FDG-PET/ CT v diagnostice a hodnocení léčebné odpovědi Castlemanovy choroby – retrospektivní studie 29 případů z jednoho centra

Overview

Východiska: Castlemanova choroba (Castleman disease – CD) je vzácné lymfoproliferativní onemocnění zahrnující unicentrickou a multicentrickou formu, které se dále dělí do čtyř histomorfologických variant (hyalinně-vaskulární, plazmocelulární, smíšené a plazmablastické). Multicentrická CD je typicky agresivní relabující onemocnění s generalizovanou lymfadenopatií a systémovými příznaky. PET/CT po podání ¹⁸F-fluorodeoxyglukózy (FDG-PET/CT) je zobrazovací metoda, která je běžně využívána u maligních lymfomů k určení rozsahu postižení a monitorování léčebné odpovědi. Informace o jejím přínosu u Castlemanovy choroby se však v literatuře vyskytují jen okrajově. Soubor pacientů a metody: Do retrospektivní studie bylo zařazeno 29 pacientů (18 mužů a 11 žen) dia­gnostikovaných v letech 1998–2016. Všichni byli vyšetřeni na FDG-PET/CT pro zjištění rozsahu onemocnění a/nebo v rámci monitorování léčebné odpovědi. Sledován byl maximální příčný rozměr léze a index vyjadřující poměr maximální standardizované hodnoty vychytávání sledované léze a jater. Informace o vyšetřeních, pacientech a rozsahu jejich onemocnění byly uloženy do registru a poté statisticky vyhodnoceny. Výsledky: Unicentrická forma byla zjištěna u 17 pacientů, 12 pacientů mělo multicentrickou formu onemocnění. Medián věku v době dia­gnózy byl srovnatelný u unicentrické (51 let) a multicentrické (58 let) formy (p = 0,352). Převážná část pacientů s multicentrickou CD (83 %) byli muži. U žen převažovala unicentrická forma onemocnění (82 vs. 18 %), u mužů byly obě formy téměř stejně zastoupené (44 vs. 56 %; p = 0,064). Většina pacientů (88 %) s unicentrickou CD měla hyalinně-vaskulární histomorfologický typ onemocnění, naproti tomu u pacientů s multicentrickou CD převažoval plazmocelulární typ (42 %). Nejčastěji postiženými oblastmi byly retroperitoneum (52 %) a hrudník (43 %). Postižení tříselných uzlin se objevilo pouze u pacientů s multicentrickou CD. U opakovaně vyšetřovaných pacientů prokázalo FDG-PET/CT během účinné léčby postupné zmenšování velikosti zvolené patologické uzliny a postupný pokles její metabolické aktivity. Závěr: FDG-PET/CT je vhodná metoda pro detekci a monitorování průběhu CD, zejména u pacientů s multicentrickou formou onemocnění.

Klíčová slova:

Castlemanova choroba – FDG-PET/CT – index SUVmax lesion / SUVmax hepar

Úvod

Castlemanova choroba (Castleman disease – CD) je vzácné neklonální lymfoproliferativní onemocnění s dosud ne zcela jasnou etiopatogenezí [1]. Stěžejní roli v patofyziologii Castlemanovy choroby hraje pravděpodobně dysregulace cytokinové sítě. Významnou úlohu má zejména interleukin-6, který stimuluje proliferaci a vyzrávání B-lymfocytů a podporuje novotvorbu cév [2,3]. Toto onemocnění je jednou z možných příčin nenádorové lymfadenopatie. Poprvé bylo popsáno v roce 1954 Castlemanem a Townovou jako hyperplazie lymfatických uzlin v předním mediastinu, která imitovala thymom [4]. V následujících letech se objevily ve světové literatuře další termíny označující toto onemocnění, např.: angiofollicular lymph node hyperplasia, giant lymph node hyperplasia, lymphoid hamartoma, angiomatous lymphoid hamartoma, benign lymphoma či follicular lymphoreticuloma [1,5].

