer promotion and immune activation. Biology (Basel) 2021; 10 (9): 856. doi: 10.3390/biology10090856.

10. Lehrer RI, Ganz T, Selsted ME. Defensins: endogenous antibiotic peptides of animal cells. Cell 1991; 64 (2): 229–230. doi: 10.1016/0092-8674 (91) 90632-9.

11. Method of chemotherapeutic potentiation during radiation therapy of patients with oral cancer: Patent 142686 Ukraine № u201911428; stated 25. 11. 2019; published 25. 06. 2020, Biul. № 12. 3 p.

12. Hirna HA, Maltsev DV, Natrus LV et al. Study of the immunomodulating inﬂuence of preparation alpha/beta-defensins on chemo/radiotherapy of patients with oral and oropharyngeal cancer. Fiziol Zh 2021; 67 (4): 86–96. doi: 10.15407/fz67.04.086.

13. Arnold KM, Flynn NJ, Raben A et al. The impact of radiation on the tumor microenvironment: effect of dose and fractionation schedules. Cancer Growth Metastasis 2018; 11: 1179064418761639. doi: 10.1177/1179064418761 639.

14. Burnette BC, Liang H, Lee Y et al. The efficacy of radiotherapy relies upon induction of type I interferon-dependent innate and adaptive immunity. Cancer Res 2011; 71 (7): 2488–2496. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10- 2820.

15. Deng L, Liang H, Xu M et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing promotes radiation-induced type I interferon-dependent antitumor immunity in immunogenic tumors. Immunity 2014; 41 (5): 843–852. doi: 10.1016/j.immuni.2014.10.019.

16. Hirna H, Kostyshyn I, Rozhko M et al. Analysis of immune changes and their role in the development of oral and oropharyngeal cancer. Georgian Med News 2021; 310: 29–35.

17. Agarwal A, Agrawal U, Verma S et al. Serum Th1 and Th2 cytokine balance in patients of superficial transitional cell carcinoma of bladder pre- and post-intravesical combination immunotherapy. Immunopharmacol Immunotoxicol 2010; 32 (2): 348–356. doi: 10.3109/08923970903300151.

18. Sologuren I, Rodríguez-Gallego C, Lara PC. Immune effects of high dose radiation treatment: implications of ionizing radiation on the development of bystander and abscopal effects. Transl Cancer Res 2014; 3 (1): 18–31. doi: 10.3978/j.issn.2218-676X.2014.02.05.

19. Ma JL, Jin L, Li YD et al. The intensity of radiotherapy-elicited immune response is associated with esophageal cancer clearance. J Immunol Res 2014; 2014: 794249. doi: 10.1155/2014/794249.

20. Germano G, Allavena P, Mantovani A. Cytokines as a key component of cancer-related inflammation. Cytokine 2008; 43 (3): 374–379. doi: 10.1016/j.cyto.2008. 07.014.

21. Cheng YS, Rees T, Wright J. A review of research on salivary biomarkers for oral cancer detection. Clin Transl Med 2014; 3 (1): 3. doi: 10.1186/2001-1326-3-3.

22. Korostoff A, Reder L, Masood R et al. The role of salivary cytokine biomarkers in tongue cancer invasion and mortality. Oral Oncol 2011; 47 (4): 282–287. doi: 10.1016/j.oraloncology.2011.02.006.

23. Jimi E, Furuta H, Matsuo K et al. The cellular and molecular mechanisms of bone invasion by oral squamous cell carcinoma. Oral Dis 2011; 17 (5): 462–468. doi: 10.1111/j.1601-0825.2010.01781.x.

24. Mundy-Bosse BL, Young GS, Bauer T et al. Distinct myeloid suppressor cell subsets correlate with plasma IL-6 and IL-10 and reduced interferon-alpha signaling in CD4+ T cells from patients with GI malignancy. Cancer Immunol Immunother 2011; 60 (9): 1269–1279. doi: 10.1007/s00262-011-1029-z.

25. Richards TM, Hurley T, Grove L et al. The effect of parotid gland-sparing intensity-modulated radiotherapy on salivary composition, flow rate and xerostomia measures. Oral Dis 2017; 23 (7): 990–1000. doi: 10.1111/odi.12686.

26. Jasim HH. Effects of X-radiation on the salivary composition. Eur J Pharm Med Res 2017; 4: 110–114.

27. Ajila V, Shetty V, Babu S et al. Immunoglobulin A in oral potentially malignant disorders and oral squamous cell carcinoma. J Med Sci 2017; 37 (5): 195–200. doi: 10.4103/jmedsci.jmedsci_29_17.

28. Zhang S, Zhang X, Yin K et al. Variation and significance of secretory immunoglobulin A, interleukin 6 and dendritic cells in oral cancer. Oncol Lett 2017; 13 (4): 2297–2303. doi: 10.3892/ol.2017.5703.

29. Shpitzer T, Bahar G, Feinmesser R et al. A comprehensive salivary analysis for oral cancer diagnosis. J Cancer Res Clin Oncol 2007; 133 (9): 613–617. doi: 10.1007/s00432-007-0207-z.

30. Brandtzaeg P. Role of secretory antibodies in the defence against infections. Int J Med Microbiol 2003; 293 (1): 3–15. doi: 10.1078/1438-4221-00241.

31. De Souza RM, Lehn CN, Porto Denardin OV. Serum and salivary immunoglobulin A levels in patients with cancer of the mouth and oropharynx. Rev Assoc Med Bras (1992) 2003; 49 (1): 40–44.

32. Phillips AC, Carroll D, Drayson MT et al. Salivary immunoglobulin A secretion rate is negatively associated with cancer mortality: the west of Scotland twenty-07 study. PLoS One 2015; 10 (12): e0145083. doi: 10.1371/journal.pone.0145083.

33. Pels EJ. Oral mucositis and saliva IgA, IgG and IgM concentration during anti-tumor treatment in children suffering from acute lymphoblastic leukemia. Adv Clin Exp Med 2017; 26 (9): 1351–1358. doi: 10.17219/acem/64940.

34. Proc P, Szczepańska J, Zubowska M et al. Salivary immunoglobulin A level during steroids and chemotherapy treatment administered in remission induction phase among pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. Medicine (Baltimore) 2020; 99 (42): e22802. doi: 10.1097/MD.0000000000022 802.

35. Karolewska E, Konopka T, Pupek M et al. Antibacterial potential of saliva in children with leukaemia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2008; 105 (6): 739–744. doi: 10.1016/j.tripleo.2007.10.010.

36. Hirna HA. Analysis of the results of radiotherapy and chemoradiotherapy on the background of immunotherapy of patients with cancer of the oral cavity and oropharynx. Klin Onkol 2022; 35 (3): 222–231. doi: 10.48095/ccko2022222.

37. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Christian Wittekind C (eds). International Union Against Cancer (UICC): TNM Classification of Malignant Tumours. 8th ed. Oxford: Wiley-Blackwell (2017).