Polymorfismy rs4673 a rs28714259 v predikci antracyklinem zprostředkované kardiotoxicity u pacientek s karcinomem prsu

Download PDF English version

Authors: D. Y. Gvaldin; N. N. Timoshkina; L. Y. Vladimirova; Y. V. Svetitskaya; L. S. Vaschenko
Authors‘ workplace: National Medical Research Center for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation
Published in: Klin Onkol 2021; 34(6): 463-466
Category:
doi: https://doi.org/10.48095/ccko2021463

Overview

Východiska: Na pozadí významného pokroku v protinádorové terapii, která umožňuje zlepšit kvalitu a délku života pacientů s rakovinou, si antracyklinová antibiotika zachovávají svůj význam, a to jak pro vědecký výzkum, tak pro klinickou praxi. Terapeutická účinnost antracyklinů je však spojena s rozvojem různých komplikací, z nichž nejčastější je kardiotoxicita. Naše studie byla věnována hledání možných asociací mezi polymorfizmy rs4673 a rs28714259 s jedním nukleotidem (single nucleotide polymorphisms – SNPs) a rizikem kardiotoxicity u pacientek s karcinomem prsu, které podstoupily chemoterapii obsahující antracykliny. Materiál a metody: Studie zahrnovala 256 pacientek s diagnózou karcinomu prsu bez diagnostikovaných kardiovaskulárních změn, které byly v letech 2019–2020 léčeny v Národním onkologickém výzkumném centru v Rostově na Donu. Pro genotypizaci SNP byla DNA extrahována z krve a byla provedena analýza tání s vysokým rozlišením. Přítomnost SNP byla potvrzena Sangerovým sekvenováním. Výsledky: Přítomnost T-alely rs4673 zvýšila riziko kardiotoxicity u pacientek s karcinomem prsu 6,49x (95% CI 1,48–28,53; p = 0,002), a přítomnost A-alely rs28714259 zvýšila riziko 3,27x (95% CI 1,23–8,75; p = 0,026). U testů založených na genotypizaci rs4673 a rs28714259 SNP byla plocha pod křivkou ROC (receiver operating characteristic) rovna 71,9 %, resp. 76,3 %. Ukázalo se, že model SNP-SNP se dvěma lokusy byl statisticky významný: tréninková vyvážená přesnost byla 0,77, podobně testovací vyvážená přesnost a konzistence křížové validace byla 10/10. Závěr: Naše studie potvrdila prediktivní hodnotu genetických testů na základě stanovení SNPs rs4673 a rs28714259. Genotypizace obou SNPs významně zlepší přesnost předpovědi vývoje kardiotoxicity na pozadí léčby obsahující antracykliny a včas identifikuje rizikovou skupinu pacientek s karcinomem prsu, u kterých je nutné upravit terapeutickou strategii.

Klíčová slova:

karcinom prsu – antracyklinem zprostředkovanou kardiotoxicita – rs4673 – rs28714259 – interakce SNP-SNP

Sources

1. Bhatia S. Genetics of anthracycline cardiomyopathy in cancer survivors: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol 2020; 2 (4): 539–552. doi: 10.1016/j.jaccao.2020.09.006.

2. Cai F, Luis MAF, Lin X et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity in the chemotherapy treatment of breast cancer: preventive strategies and treatment. Mol Clin Oncol 2019; 11 (1): 15–23. doi: 10.3892/mco.2019.1854.

3. Horacek JM, Jakl M, Horackova J et al. Assessment of anthracycline-induced cardiotoxicity with electrocardiography. Exp Oncol 2009; 31 (2): 115–117.

4. Manrique CR, Park M, Tiwari N et al. Diagnostic strategies for early recognition of cancer therapeutics-related cardiac dysfunction. Clin Med Insights Cardiol 2017; 11: 1179546817697983. doi: 10.1177/1179546817697983.

5. Kit OI, Gvaldin DY, Omelchuk EP et al. Сurrent views on predictors and biomarkers of early diagnosis of anthracycline-mediated cardiotoxicity in patients with breast cancer (review of literature). Klin Lab Diagn 2020; 65 (3): 141–148. doi: 10.18821/0869-2084-2020-65-3-141-148.

6. Gvaldin DY, Timoshkina NN, Omelchuk EP et al. Association of rs28714259 polymorphism with a risk of early-onset chronic anthracycline-mediated cardiotoxicity in patients with breast cancer. J Clin Oncol 2020; 38 (suppl 15). doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.e13504.

7. González JR, Armengol L, Solé X et al. SNPassoc: an R package to perform whole genome association studies. Bioinformatics 2007; 23 (5): 644–645. doi: 10.1093/bioinformatics/btm025.

8. Robin X, Turck N, Hainard A et al. pROC: an open-source package for R and S+ to analyze and compare ROC curves. BMC Bioinformatics 2011; 12: 77. doi: 10.1186/1471-2105-12-77.

9. Chen GB, Xu Y, Xu HM et al. Practical and theoretical considerations in study design for detecting gene-gene interactions using MDR and GMDR approaches. PLoS One 2011; 6 (2): e16981. doi: 10.1371/journal.pone.0016981.

10. Songbo M, Lang H, Xinyong C et al. Oxidative stress injury in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Toxicol Lett 2019; 307: 41–48. doi: 10.1016/j.toxlet.2019.02.013.

11. Mazaheri M, Karimian M, Behjati M et al. Association analysis of rs1049255 and rs4673 transitions in p22phox gene with coronary artery disease: a case-control study and a computational analysis. Ir J Med Sci 2017; 186 (4): 921–928. doi: 10.1007/s11845-017-1601-4.

12. Wojnowski L, Kulle B, Schirmer M et al. NAD (P) H oxidase and multidrug resistance protein genetic polymorphisms are associated with doxorubicin-induced cardiotoxicity. Circulation 2005; 112 (24): 3754–3762. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.576850.

13. Cascales A, Pastor-Quirante F, Sánchez-Vega B et al. Association of anthracycline-related cardiac histological lesions with NADPH oxidase functional polymorphisms. Oncologist 2013; 18 (4): 446–453. doi: 10.1634/theoncologist.2012-0239.

14. Schneider BP, Shen F, Gardner L et al. Genome-wide association study for anthracycline-induced congestive heart failure. Clin Cancer Res 2017; 23 (1): 43–51. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0908.

15. Rog-Zielinska EA, Thomson A, Kenyon CJ et al. Glucocorticoid receptor is required for foetal heart maturation. Hum Mol Genet 2013; 22 (16): 3269–3282. doi: 10.1093/hmg/ddt182.