Castlemanova choroba nepředstavuje homogenní nozologickou jednotku. Z hlediska klinického ji můžeme rozdělit na dva základní subtypy. Postižena může být pouze jedna oblast těla, pak se jedná o formu unicentrickou (uCD), nebo je postiženo oblastí více u formy multicentrické (mCD). Z hlediska histomorfologického existuje varianta hyalinně-vaskulární, méně častá je pak varianta plazmocelulární a plazmablastická. Tyto histologické typy se mohou navzájem různě kombinovat a vytvářet tak pleomorfní obraz onemocnění. Také klinický obraz onemocnění může být pestrý. U uCD vídáme nebolestivé, pomalé zvětšování postižené uzliny. Tato forma je vyléčitelná pouhou exstirpací postižených uzlin. Výraznější obtíže u této formy onemocnění mohou být podmíněny útlakem okolních struktur. U mCD, kde histomorfologicky se často jedná o plazmocelulární, plazmablastický či smíšený typ, mohou být kromě lymfadenopatie také celkové příznaky. Tento typ onemocnění vyžaduje již systémovou léčbu a na základě nejnovějších poznatků jej lze dále dělit do tří skupin, na mCD idiopatickou, mCD asociovanou s lidským herpetickým virem 8 a na mCD asociovanou s tzv. POEMS syndromem (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální gamapatie a kožní změny). V rámci idiopatické mCD lze dále rozlišit pacienty s tzv. TAFRO syndromem označujícím trombocytopenii, ascites, retikulinovou fibrózu, renální nedostatečnost a organomegalii [6].

CD je proto důležitou součástí diferenciální dia­gnostiky anemie, horeček nejasného původu a dalších, tzv. B symptomů (hubnutí, nočního pocení a patologické únavy). Do obrazu této choroby může patřit i vaskulitida, poškození funkce ledvin či změny skeletu. Při dia­gnostice je nutné vyloučit maligní lymfomy, vzácné plazmocytomy, reaktivní lymfadenopatii spojenou s infekcí, sarkoidózu či např. autoimunitní onemocnění [7,8].

Vzhledem k pestré klinické prezentaci je toto onemocnění často špatně dia­gnostikované či poddia­gnostikované. Nejsou tedy známy přesné údaje o jeho výskytu v populaci. Odhadovaný počet případů v USA sahá od 30 000 ke 100 000 postižených s vypočtenou roční incidencí 2,1 na 100 000 osob [5,9,10].

Cíl práce

Primárním cílem je představit výsledky retrospektivní studie z našeho centra hodnotící dia­gnostiku a sledování pacientů pomocí FDG-PET/CT vyšetření u 29 případů s CD. Sekundárním cílem je zvýšit všeobecné povědomí o této chorobě a také srovnat již publikovaná data s výsledky statistického hodnocení našeho souboru.

Metodika

Soubor pacientů

V letech 1998–2016 bylo na Interní hematologické a onkologické klinice FN Brno evidováno 29 pacientů s dia­gnózou CD. U 17 pacientů byla prokázána unicentrická forma onemocnění, 12 pacientů trpělo multicentrickou variantou nemoci. Všichni pacienti byli v rámci vstupního hodnocení rozsahu onemocnění a/nebo jeho sledování vyšetřeni na PET/CT po podání ¹⁸F-fluorodeoxyglukózy (FDG-PET/CT). Data získaná z anamnézy pacientů a ze vstupních vyšetření byla v časovém rozmezí od prosince 2014 do března 2016 doplněna do Registru vzácných dia­gnóz. Registr vznikl ve spolupráci s Institutem bio­statistiky a analýz Masarykovy univerzity a byl podpořen interním grantem FN Brno. Tato elektronická platforma byla vytvořena pro zadávání, zálohování a vyhodnocení dat pacientů Interní hematologické a onkologické kliniky FN Brno, u nichž byla dia­gnostikována onemocnění ze skupiny histiocytárních onemocnění, systémové mastocytózy, monoklonálních gamapatií s kožními projevy, vaskulopatií či CD. Následující text se zabývá výsledky, které vyplynuly ze zpracování dat pacientů s CD. Do registru byla uložena v anonymizované podobě základní data o pacientech (datum narození, pohlaví, iniciály, věk při zjištění dia­gnózy, datum zařazení do registru, zařazující lékař) a údaje o dia­gnostice (rozlišení na uni/multicentrickou chorobu, histomorfologický typ onemocnění).

Do části registru věnované zobrazovacím modalitám jsme doplnili informace o typu a pořadí vyšetření, jeho datu a indikaci (vstupní vyšetření při dia­gnóze, interim při léčbě, sledování po léčbě a restaging, pokud léčba nebyla).

Vyšetřovací metody

U všech pacientů bylo provedeno FDG-PET/CT. Hlavním důvodem, proč byli pacienti vyšetřeni na PET/CT, byla potřeba odlišit uCD a mCD. Všechna PET/CT vyšetření byla provedena na dvou hybridních kamerách – PET/CT TruePoint Biograph64 a PET/CT mCT Flow Biograph64 (obě Siemens, Německo). Pacientům byla aplikována dávka FDG 283–477 MBq (množství aplikované FDG bylo závislé nejen na aktuální hmotnosti pacienta, ale také na typu kamery). Standardní rozsah vyšetření byl od baze lební po horní třetinu stehen.

Do registru byly doplněny údaje o aplikované aktivitě (množství FDG v MBq) a aktuální glykémie před vyšetřením. Největší prostor byl věnován údajům o lokalizaci postižení. Kromě zařazení do základních oblastí postižení (centrální nervový systém, krk, hrudník, břicho, retroperitoneum, páteř, pánev, horní končetiny, dolní končetiny) byla lokalizace popsána podrobněji (např. v případě postižení hrudníku byla možná volba mezi postižením hrudního koše, mediastina mimo srdce a srdce). Byla definována postižená struktura (nejčastěji šlo o lymfatickou uzlinu) a bylo určeno stranové rozložení postižení (vpravo, vlevo, bilaterálně a v úrovni středové čáry). Pokud to bylo možné, byl také stanoven počet patologických ložisek. U deseti pacientů, kteří byli vyšetřeni opakovaně a měli dobře měřitelné patologické léze, byl u těchto ložisek sledován vývoj velikosti a změny metabolické aktivity v čase vyjádřené jako maximální standardizovaná hodnota vychytávání (maximum standardized uptake value – SUV_max). Tři pacienti s největším počtem vyšetření byli pak vyhodnoceni zvlášť a údaje o změně velikosti a metabolické aktivitě v patologických lézích byly zobrazeny pomocí grafů.

Statistické zpracování

Pro vyhodnocení údajů zadaných v registru byla využita standardní popisná statistika, přičemž spojité proměnné jsou popsány mediánem a rozsahem (minimum – maximum) a diskrétní proměnné pomocí absolutních a relativních počtů. Statistická významnost vztahu mezi jednotlivými skupinami pacientů byla testována pomocí Mann-Whitneyho testu pro spojité proměnné a Fishe­rova exaktního testu pro diskrétní proměnné. Oba testy byly uvažovány na 5% hladině významnosti. Při výpočtech byl využit software R, verze 4.0.2.

Výsledky

Dia­gnóza onemocnění byla u všech 29 pacientů stanovena na základě histopatologického vyšetření resekované tkáně v kombinaci s klinickým průběhem, laboratorními hodnotami a nálezy při vyšetření zobrazovacími metodami. Část pacientů byla vyšetřována pro nespecifické celkové příznaky. U několika pacientů byla dia­gnóza stanovena náhodně (např. při nálezu zvětšené uzliny v axile při mamografii nebo při zvýšené sedimentaci před operací varixů).

Z 29 sledovaných pacientů bylo 8 pacientů vyšetřeno dvakrát, 14 pacientů bylo vyšetřeno vícekrát. Nejvyšší počet byl 14 vyšetření u pacienta (do doby ukončení sběru dat do registru), jednalo se o pacienta s plazmocelulární variantou CD, který byl sledován a léčen od 7/2008 a je sledován dosud (obr. 1 – pacient č. 2, obr. 2a,b). Nejvíc vyšetření podstoupili pacienti s multicentrickou formou CD – v průměru 5,3 vyšetření na pacienta. Pacienti s unicentrickou formou byli průměrně vyšetřeni dvakrát. Nejkratší interval mezi kontrolami byl 1 měsíc (2 pacienti) a 2 měsíce (3 pacienti). Nejdelší interval mezi kontrolami byl 43 měsíců. Průměrný interval byl 8,7 měsíce.

Charakteristiky pacientů s CD z registru s ohledem na formu onemocnění jsou shrnuty v tab. 1. Medián věku je pro mCD 58 let a pro uCD 51 let; tento rozdíl není statisticky významný (p = 0,352). Převážná část pacientů (83 %) s mCD byli muži, 17 % ženy. U žen převažovala unicentrická forma onemocnění (82 vs. 18 %), u mužů byly obě formy téměř stejně zastoupené (44 vs. 56 %). Tento rozdíl je na hranici statistické významnosti (p = 0,064). Většina pacientů (88 %) s uCD měla hyalinně-vaskulární typ onemocnění, naproti tomu u pacientů s mCD převažoval plazmocelulární typ CD (42 %). Nejčastěji postiženými oblastmi (tab. 2) byly retroperitoneum (52 % pacientů) a hrudník (43 % pacientů). Postižení třísel se objevilo pouze u pacientů s mCD, tedy v kombinaci s dalšími oblastmi.

U pacientů s uCD nebyl významnější rozdíl v postižení pravé či levé strany a středové čáry. U 8 pacientů bylo postižení nad bránicí, u 5 pod bránicí. U pacientů s mCD byla postižena nejvíce středová čára (10 pacientů), časté bylo také bilaterální postižení (6 pacientů). Nejvíce bylo pacientů s postižením pod bránicí (11 pacientů), nad bránicí mělo postižení 7 pacientů, stejný počet pacientů měl postižení zároveň nad i pod bránicí. Převažovaly případy s postižením 2–4 oblastí ve srovnání s 5 a 6 oblastmi (tab. 3).

Kromě výše uvedených parametrů byli vybráni pacienti s největším počtem PET/CT vyšetření a byl u nich sledován vývoj velikosti a metabolické aktivity zvolené dobře hodnotitelné léze (patologické uzliny) v čase. Výsledky pacientů s alespoň 5 PET/CT vyšetřeními jsou zobrazeny na obr. 1. Největší počet vyšetření (14) měl pacient č. 2. Sledován byl maximální příčný rozměr léze (size) a index vyjadřující metabolickou aktivitu patologické uzliny. Index je číselná hodnota vyjadřující poměr SUV_max sledované léze (SUV_{max lesion}) a SUV_max jater (SUV_{max hepar}). Z uvedených grafů vyplývá, že v průběhu času došlo u všech sledovaných pacientů ke zmenšení ložiska a k poklesu jeho metabolické aktivity. Metabolická aktivita u všech pacientů roste s velikostí léze, tento trend je lineární a velmi podobný u všech uvažovaných pacientů (obr. 1c). Role indexu byla však pouze pomocná. Za pozitivní výsledek PET/CT vyšetření byl u ně­kte­rých pacientů považován i výskyt patologicky zvětšených uzlin, které neměly index > 1. Příkladem je pacient s plazmocelulární variantou CD, u něhož byla kromě zvětšených uzlin v mediastinu a retroperitoneu také prokázána splenomegalie. Sledovaná patologická uzlina v retroperitoneu měla 36 mm v maximální příčné ose, hodnota jejího indexu však již při vstupním vyšetření při stanovení dia­gnózy byla pouze 0,63. Naše zjištění nejsou v souladu např. s prací, v níž Lee et al na souboru 12 pacientů popisují zvýšení metabolické aktivity všech postižených uzlin, vč. těch, které měly velikost < 1 cm [15]. U pacientů, u kterých byla na začátku terapie vybrána patologicky zvětšená uzlina se zvýšenou metabolickou aktivitou (měla hodnotu indexu > 1), byl za regresi onemocnění považován pokles hodnoty indexu na < 1. Nejvyšší hodnota indexu v celém souboru byla 2,52; jednalo se o hodnotu pacienta s plazmocelulární variantou CD. Na PET/CT byl vyšetřen celkem 7×, nejnižší hodnota indexu po prodělané léčbě byla 1,26. Nemoc se bohužel nepodařilo dostat pod kontrolu a pacient zemřel. Nejnižší hodnota indexu v souboru byla 0,30; jednalo se o hodnotu indexu u pacienta s plazmocelulární variantou po skončené léčbě, který byl vyšetřen na PET/CT celkem 14× (obr. 1 – pacient č. 2, obr. 2a,b). Nejvyšší hodnota indexu u něj byla 1,56, a to při vstupním vyšetření při zjištěné dia­gnóze. Z výše uvedených informací vyplývá, že hodnocení léčebné odpovědi bylo u každého pacienta individuální.

Diskuze

Ve srovnání s údaji publikovanými v minulosti v odborných periodikách se data o věku a pohlaví pacientů, procentuálním zastoupení jednotlivých histopatologických typů CD či distribuci postižení od našich výsledků mnohdy liší. Hlavním důvodem je jistě relativně malý soubor pacientů (29 pacientů) a ne zcela kompletní data o lokalizaci onemocnění u pacientů, kteří se dostavili k FDG-PET/CT vyšetření až během sledování vývoje onemocnění po proběhlé terapii, což se týká zejména pacientů s uCD. Z recentních studií o Castlemanově chorobě největší soubor dat analyzuje práce německých autorů publikovaná v Blood Reviews v roce 2018 [11], kteří zpracovali data z 1 133 článků o CD. Autory zajímal věk pacientů, pohlaví, typ onemocnění, lokalizace, histologický typ onemocnění a radiologické nálezy. Další část práce byla zaměřena na analýzu laboratorních výsledků, virologický status, přidružené nemoci a samozřejmě na terapii onemocnění. Unicentrická forma CD byla dia­gnostikována u 719 pacientů (42 % mužů), multicentrická forma byla prokázána u 416 pacientů (63 % mužů). Naše výsledky jsou ve shodě s výsledky rozsáhlé retrospektivní analýzy, např. v tom, že převažují pacienti s uCD. Dále pak ve skupině s uCD převažují ženy, naopak formu mCD mají zejména muži. Pacienti s uCD jsou mladší než pacienti s mCD. V případě uCD výrazně převažuje hyalinně-vaskulární typ (následuje pak plazmocelulární a smíšený typ), u mCD převažuje plazmocelulární typ (dále pak hyalinně-vaskulární a smíšený). Ve shodě s velkým souborem je také častější postižení axil a pánve u mCD ve srovnání s uCD. V dalších údajích o lokalizaci postižení u uCD a mCD se lišíme. Např. v našem souboru bylo významně častěji postiženo retroperitoneum u pacientů s mCD, u velkého souboru pacientů s mCD dominovalo postižení axil. Kalcifikace v postižených uzlinách byly patrné u 3 pacientů s uCD a u 2 pacientů s mCD, ve velkém souboru byl jednoznačně vyšší počet uzlin s kalcifikacemi u uCD. Rozdíly v této oblasti analýzy jsou patrně způsobené výrazně menším počtem pacientů v našem souboru a absencí přesnějších informací o lokalizaci a vzhledu patologických lézí, zejména ve skupině pacientů s uCD v našem souboru.

Co se týká našich zkušeností se vzhledem postižených uzlin a s dalšími formami projevu onemocnění v zobrazovacích metodách, tyto jsou většinou v souladu s uváděnými daty. Typická uzlina se po intravenózní aplikaci kontrastní látky nápadně sytí (na FDG-PET/CT jsou pacienti vyšetřeni v portální fázi sycení kontrastní látkou) a může obsahovat kalcifikace [12]. V našem souboru se zdá, že postkontrastní sycení není vázáno na histomorfologický typ; nápadnější postkontrastní sycení je patrné jak u plazmocelulární varianty (obr. 2), tak u hyalinně-vaskulární varianty (obr. 3a,b). Někteří autoři [2] uvádějí výraznější postkontrastní sycení jako typický znak hyalinně-vaskulárního typu. Sycení kontrastní látkou bývá většinou homogenní, může být však i nehomogenní – nehomogenní sycení léze bývá většinou u lézí větších (obr. 4a,b) [13,14].

Z našeho souboru také vyplývá, že patologický vzhled uzliny v CT obrazu (její zvětšení, nápadné postkontrastní sycení) vždy nekoresponduje s metabolickou aktivitou v PET obrazu, ně­kte­ré patologicky zvětšené uzliny vykazují normální či jen mírně zvýšenou metabolickou aktivitu. Naopak ně­kte­ré nezvětšené uzliny vykazují zvýšené vychytávání FDG [15,16]. Dalšími projevy multicentrické formy onemocnění může být hepatosplenomegalie [17]. Výrazná hepatosplenomegalie byla prokázána u čtyř pacientů s multicentrickou formou onemocnění v našem souboru. U jedné pacientky a jednoho pacienta s multicentrickou formou onemocnění byla patrná početnější osteoplastická ložiska ve skeletu, která patrně patřila k projevům CD – jejich vzhled připomínal osteoplastická metastatická ložiska ně­kte­rých solidních nádorů (u pacientů nebyla prokázána jiná malignita). Osteolytické léze, které mohou být také projevem multicentrické formy onemocnění [2], jsme neprokázali. K dalším nespecifickým radiologickým projevům multicentrické formy onemocnění můžou patřit výpotky pleurální či perikardiální, ascites, různé formy postižení plic – např. difuzní centrilobulární opacity plicní jako projev intersticiální pneumonitidy, ground glass opacity a bronchiektázie [2,12,14].

Vzhledem k pestrosti projevů CD a různorodému vývoji onemocnění jsme nedokázali určit univerzální, jednoznačně platná kritéria hodnocení léčebné odpovědi. U pacientů, u nichž nevykazovaly patologické uzliny ani při vstupním vyšetření patologickou FDG aviditu, bylo měřítkem léčebné odpovědi zejména zmenšení velikosti sledovaných uzlin. V ně­kte­rých případech se neměnila velikost patologických uzlin, ale měnila se hodnota indexu – jeho pokles pak byl kritériem parciální remise. Někteří autoři hodnotící výsledky PET/CT vyšetření u pacientů s CD pracují s prostou hodnotou SUV_max patologického ložiska [15,17]. Z našeho pohledu má přesnější výpovědní hodnotu „index“, který zohledňuje aktuální nastavení metabolizmu daného organizmu. Stejný postup srovnávání metabolické aktivity patologických uzlin zvolili také Han et al; ve své práci používají „T/L ratio“ (tumor-to-liver ratio), aby eliminovali odchylky měření SUV_max způsobené použitím několika různých PET/CT skenerů při vyšetřování 44 pacientů. Jedním ze závěrů zmíněné práce, která se zabývala srovnáním PET/CT nálezů v závislosti na histologickém subtypu CD a laboratorních hodnotách, bylo, že FDG avidita ložisek nezávisí na histologickém subtypu CD a nekoreluje s laboratorními nálezy [18]. To, že metabolická aktivita patologických lézí není závislá na histologickém subtypu CD, vyplývá i z analýzy dat našeho souboru.

Závěr

Castlemanova choroba je vzácná idiopatická ne-neoplastická lymfoproliferativní choroba, která je často poddia­gnostikována, a to nejen kvůli své nízké prevalenci a širokému spektru klinických manifestací, ale často také pro nejednoznačný histopatologický nález. Je třeba na ni vzpomenout při diferenciální dia­gnostice lymfadenopatie, mikrocytární anemie, ale také u onemocnění se systémovými příznaky, jako je horečka, hubnutí a noční pocení. U pacientů s multicentrickou formou onemocnění jsou také časté imunodeficity, sekundární amyloidóza, neuropatie, kožní léze a neoplastické projevy (např. Kaposiho sarkom, non-hodgkinské lymfomy a další). Vzhledem ke znalosti typických rysů postižených lymfatických uzlin a dalších možných projevů onemocnění mohou zobrazovací metody (v našem případě FDG-PET/CT) v radiologickém obrazu hrát významnou roli v primární dia­gnostice CD. FDG- PET/CT je schopna rozlišit unicentrickou a multicentrickou variantu onemocnění a díky tomu umožní správnou volbu léčebné strategie [19]. V neposlední řadě je FDG-PET/CT důležitá při sledování léčebné odpovědi [20,21].

Podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).

Supported by the Ministry of Health of the Czech Republic, Development of Research Organization (MOÚ, 00209805).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

The authors declare they have no potential confl icts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

MUDr. Renata Koukalová

Oddělení nukleární medicíny

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: rkoukalova@mou.cz

Obdrženo/Submitted: 15. 11. 2020

Přijato/Accepted: 18. 1. 2021